影響2型糖尿病利拉魯肽療效的代謝因素分析

孫中帥，王瑞風(fēng)，劉 雋，葉小珍，杜 宏

0 引 言

糖尿病是一種慢性進(jìn)行性的代謝性疾病，如長期不治療，將導(dǎo)致患者全身各器官的損害，尤其是心腦血管、視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、糖尿病足等病變。有研究發(fā)現(xiàn)，小腸和結(jié)腸黏膜的L細(xì)胞可分泌一種激素，隨后將其命名為胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)[1]。機(jī)體攝入膳食可刺激GLP-1分泌，該物質(zhì)通過與GLP-1R結(jié)合發(fā)揮作用[2]。GLP-1R在多種組織中均有表達(dá)，包括胰腺、肺、心臟、腎、胃、腸、垂體、迷走神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]。利拉魯肽作為GLP-1R激動(dòng)劑，與內(nèi)源性GLP-1有97%的同源性[4]。目前，利拉魯肽被批準(zhǔn)用于2型糖尿病患者的治療；但在臨床實(shí)踐中，不同的患者使用利拉魯肽的治療效果具有明顯差異。本研究旨在探討2型糖尿病患者使用利拉魯肽治療后的療效及療效的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2019年4月-2020年9月于我科首次使用利拉魯肽治療的57例2型糖尿病患者臨床資料。本組患者中，男36 例、女21例，年齡26～72 歲，平均病程(9.5±7.3)年。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020NZKY-018-02)，所有研究對(duì)象均知情同意。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者病情符合WHO Expert Committee on Diabetes于1999年制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡介于18歲～75歲，BMI≥24 kg/m2；③經(jīng)過飲食運(yùn)動(dòng)控制，空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白≥7.0%者；④單獨(dú)使用利拉魯肽治療或與其他降糖藥配伍用藥治療；⑤其余降糖藥使用方法維持不變2周后，使用利拉魯肽治療；⑥使用利拉魯肽治療期間，其他聯(lián)合用藥使用方法維持不變；⑦使用利拉魯肽治療期間，飲食營養(yǎng)組成基本維持不變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往使用過利拉魯肽治療者；②利拉魯肽藥物使用持續(xù)時(shí)間不足8周；③備孕期女性患者，妊娠期女性患者以及哺乳期女性患者；④患者有惡性腫瘤既往史和家族遺傳史；⑤入組前2月內(nèi)有抗生素或質(zhì)子泵抑制劑使用史者；⑥既往有腸道病史者，如腸易激綜合征、炎癥性腸病等；⑦有嚴(yán)重的肝功能不全病史者(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶大于上限值3倍以及膽紅素大于上限值2倍)；⑧有腎功能不全病史者(腎小球?yàn)V過率≤60 mL/min)。

1.3研究方法研究對(duì)象均以利拉魯肽(3 mL/18 mg)治療。具體方法為：起始劑量為0.6 mg/d ，皮下注射；用藥1周后，受試者耐受良好并且血糖控制未達(dá)標(biāo)時(shí)可選擇將劑量調(diào)整至1.2 mg/d；出院后根據(jù)患者的實(shí)際情況合理加減藥物劑量，但每天劑量須<1.8 mg，維持治療8周。

1.4觀察指標(biāo)8周內(nèi)收集研究對(duì)象基線及用藥后空腹血糖、體重，同時(shí)記錄受試者基線臨床資料(白細(xì)胞分類、C反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)離子、肝功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、胰島素以及C肽指標(biāo)，同時(shí)包括既往高血壓、吸煙史、飲酒史等)。分析患者治療后療效及其影響因素。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后臨床療效各指標(biāo)比較57例研究對(duì)象的平均基線空腹血糖(8.0±2.4)mmol/L，平均基線體重(80.4±11.6)kg；試驗(yàn)觀察8周期間 ，研究對(duì)象的空腹血糖及體重在使用利拉魯肽注射液后下降明顯，分別為(6.9±1.8)mmol/L、(76.5±11.4)kg，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2降糖效果與各代謝指標(biāo)的相關(guān)分析胰島β細(xì)胞功能指數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和鈉離子濃度與血糖下降百分比呈正相關(guān)(P<0.05)；而C反應(yīng)蛋白、三酰甘油、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表1。

