孕24～33+6周未足月胎膜早破合并絨毛膜羊膜炎的臨床特征分析

高雨菲，趙揚(yáng)玉，張蕾，田恒瑀，張龑

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane，PPROM)是指妊娠未滿37周發(fā)生的胎膜破裂，目前發(fā)病率在我國約3%～4%[1]，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。妊娠34周前發(fā)生PPROM對母兒的危害性大，容易導(dǎo)致母體重癥感染、早產(chǎn)、新生兒感染、敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒窒息甚至宮內(nèi)胎兒死亡。其中，最嚴(yán)重且常見的并發(fā)癥是絨毛膜羊膜炎，超半數(shù)的PPROM病例存在這一并發(fā)癥，及時終止妊娠是保護(hù)胎兒免受宮內(nèi)感染的最有效干預(yù)措施。但對于孕34周前發(fā)生的早產(chǎn)，胎兒各器官系統(tǒng)尤其是肺部發(fā)育不成熟，出現(xiàn)新生兒合并癥甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)極高[2]。故各國指南[3-5]均建議34周前發(fā)生胎膜早破應(yīng)進(jìn)行期待治療，盡量延長孕周，但PPROM在期待治療的過程中出現(xiàn)絨毛膜羊膜炎時，多數(shù)孕婦無明確臨床癥狀，難以早期診斷及預(yù)防。本研究擬通過病例對照研究，分析孕24～33+6周PPROM在期待治療過程中并發(fā)絨毛膜羊膜炎患者的臨床特征，為PPROM的期待治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月至2021年1月北京大學(xué)第三醫(yī)院分娩的孕24～33+6周493例PPROM孕婦為研究對象，根據(jù)產(chǎn)后胎盤病理是否診斷為絨毛膜羊膜炎將研究對象分為絨毛膜羊膜炎患者342例(研究組)和非絨毛膜羊膜炎患者151例(對照組)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),倫理號(M2019438)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 在北京大學(xué)第三醫(yī)院住院治療、有完整的病歷資料；② PPROM發(fā)生在24～33+6周；③ PPROM參考胎膜早破的診斷與處理指南(2015)[3]診斷及治療，急性絨毛膜羊膜炎(宮內(nèi)感染)符合上述指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，亞臨床絨毛膜羊膜炎根據(jù)病理學(xué)診斷；④ 自愿加入此研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：① 放棄妊娠行藥物流產(chǎn)的病例；② 孕前合并心臟、肝臟、腎臟、自身免疫、凝血功能異常等疾病；③ 孕期行胎兒宮內(nèi)治療的病例。

1.2 信息采集

收集孕婦年齡、身高、孕前體重、分娩前體重、胎膜早破孕周、期待治療時間、分娩孕周等基本信息，記錄PPROM相關(guān)高危因素，PPROM發(fā)生后是否應(yīng)用地塞米松促胎肺成熟，抗生素及宮縮抑制劑的使用情況；相關(guān)臨床指標(biāo)如體溫及脈搏(入院時及分娩前最后1次)，分娩前24 h內(nèi)血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、宮頸及胎盤細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果、產(chǎn)后胎盤病理結(jié)果；記錄母兒結(jié)局，如分娩方式、新生兒出生體重、新生兒1 min Apgar評分、產(chǎn)后出血、新生兒轉(zhuǎn)NICU、新生兒感染性肺炎、敗血癥、顱內(nèi)出血及新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦基本信息比較

兩組年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕期體重增長、既往分娩次數(shù)、宮腔手術(shù)史、瘢痕子宮、宮頸機(jī)能不全、宮頸手術(shù)史、子宮畸形、羊水過多、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、多胎妊娠等情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組生殖道感染比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組孕婦基本信息比較例(%)]

2.2 兩組孕婦臨床治療及母兒轉(zhuǎn)歸比較

相較于對照組，研究組胎膜早破發(fā)生孕周較早，期待治療時間較長，分娩孕周較早，臨床診斷宮內(nèi)感染率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組宮縮抑制劑、地塞米松的使用、分娩前抗生素升級情況及入院后監(jiān)測的體溫、脈搏變化比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果顯示，研究組細(xì)菌培養(yǎng)陽性比例、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)水平高于對照組，淋巴細(xì)胞水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組PCT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。研究組產(chǎn)褥病率、新生兒1 min Apgar評分≤7分(新生兒窒息)比例、敗血癥、新生兒感染性肺炎、顱內(nèi)出血發(fā)生率高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組新生兒轉(zhuǎn)NICU情況，壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表2 兩組孕婦臨床治療分析

表3 兩組孕婦實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

表4 兩組孕婦母兒轉(zhuǎn)歸比較[例(%)]

2.3 不同因素對絨毛膜羊膜炎的影響

孕期體重增長、胎膜早破孕周、期待治療時間、細(xì)菌培養(yǎng)、CRP、NLR作為自變量，以是否診斷絨毛膜羊膜炎作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示胎膜早破孕周、期待治療時間、CRP及NLR均為絨毛膜羊膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表5。

