妊娠期顯性糖尿病和妊娠期糖尿病動態(tài)血糖監(jiān)測及妊娠結局分析

周學欣，張汝，伍財亮，張竹苑，肖瑞英，王燕靈，吳昊*

全世界20歲以上孕婦妊娠合并糖尿病(diabetes in pregnancy,DIP)的發(fā)病率為15.8%[1]。我國不同地區(qū)患病率不同，平均為17.5%[2]。根據(jù)2020年中國 2型糖尿病防治指南可分為3種類型：孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus,PGDM)，指孕前確診的1型糖尿病、2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)或特殊類型糖尿病，約占孕期高血糖的7.9%；妊娠期顯性糖尿病(overt diabetes mellitus,ODM),孕期發(fā)現(xiàn)且達到非孕人群糖尿病診斷標準，約占孕期高血糖的8.5%[3];妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)，妊娠期間血糖未達到顯性糖尿病水平的高血糖，占妊娠期高血糖的83.6%[1]。按照第九版《婦產(chǎn)科學》診斷標準，ODM屬于孕期發(fā)現(xiàn)的孕前糖尿病[4]。

孕期高血糖對子代的不良影響主要包括：孕期流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇等風險增加;新生兒期出現(xiàn)巨大兒、低血糖等近期損害的風險增加；青春期出現(xiàn)肥胖的風險明顯升高，成年后患代謝性疾病的風險也增加;而且孕期高血糖的后代還可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，使后代的認知功能障礙、孤獨癥和多動癥的發(fā)病風險增加[5]。這大大增加了疾病負擔，而良好的血糖控制與更好的圍產(chǎn)期結局相關[6-7]。那么ODM與GDM這兩種妊娠期間發(fā)現(xiàn)和發(fā)生糖代謝異常的血糖特征和妊娠結局有差異嗎？目前相關臨床研究較少，本研究通過對我院產(chǎn)檢的510例妊娠期首次發(fā)現(xiàn)的高血糖孕婦進行研究，比較ODM及GDM的血糖水平、妊娠結局，為臨床上ODM的二級預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2021年5月在上海市第一人民醫(yī)院產(chǎn)檢的510例妊娠期首次發(fā)現(xiàn)高血糖的孕婦為研究對象，均符合《中國 2型糖尿病防治指南(2020)》中ODM及GDM的診斷標準[8]。排除標準：① 孕前發(fā)現(xiàn)的糖尿??；② 多胎妊娠；③ 除外影響糖代謝的疾病、急性感染期及激素運用等患者；④ 臨床資料不完整。所有受試者均知情同意，自愿參加。

診斷標準：① ODM診斷標準：孕前未進行過血糖檢查或體檢血糖正常的孕婦，妊娠期發(fā)現(xiàn)血糖升高達到非孕患者糖尿病診斷標準，符合以下任何一項標準即可診斷：空腹血漿葡萄糖(FPG)≥7.0 mmol/L、75 g 葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h 血糖≥11.1 mmol/L、伴有典型的高血糖癥狀或高血糖危象，同時隨機血糖≥ 11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%；② GDM診斷標準：孕期任何時間被發(fā)現(xiàn)GDM診斷標準為：孕期任何時間行OGTT檢查，5.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L，OGTT 1 h血糖 ≥10.0 mmol/L，8.5 mmol/L≤OGTT 2 h 血糖<11.1 mmol/L，任1個點血糖達到上述標準即診斷GDM[1,9]。

1.2 數(shù)據(jù)收集

本研究回顧性分析510例孕婦的門診及住院信息，所有孕婦在確診為糖尿病第1天或第2天及妊娠34～36周，均行72 h動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring,CGM)。通過門診系統(tǒng)收集患者確診糖尿病時的年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、孕次、產(chǎn)次、肝腎功能、FPG、HbA1c、糖化白蛋白，住院系統(tǒng)收集分娩前后胰島素使用情況及妊娠結局相關信息。

1.3 動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)