表 1 血糖下降百分比與各代謝指標(biāo)的相關(guān)分析

2.3體重減輕與各代謝指標(biāo)的相關(guān)分析性別、飲酒史、鈉離子濃度、淀粉酶與體重下降百分比呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。男性以及有飲酒史患者體重下降程度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表 2 體重下降百分比與各代謝指標(biāo)的相關(guān)分析

3 討 論

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1類似物，常作為降糖藥物用于2型糖尿病患者，其作用機(jī)制可能包括調(diào)節(jié)血糖，減輕體重，抑制合成脂質(zhì)代謝產(chǎn)物[5-6]。Zander等[7]研究發(fā)現(xiàn)，利用輸液泵進(jìn)行連續(xù)皮下注射GLP-1，10位2型糖尿病受試者表現(xiàn)出游離脂肪酸水平降低，空腹血糖及餐后血糖顯著降低，同時(shí)胃排空被抑制，試驗(yàn)持續(xù)共計(jì)6周，受試者人均減重1.9kg。本研究通過8周的用藥觀察，利拉魯肽使2型糖尿病受試者空腹血糖明顯降低，同時(shí)減重效果同樣明顯。

目前，關(guān)于影響GLP-1RA降糖療效的因素的研究尚有不足。韓國首爾一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，受試者使用度拉糖肽6個(gè)月后，年齡、T2DM病程、基線HbA1c和FPG水平與HbA1c水平下降程度相關(guān)，其中較高的基線HbA1c水平可顯著且獨(dú)立的影響HbA1c水平下降程度[8]。一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)、介入性研究發(fā)現(xiàn)，受試者使用艾塞那肽12周后，基線HbA1c水平可作為影響HbA1c水平下降程度的獨(dú)立因素[9]。通過對(duì)受試者臨床指標(biāo)與利拉魯肽的降糖機(jī)制進(jìn)行相關(guān)分析，與受試者血糖下降表現(xiàn)為正相關(guān)的臨床指標(biāo)是胰島β細(xì)胞功能指數(shù)。根據(jù)眾多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)得出的結(jié)果，提示GLP-1通過促使胰島β細(xì)胞分泌胰島素從而發(fā)揮降糖作用；并且該機(jī)制受血糖濃度影響，高血糖可引起更強(qiáng)的胰島素促分泌作用[10]。另一組實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLP-1可以增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量，并且提高胰島β細(xì)胞的質(zhì)量[11]。其原理為GLP-1可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增值、分化，抑制其凋亡。因此，利拉魯肽產(chǎn)生降糖效果的主要機(jī)制是GLP-1介導(dǎo)的胰島素分泌，影響其降糖效果的物質(zhì)基礎(chǔ)是胰島β細(xì)胞功能儲(chǔ)備。本研究還觀察到鈉離子濃度和利拉魯肽的降糖效果呈正相關(guān)。Burcelin等[12]發(fā)現(xiàn)在生理?xiàng)l件下，GLP-1會(huì)在葡萄糖的刺激下通過腸道內(nèi)L細(xì)胞增加其分泌。其原理為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1在鈉離子影響下向L細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，通過一系列生化反應(yīng)合成GLP-1。隨后，在鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，細(xì)胞膜被產(chǎn)生的局部電流去極化，激活通過電壓門控的細(xì)胞膜，細(xì)胞膜Ca2 +通道打開，Ca2 +離子隨通道進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)Ca2 +濃度增加，細(xì)胞會(huì)因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)Ca2 +濃度增加，開始進(jìn)行胞吐，生成分泌小泡，并將GLP-1包裹，細(xì)胞內(nèi)GLP-1由此進(jìn)入血液進(jìn)而發(fā)揮作用。所以GLP-1與葡萄糖的協(xié)同作用可能通過鈉離子濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)，降糖效果可能也會(huì)隨著鈉離子濃度的升高而增強(qiáng)。

