孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平對胎兒生長受限的預(yù)測價值分析

修穎玲 林芝 邵秀芳

（福建省婦幼保健院產(chǎn)科 福州 350001）

胎兒生長受限（FGR）是指胎兒未達(dá)到應(yīng)有的遺傳潛能，表現(xiàn)出低于相應(yīng)胎兒體質(zhì)量或腹圍第10百分位數(shù)[1]。FGR是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一，早期發(fā)現(xiàn)FGR是及時阻止胎兒宮內(nèi)窒息死亡、智力發(fā)育異常及兒童期認(rèn)知障礙的關(guān)鍵。至今國際上對FGR的概念尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，往往需要在分娩后才能確診，同時也缺乏有效的治療手段。多普勒超聲檢查是目前診斷FGR比較常見的方式，但受胎兒體位、病灶小、操作者技術(shù)及儀器分辨率低等影響，對某些組織器官的形態(tài)、大小畸形診斷缺乏準(zhǔn)確性，因此并不建議單純用于FGR的診斷[2]。β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）是由絨毛滋養(yǎng)層的合體細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，在受精卵受精第7天便可在血液中檢出。β-HCG的產(chǎn)生與滋養(yǎng)細(xì)胞的數(shù)量和對數(shù)生長有直接關(guān)系，因此被視為監(jiān)測胎盤功能的標(biāo)志物[3]。妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）由胎盤合體滋養(yǎng)層和蛻膜細(xì)胞產(chǎn)生，于孕5周即可在血清中檢出，并隨孕周增加而升高。有研究表明，血清PAPP-A降低可作為判斷FGR的危險因素[4]。不過目前證實孕婦血清β-HCG、PAPP-A可預(yù)測FGR的研究并不多。本研究期望通過分析FGR孕婦血清中的β-HCG、PAPP-A水平，獲得提高FGR早期診斷效能的有效指標(biāo)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集福建省婦幼保健院2019年5月至2021年5月產(chǎn)檢并診斷出FGR的80例孕婦臨床資料為觀察組，最終診斷結(jié)果以超聲檢查、引產(chǎn)、尸檢等為準(zhǔn)。孕婦年齡20～38歲，平均（29.14±4.71）歲；孕周9～13周，平均（11.03±2.64）周；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～28 kg/m2，平均（23.63±4.40）kg/m2。另收集同期醫(yī)院產(chǎn)檢的健康孕婦臨床資料80例為對照組，孕婦年齡20～37歲，平均（29.05±4.63）歲；孕周9～13周，平均（11.16±2.72）周；BMI 18～28 kg/m2，平均（23.49±4.37）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 自然受孕；均為單胎妊娠；孕周＜14周；胎兒體質(zhì)量或腹圍低于相應(yīng)孕周胎兒第10百分位數(shù)以下；胎兒頸項透明層厚度＜3 mm；臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 孕前患有糖尿??；煙酒、毒品依賴；孕婦身高低于150 cm；胎兒存在染色體異常；妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤前置、羊水異常。

1.3 檢測方法 儀器：德國Eppendorf公司5804R高速低溫離心機(jī)；日本SANYO公司超低溫冰箱；北京時代北利離心機(jī)有限公司DT5-1低速臺式離心機(jī)；德國Eppendorf公司微量移液器；Axygen公司EP管；美國VORTEX-GENIE2渦旋振蕩器；中國安圖實驗儀器有限公司自動洗板機(jī)。取所有受試者入院時外周靜脈血4 ml，4℃，3 000 r/min離心20 min，取上清液充分混勻后分裝于10 ml的EP管中，-20℃保存待檢。PAPP-A檢測采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法，試劑盒產(chǎn)自北京德興生物技術(shù)公司，酶標(biāo)儀為美國BIO-TEKELX-8000酶標(biāo)儀；β-HCG檢測采用雙抗體夾心法，試劑盒產(chǎn)自美國Beckman設(shè)備公司，儀器為ADVIA Centaur全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平及孕晚期（孕28周開始計算）平均每周體質(zhì)量增加克數(shù)。（2）應(yīng)用彩色多普勒超聲檢查測量胎兒頭圍、腹圍、胎兒發(fā)育指數(shù)。（3）分析孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平與孕婦孕晚期平均每周增重值、胎兒頭圍、腹圍、胎兒發(fā)育指數(shù)的相關(guān)性。（4）繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平及聯(lián)合診斷FGR的曲線下面積（AUC）值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗。相關(guān)性用雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗。繪制ROC分析AUC，AUC＜0.5無價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕婦血清PAPP-A、β-HCG水平及體質(zhì)量變化觀察組PAPP-A、β-HCG、孕晚期每周增重低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組孕婦血清PAPP-A、β-HCG水平及體質(zhì)量變化比較（±s）