表5 絨毛膜羊膜炎影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

胎膜是母兒間天然的保護(hù)屏障，能夠阻斷陰道細(xì)菌的上行。胎膜破裂后陰道內(nèi)的微生物種群多樣性下降[6-7]，致病菌上行，穿過宮頸上區(qū)域羊膜進(jìn)入羊膜腔[8]，引起亞臨床宮內(nèi)感染[9]。尤其是遠(yuǎn)離足月的胎膜早破患者，在期待治療的過程中，如何在未出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)時，早期識別絨毛膜羊膜炎的發(fā)生，及時對癥治療或終止妊娠，對于改善母兒轉(zhuǎn)歸尤為重要。

發(fā)達(dá)國家對圍產(chǎn)期的定義大多為妊娠24周至產(chǎn)后1周，我國圍產(chǎn)期定義為妊娠28周至產(chǎn)后1周，早于28周的分娩稱為流產(chǎn)，新生兒為有生機(jī)兒，早發(fā)型敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病率極高，搶救困難，生存概率渺茫，預(yù)后差。超早產(chǎn)兒(胎齡<28 周的早產(chǎn)兒)占早產(chǎn)兒的5%[10]。隨著我國經(jīng)濟(jì)狀況的改善及NICU治療水平的進(jìn)步，妊娠24～28周分娩的超早產(chǎn)兒住院率及搶救成功率逐年增加[11]。我院是危重癥孕婦及新生兒轉(zhuǎn)診中心，有救治超早產(chǎn)兒的豐富經(jīng)驗(yàn)，故本研究納入了孕24～33+6周、胎膜早破發(fā)生后繼續(xù)妊娠且分娩者。

本研究顯示，在PPROM的常見諸多高危因素中，絨毛膜羊膜炎的發(fā)生僅與孕期生殖道感染有關(guān)。同時結(jié)果提示，合并絨毛膜羊膜炎的病例，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率更高，這與既往研究相符，即細(xì)菌上行是羊膜腔內(nèi)感染的重要途經(jīng)[12]。但仍有部分病理明確診斷炎癥的病例，未發(fā)現(xiàn)感染相關(guān)證據(jù)，提示部分絨毛膜羊膜炎亦可以發(fā)生在無菌性環(huán)境下，當(dāng)細(xì)胞應(yīng)激、損傷時出現(xiàn)局部炎癥表現(xiàn)[13]。

對于亞臨床絨毛膜羊膜炎的早期識別和預(yù)測，是孕34周前胎膜早破孕婦期待治療過程中的重點(diǎn)。臨床上，急性絨毛膜羊膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為母體體溫≥38.0℃、心率≥100次/min、白細(xì)胞增多≥15×109/L、胎心加速>160次/min、子宮局部壓痛、陰道分泌物異味等，即分娩前體溫及期待治療期間脈搏變化是臨床常用的監(jiān)測指標(biāo)，本研究兩組患者體溫、脈搏的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅有7.7%的病例能夠在分娩前診斷絨毛膜羊膜炎，提示這類患者無典型臨床特征，隱匿性強(qiáng)，難于早期發(fā)現(xiàn)及診斷?，F(xiàn)有的血清學(xué)監(jiān)測指標(biāo)如CRP、白細(xì)胞及PCT等均與全身性炎癥反應(yīng)相關(guān)，在進(jìn)行預(yù)測時敏感性、特異性都有局限[14-15]。NLR也被證實(shí)，在正常妊娠晚期以及PPROM中，可用于絨毛膜羊膜炎的預(yù)測[16]。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)論相符。PCT對早期診斷絨毛膜羊膜炎缺乏敏感性。結(jié)果表明，研究組胎膜早破孕周較早，期待治療時間較長。通過對組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素回歸分析可見，胎膜早破孕周、期待治療時間、CRP及NLR是絨毛膜羊膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？股亍m縮抑制劑及地塞米松的使用似乎不能阻斷絨毛膜羊絨炎的發(fā)生。

PPROM合并絨毛膜羊膜炎時，產(chǎn)褥病率顯著升高。在地塞米松促胎肺成熟治療比例相當(dāng)?shù)那闆r下，發(fā)生絨毛膜羊膜炎的病例中新生兒窒息、新生兒敗血癥、新生兒感染性肺炎、新生兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率顯著升高。提示炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生是持續(xù)影響胎兒各器官系統(tǒng)發(fā)育及免疫功能障礙的關(guān)鍵[17]。

綜上，孕24～33+6周PPROM與生殖道感染關(guān)系密切，絨毛膜羊膜炎發(fā)生率高，新生兒不良結(jié)局率高。且絨毛膜羊膜炎常無典型臨床特征，隱匿性強(qiáng)，難于早期發(fā)現(xiàn)及診斷。胎膜早破孕周、期待治療時間、CRP及NLR是絨毛膜羊膜炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步建立早期預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)PPROM期待治療過程中對絨毛膜羊膜炎的早期預(yù)測、發(fā)現(xiàn)及治療，改善母兒預(yù)后。