動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system,CGMs)是一種新型的血糖監(jiān)測方法，本研究采用美國美敦力公司的回顧式iPro2動態(tài)血糖儀，將血糖探頭放置到患者上臂皮下組織處，每10 s收集1個數(shù)據(jù)，每5 min取一個平均值并記錄下來，全天共記錄288個血糖值，所測定范圍為2.2～22.2 mmol/L。本研究在監(jiān)測過程中，所有孕婦維持原有的治療方案，同時記錄每日早、中、晚三餐前 0.5 h及三餐后 2 h、睡前共計7次指尖血糖值。CGM生成的指標中，包括平均血糖水平(mean blood glucose,MBG)、變異系數(shù)(coefficient of variation,CV)、血糖最高值、血糖最低值、高血糖時間比、低血糖時間比、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)、血糖達標時間(time in range,TIR)等。MBG是整個分析期的平均血糖值，反映總體的血糖水平；CV是標準差與平均數(shù)的比值，也表示血糖波動情況，數(shù)值越大表示波動越大；MAGE是評估日內(nèi)血糖波動的重要標準；TIR是達標閾值基于整個監(jiān)測期的高/低值確定(本研究采用的范圍為3.9～7.8 mmol/L)。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組孕婦的一般情況比較

兩組年齡、孕前BMI、孕次、產(chǎn)次、AST、ALT、肌酐、尿素、血尿酸比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1-1和表1-2。

表1-1 兩組孕婦一般情況比較

表1-2 兩組孕婦一般情況比較

2.2 確診時兩組血糖參數(shù)比較

比較兩組確診為糖尿病第1天或第2天檢測的FPG、HbA1c、糖化白蛋白及CGM數(shù)據(jù)，ODM組FPG、HbA1c、糖化白蛋白、MBG、CV、血糖最高值、高血糖時間比、低血糖時間比、MAGE高于GDM組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；ODM組TIR低于GDM組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組血糖最低值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2-1和表2-2。

表2-1 確診時兩組孕婦血糖參數(shù)比較

表2-2 確診時兩組孕婦血糖參數(shù)比較

2.3 孕34～36周兩組血糖參數(shù)及分娩前、后胰島素使用情況比較

比較兩組孕34～36周檢測的FPG、HbA1c、糖化白蛋白、CGM數(shù)據(jù)及分娩前、后胰島素使用情況，ODM組CV、血糖最高值、低血糖時間比、分娩前后胰島素使用比例、分娩前后胰島素總量高于GDM組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；ODM組TIR低于GDM組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組FPG、HbA1c、糖化白蛋白、MBG、血糖最低值、高血糖時間比、MAGE差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3-1和表3-2。

表3-1 孕34～36周兩組血糖參數(shù)及分娩前、后胰島素使用情況比較

表3-2 孕34～36周兩組血糖參數(shù)及分娩前、后胰島素使用情況比較

2.4 兩組孕婦妊娠結局比較

ODM組子癇前期、早產(chǎn)、新生兒出生體重、巨大兒發(fā)生率、大于胎齡兒、新生兒出生0 h血糖較GDM組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組小于胎齡兒差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組孕婦妊娠結局相比較

3 討論

無論孕前基礎狀態(tài)如何，所有孕婦孕期均會發(fā)生生理性胰島素抵抗，以減少母體葡萄糖的利用，為胎兒生長發(fā)育提供充足的以葡萄糖為主要形式的能量。正常孕婦孕期胰島素敏感性下降50%～60%，孕晚期最明顯，同時胰島β細胞代償性增加胰島素分泌以維持正常血糖。如胰島素抵抗更嚴重(或)胰島 β 細胞無法代償，則發(fā)生GDM[10]。Powe CE等[11]發(fā)現(xiàn)，GDM 是胰島素抵抗和(或)胰島β細胞功能不足共同作用的結果，其中胰島素抵抗發(fā)揮更普遍作用。2型糖尿病特征是胰島素抵抗和胰島素分泌反應不足[12]。

