利拉魯肽對2型糖尿病患者冠脈旁路移植術(shù)后血糖控制的療效分析

段晨曦，劉寶堂，張廣棟，侯文明，劉效波，李子軍，胡運(yùn)潔，李 磊

0 引 言

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是冠心病的獨(dú)立危險因素，與非糖尿病患者相比，發(fā)生冠心病的風(fēng)險增加2-4倍[1]。合并T2DM的冠心病患者大多病變嚴(yán)重，表現(xiàn)為多支病變和(或)左主干病變，冠脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)是此類患者建立血運(yùn)重建的重要治療措施[2]。CABG可在體外循環(huán)下和非體外循環(huán)下進(jìn)行，體外循環(huán)下，低溫及預(yù)充液影響，血漿中炎癥介質(zhì)濃度升高，兒茶酚胺及皮質(zhì)醇等激素分泌增加，以及手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6等)，造成了胰島β細(xì)胞功能抑制，胰島素分泌減少，胰島素抵抗(insulin resistance,IR)增加，進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生難治性高血糖[3-5]。目前，治療術(shù)后高血糖的首選方案仍是胰島素持續(xù)輸注[6]。

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物，以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素的分泌，具有改善胰島β細(xì)胞功能、減輕IR等作用[7]。本研究旨在探討利拉魯肽對T2DM患者行CABG術(shù)后血糖控制的臨床療效，以期對接受CABG的T2DM患者的圍術(shù)期血糖控制策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象采用前瞻性病例研究方法，選取2018年5月至2021年11月濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟外科收治的44例擇期行CABG的T2DM患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]；②CABG手術(shù)指征參照文獻(xiàn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他心臟疾病、急性心梗及心衰患者(NYHA 分級：IV級患者)；②合并高滲性昏迷、嚴(yán)重感染等嚴(yán)重糖尿病急性并發(fā)癥患者；③合并其它臟器功能嚴(yán)重衰竭患者；④合并嚴(yán)重精神疾病患者；⑤利拉魯肽藥物過敏患者。采用完全隨機(jī)分組法將患者分為利拉魯肽組(術(shù)后利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療，n=20)和對照組(術(shù)后胰島素治療，n=24)。利拉魯肽組男7例，女13例，年齡50-73歲，平均(64.85±5.13)歲。對照組男12例，女12例，年齡49-71歲，平均(62.92±4.92)歲。本研究經(jīng)濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：wyfy-2018ky-128)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備所有患者入院后行FBG和(或)OGTT 2hBG檢測，明確T2DM診斷。完善術(shù)前相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)(三大常規(guī)、肝腎功、心肌酶譜、術(shù)前感染性指標(biāo)、乙肝-五項(xiàng)、凝血功能檢測等)及輔助檢查(顱腦及胸部CT，頸部、心臟及腹部超聲，24小時動態(tài)心電圖等)，給予抗凝、擴(kuò)冠、調(diào)脂等對癥及支持治療。

1.2.2圍術(shù)期血糖控制方案術(shù)前:所有入選患者入院后測三餐前及三餐后2 h血糖，術(shù)前4 d停用一切口服藥物及長效和預(yù)混胰島素，給予門冬胰島素(諾和銳)經(jīng)泵皮下輸注治療，胰島素泵降糖方案[8]：①每日胰島素總量(U)按照0.5倍的體重(kg)計(jì)算。②起始基礎(chǔ)輸注量(U)和餐前大劑量(U)分別占初始全天胰島素總量的50%。③基礎(chǔ)輸注率設(shè)為6段法。④餐前大劑量按照早餐前20%、午餐前15%、晚餐前15%的量進(jìn)行分配。⑤基礎(chǔ)輸注量調(diào)整：據(jù)血糖監(jiān)測水平，1次/d。血糖控制目標(biāo)為FBG：5.6-7.8 mmol/L；餐后2h血糖：6.1～10.0 mmol/L。術(shù)前當(dāng)日撤除胰島素泵，并記錄術(shù)前1日FBG和術(shù)前1日胰島素用量(insulin dosage，ID)，其中術(shù)前1日用1表示。術(shù)中:所有患者術(shù)中采用普通胰島素靜脈輸注控制血糖，通過血?dú)夥治雒?h測定血糖1次，設(shè)定輸注起始劑量參照文獻(xiàn)[6，9]。血糖控制目標(biāo)：7.8～10.0 mmol/L。術(shù)后:術(shù)后患者帶氣管插管麻醉未醒平車轉(zhuǎn)入ICU，均佩戴動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose meter system，CGMS)，監(jiān)測術(shù)后血糖7 d。CGMS的安置均由專業(yè)人員完成，并嚴(yán)格按照其說明書操作，每 6 h 測定1次指血血糖，作為CGMS的指血血糖校對值。