本研究觀察到丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、C反應(yīng)蛋白、三酰甘油與利拉魯肽的降糖作用機(jī)制呈負(fù)相關(guān)。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶是一組細(xì)胞內(nèi)功能酶，主要作用是催化細(xì)胞中氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，其在人體各種組織、器官、肌肉、骨骼中廣泛存在，因?yàn)樵诟渭?xì)胞中含量最高，所以作為最為敏感的指標(biāo)之一，用于反映肝臟受損程度，同時(shí)可以衡量肝功能[13]。劉安楠等[14]研究發(fā)現(xiàn)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶可以影響血糖，目前將丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶被視作一項(xiàng)獨(dú)立影響因素，與糖尿病的患病概率和糖尿病發(fā)展情況直接相關(guān)。Vozarova等[15]研究觀察到，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶是一種葡萄糖異生酶，在基因編碼過程中可以受到胰島素影響，抑制其合成，可能作為胰島素信號(hào)傳遞障礙的一個(gè)指標(biāo)。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的升高常反映出患者糖耐量開始受損，此時(shí)常發(fā)生在糖尿病早期。患者糖代謝異常加重時(shí)常表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平不斷上升，糖耐量異常、2型糖尿病以及新增糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)都與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體處于高血糖波動(dòng)狀態(tài)時(shí)，可以誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，同時(shí)這種炎癥反應(yīng)引發(fā)的肝損害會(huì)導(dǎo)致或加重糖尿病，胰島β細(xì)胞功能也會(huì)受到肝損害的影響，直接損傷胰島β細(xì)胞功能；而GLP-1會(huì)作用于胰島β細(xì)胞，促使其增加胰島素分泌，在血糖調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮作用，所以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高可能會(huì)直接影響利拉魯肽的降糖效果[16-18]。在胰島素抵抗、心血管疾病、肥胖癥、機(jī)體炎癥等病理狀態(tài)的患者體內(nèi)中存在一種非糖基化的聚合蛋白-C反應(yīng)蛋白，同時(shí)作為標(biāo)志物在機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng)中表現(xiàn)十分敏感，也可以作為預(yù)測因子在2型糖尿病發(fā)病中起到重要作用[19]。Xu等[20]研究發(fā)現(xiàn)，即使是C反應(yīng)蛋白水平的輕微升高，也會(huì)與糖尿病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白與胰島素分泌情況呈負(fù)相關(guān)，而介導(dǎo)胰島素的分泌是GLP-1發(fā)揮降糖作用的重要機(jī)制[21]。因此，當(dāng)C反應(yīng)蛋白水平發(fā)生改變時(shí)，利拉魯肽作為GLP-1受體激動(dòng)劑的降糖作用可能因此受到影響。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油患者可能因?yàn)橹拘宰饔?，從而造成胰島功能受損；同時(shí)發(fā)現(xiàn)三酰甘油與胰島β細(xì)胞功能負(fù)相關(guān)[22]。Shimano等[23]研究證實(shí)，在生理?xiàng)l件下，游離脂肪酸被用于細(xì)胞氧化供能，游離脂肪酸是三酰甘油的主要代謝產(chǎn)物，代謝出的多余游離脂肪酸將會(huì)被儲(chǔ)存在機(jī)體的脂肪組織中。而當(dāng)游離脂肪酸超過機(jī)體氧化供能極限后，水解三酰甘油的代謝反應(yīng)將會(huì)終止，肝、胰腺、腸道、肌肉等外周組織細(xì)胞會(huì)因長期三酰甘油沉積受到損傷，器官功能因此會(huì)受到影響。另有研究表明，2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制與三酰甘油的長期沉積有重要關(guān)聯(lián)，血清游離脂肪酸以及甘油三酯在2型糖尿病患者體內(nèi)的含量對(duì)其病情的發(fā)生發(fā)展有重要意義[24]。同時(shí)Unger等[25]研究發(fā)現(xiàn)，三酰甘油沉積會(huì)使胰島分泌細(xì)胞的功能會(huì)受到直接影響，并嚴(yán)重抑制胰島β細(xì)胞功能。GLP-1分泌細(xì)胞也會(huì)因此被刺激，加快其自身的凋亡，最終導(dǎo)致GLP-1的分泌嚴(yán)重降低，因此，三酰甘油的沉積將導(dǎo)致內(nèi)源性與外源性GLP-1難以發(fā)揮作用。本研究發(fā)現(xiàn)血清淀粉酶、性別、飲酒史均可影響利拉魯肽的減重療效，不過其中機(jī)制還需要更多研究論證。

綜上所述，在2型糖尿病的臨床治療中使用利拉魯肽注射液可以達(dá)到明顯的降低血糖、減輕體重的效果；同時(shí)胰島β細(xì)胞功能指數(shù)、鈉離子濃度、C反應(yīng)蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、三酰甘油與其降糖療效密切相關(guān)。因此，在糖尿病、肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥治療中，利拉魯肽機(jī)制性研究具備十分重要的現(xiàn)實(shí)意義，可在臨床工作和醫(yī)療實(shí)踐中對(duì)患者治療方案的制定、患者治療效果的評(píng)價(jià)有更直接的指導(dǎo)意義。