我國尚缺乏對育齡婦女非計劃妊娠的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)，但我國60%以上的糖尿病患者孕前未被診斷[13]。魏玉梅等[14]研究發(fā)現(xiàn)PGDM的漏診率高達 67.8%，而且PGDM可對產(chǎn)婦直接造成嚴重危害，甚至對胎兒的生命安全造成直接威脅。2013年我國一項多中心、大數(shù)據(jù)的臨床研究結果顯示，GDM的發(fā)病率高達17.5%[15]，但目前對于這兩種疾病的報道較少，可能和婦產(chǎn)科醫(yī)生將ODM歸為孕前糖尿病有關，ODM與GDM均是在孕期診斷的，兩組的發(fā)病機制、對母體和子代的影響又有什么差異呢？本研究發(fā)現(xiàn)未進行干預前ODM組FBG、HbA1c、糖化白蛋白、MBG、血糖最高值、高血糖時間比均高于GDM組，說明相較于GDM組，ODM孕婦血糖波動幅度大、出現(xiàn)低血糖的時間長。

胰島素能有效降低血糖且不通過胎盤，是治療糖尿病合并妊娠的基礎。ODM組分娩前、后胰島素使用例數(shù)及分娩前、后胰島素總量均高于GDM組，說明ODM孕婦大部分需要胰島素干預，而GDM孕婦通過飲食、運動，必要時輔助小劑量的胰島素就可獲得良好的效果。

隨著對疾病認識的深入，TIR成為評估血糖控制良好的重要指標，孕期 T1DM 力求 TIR>70%，T2DM 及 GDM至少應>90%[16]。本研究中，510名孕婦在未進行干預前，ODM組TIR平均值小于90%，說明對于ODM組TIR血糖達標時間比例偏低，但經(jīng)過飲食、運動及胰島素等方式干預后，ODM組及GDM組TIR平均值均大于90%，說明血糖控制理想。

本研究中，兩組妊娠結局比較，ODM組子癇前期、早產(chǎn)、胎兒出生體重、巨大兒發(fā)生率、大于胎齡兒均高于GDM組，新生兒出生0 h血糖低于GDM組。說明ODM的危害性高于GDM組，會對妊娠結局產(chǎn)生重要影響。而且兩組孕婦在治療前，ODM組TIR 在90%以下，GDM在90%以上，治療后兩組TIR雖然均在90%以上，但兩組TIR及妊娠結局仍有差異。出現(xiàn)這種情況的原因可能有以下幾點：1、ODM患者血糖異常發(fā)生孕周早于GDM，且確診時的CGM顯示ODM組血糖波動幅度大，血糖控制不佳，所以可能是孕早期的血糖對胚胎發(fā)育的影響所致。2、經(jīng)過治療后，ODM和GDM組TIR雖然均達到90%以上，但是ODM組TIR低于GDM組，且ODM組CV、血糖最高值、低血糖時間比均高于GDM組，說明ODM組血糖控制效果略差于GDM組，這可能也是妊娠結局有差異的原因。由此可見，對于ODM人群，僅僅依靠FBG、HbA1c、糖化白蛋白來判斷血糖控制情況是不夠的，還需要通過CGM來指導血糖調(diào)節(jié)，以期將血糖控制在更理想的范圍，從而改善妊娠結局。文獻報道PGDM患者子癇前期、早產(chǎn)、巨大兒、死胎和死產(chǎn)等風險增加[17]。那么ODM與PGDM孕婦的血糖譜、發(fā)病機制、妊娠結局是否完全相同？需要進一步研究。

綜上所述，ODM與GDM血糖譜、妊娠結局有差異，主要表現(xiàn)在ODM血糖水平波動較大，以高血糖、低血糖持續(xù)時間長為主，大部分ODM孕婦需胰島素進行干預，對妊娠結局不良影響更大，因此在臨床處理中要高度重視，把握分寸，合理降低高血糖，同時減少低血糖事件的發(fā)生，改善妊娠結局。而且，臨床治療應嚴格按照最新的國際診斷標準對兩種妊娠高血糖進行鑒別診斷，以期對ODM早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，將血糖長期平穩(wěn)地控制在正常水平，以減少妊娠不良結局的發(fā)生，保障母嬰安全。當然，本研究納入的研究對象較少，對 ODM 和 GDM 的分析可能有不足之處，還需要更大范圍的前瞻性臨床實驗加以證實。