對照組繼續(xù)給予靜脈輸注胰島素治療，通過血?dú)夥治雒? h測定血糖1次，設(shè)定胰島素輸注速率參照文獻(xiàn)[6，9]。利拉魯肽組在胰島素治療的同時，術(shù)后立即給予利拉魯肽注射液(諾合力)0.6 mg皮下注射，(用法：1次/24h，0.6 mg/次，連用7 d)。血糖控制目標(biāo)：7.8～10.0 mmol/L。轉(zhuǎn)回普通病房后，血糖控制目標(biāo)：3.9～10.0 mmol/L，其中餐后2 h血糖：6.1～10.0 mmol/L。

1.2.3麻醉及手術(shù)方式麻醉采用復(fù)合麻醉，氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。所有患者均于體外循環(huán)下行CABG，由同一手術(shù)小組完成。術(shù)中兩組采用相同心臟停搏液配方： 5%葡萄糖注射液230 mL、25%硫酸鎂8 mL、5%碳酸氫鈉30mL及10%氯化鉀24 mL。并記錄主動脈阻斷時間(aortic cross-clamp time,ACCT)和體外循環(huán)時間(cardiopulmonary bypass time,CPBT)。

1.2.4圍術(shù)期飲食方案所有入選患者術(shù)前行糖尿病飲食，術(shù)前8 h禁飲食，術(shù)后給予靜脈高營養(yǎng)支持，拔管后逐漸過渡為半流質(zhì)飲食。

1.3觀察指標(biāo)采用醫(yī)院信息化血糖管理系統(tǒng)分析CGMS記錄的血糖數(shù)據(jù)：術(shù)后7 d的平均血糖值(MBG)、血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間(TIR)、血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、血糖變異系數(shù)(CVBG)。TIR：動態(tài)血糖監(jiān)測期間血糖達(dá)標(biāo)時間占總時間的百分比；SDBG ：動態(tài)血糖監(jiān)測期間所有血糖測定值的標(biāo)準(zhǔn)差；CVBG：所有血糖測定值的標(biāo)準(zhǔn)差與血糖平均值之比[10]。收集兩組術(shù)后7 d的胰島素總用量(TID)、低血糖發(fā)生率(發(fā)生1次及以上低血糖人數(shù)占總?cè)藬?shù)比例)。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)前基礎(chǔ)資料及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)之間比較兩組患者年齡、BMI、糖尿病病程、FBG1、HbA1c等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表 1 T2DM患者術(shù)前基礎(chǔ)資料及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)的比較

2.2術(shù)后7d觀察指標(biāo)之間比較術(shù)后7 d的利拉魯肽組MBG、SDBG、CVBG低于對照組，TIR高于對照組(P<0.05)；與對照組相比，術(shù)后7 d利拉魯肽組MID顯著減少(P<0.05)。見表2。

表 2 T2DM患者術(shù)后7 d觀察指標(biāo)的比較

3 討 論

高血糖是CABG術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素，術(shù)后血糖控制不佳者，短期病死率、心肌梗死及房顫等并發(fā)癥發(fā)生率均有所升高[11]。臨床上，T2DM患者CABG術(shù)后通過胰島素治療來迅速控制血糖，促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)，進(jìn)而改善IR，達(dá)到減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率目的[6]。但需要胰島素劑量大，且血糖波動幅度難以控制。利拉魯肽作為一種新型降糖藥物，其改善胰島β細(xì)胞功能及減輕IR的作用已經(jīng)得到了臨床試驗(yàn)的證實(shí)[12-13]。但目前術(shù)后血糖控制欠佳應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療且用CGMS評估的研究較少。

利拉魯肽的有效性已經(jīng)得到了廣泛證實(shí)。Garber等[14]對746名T2DM患者分別連續(xù)使用利拉魯肽1.2 mg、1.8 mg和格列美脲52周，空腹血糖較前的變化依次為-0.84 mmol/L、-1.42 mmol/L和-0.29 mmol/L。本研究中，利拉魯肽組與對照組MBG都達(dá)到了我們術(shù)后血糖控制目標(biāo)，并且利拉魯肽組MBG[(8.33±0.99)mmol/L比(9.07±0.91)mmol/L]顯著低于對照組，說明利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療較單純胰島素治療可以更有效控制血糖水平，體現(xiàn)了利拉魯肽較好的降糖效果。

波動性高血糖可顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和功能障礙，并在體內(nèi)造成更嚴(yán)重的心血管損傷[15-16]。因此，對CABG術(shù)后T2DM患者而言，不僅要控制血糖水平，降低血糖波動幅度也是非常重要的。本研究中，我們采用CGMS,它的原理是通過檢測皮下組織葡萄糖濃度間接反應(yīng)血液中葡萄糖濃度，反映24h連續(xù)性血糖波動，發(fā)現(xiàn)定點(diǎn)血糖監(jiān)測難以發(fā)現(xiàn)的高血糖及低血糖[10]。通過CGMS獲取的SDBG、CVBG、TIR，可以更好反映T2DM患者整體血糖波動情況。研究發(fā)現(xiàn)，TIR可作為T2DM患者并發(fā)癥風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)，值得臨床廣泛應(yīng)用[17-18]。SDBG和CVBG值越大，血糖波動幅度越大[10,19]。本研究中，利拉魯肽組SDB、CVBG及TIR均優(yōu)于對照組，說明利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療可以更好的降低血糖波動幅度，同時提示利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療較單純胰島素治療可能更有益于降低術(shù)后心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，此結(jié)論仍需進(jìn)一步的研究證據(jù)證實(shí)。

Vilsb?ll 等[20]的研究中，39名T2DM患者接受利拉魯肽治療14周后，第一時相和第二時相胰島分泌較安慰組顯著增加：利拉魯肽1.25 mg和1.9 mg分別使第一時相胰島素分泌增加118%和103%，與安慰劑相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Bretón-Romero等[13]的研究表明，利拉魯肽可以降低T2DM患者IR，促進(jìn)內(nèi)源性胰島素的分泌。本研究中，利拉魯肽組胰島素用量[(4.32±0.80)U/kg比(7.38±0.68)U/kg]顯著低于對照組，說明利拉魯肽通過降低IR，促進(jìn)內(nèi)源性胰島素的釋放，進(jìn)而減少外源性胰島素的用量。

安全性方面，Garber等[14]對746名T2DM患者分別連續(xù)使用利拉魯肽1.2 mg、1.8 mg和格列美脲52周，輕微低血糖發(fā)生率依次為0.22、0.21和1.76(平均每年每人發(fā)生輕微低血糖次數(shù))。本研究中，利拉魯肽組發(fā)生低血糖1例，對照組發(fā)生低血糖1例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明利拉魯肽不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。利拉魯肽常見不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐等)。本研究中，利拉魯肽組患者未出現(xiàn)明顯的胃腸道不良反應(yīng)，可能與用藥時間短(7 d)及用藥劑量小(0.6 mg)有關(guān)。

綜上所述，T2DM患者行CABG術(shù)后應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療，不僅可以有效控制血糖水平，降低血糖的波動幅度，而且能夠減少術(shù)后胰島素用量，并且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。以期對接受CABG的T2DM患者的圍術(shù)期血糖控制策略提供一定參考。本研究仍存在一定局限性,應(yīng)用的CGM監(jiān)測儀對操作者的要求高、容易受到干擾等缺陷，后期將繼續(xù)研究。