表1 兩組孕婦血清PAPP-A、β-HCG水平及體質(zhì)量變化比較（±s）

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2.2 胎兒發(fā)育情況 觀察組胎兒頭圍、腹圍、胎兒發(fā)育指數(shù)低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組胎兒頭圍、腹圍、胎兒發(fā)育指數(shù)比較（±s）

表2 兩組胎兒頭圍、腹圍、胎兒發(fā)育指數(shù)比較（±s）

組別 n 頭圍（cm） 腹圍（cm） 胎兒發(fā)育指數(shù)對照組觀察組80 80 t P 30.48±3.95 25.13±2.86 9.812 0.000 30.72±5.43 23.38±4.09 9.657 0.000 0.43±0.37-4.76±1.39 26.925 0.000

2.3 相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson直線相關(guān)性檢驗得出，血清PAPP-A、β-HCG水平與孕晚期每周增重值、胎兒頭圍、腹圍、胎兒發(fā)育指數(shù)呈正相關(guān)（r=0.633、0.608、0.604、0.715，r=0.568、0.535、0.520、0.629，P均=0.000）。見表3。

表3 血清PAPP-A、β-HCG水平與孕婦體質(zhì)量、胎兒發(fā)育的相關(guān)性分析

2.4 ROC分析 經(jīng)ROC分析得出，血清β-HCG、PAPP-A及兩項聯(lián)合診斷FGR的AUC（95%CI）依次 為0.786（0.638～0.935）、0.796（0.656～0.937）、0.873（0.758～0.987）。見表4、圖1。

表4 血清PAPP-A、β-HCG水平診斷FGR的ROC結(jié)果分析

圖1 血清PAPP-A、β-HCG診斷FGR的ROC圖

3 討論

FGR極易引發(fā)缺氧并造成相關(guān)臟器損傷，嚴(yán)重者可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，最終造成妊娠不良結(jié)局[5]。除染色體異常外，其他原因所致的FGR在孕早期通過相關(guān)臨床干預(yù)可有效降低圍產(chǎn)期患病或死亡。超聲檢查胎兒頭圍、腹圍等生長參數(shù)是評估胎兒發(fā)育情況的常規(guī)指標(biāo)，但由于胎兒的生長情況存在較大生長差異，加之超聲檢查儀的分辨率、操作者的臨床經(jīng)驗等因素均會影響檢查結(jié)果，故單純檢測生長參數(shù)可能存在假陽性。

妊娠血清標(biāo)志物檢查在子癇前期、FGR等并發(fā)癥中的診斷價值是近幾年較受關(guān)注的課題。彭繼文等[6]指出，血清β-HCG、PAPP-A及同型半胱氨酸（Hcy）對FGR具有一定的預(yù)測價值，聯(lián)合檢測診斷效能更高。肖清華等[7]研究表明，超聲多普勒監(jiān)測聯(lián)合血清PAPP-A水平是預(yù)測FGR的一種有效方法。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清PAPP-A水平低于對照組，初步判斷PAPP-A異常降低有可能影響FGR的發(fā)生、發(fā)展，分析原因可能以下兩點機(jī)制有關(guān)：（1）PAPP-A是一種糖蛋白化合物，其與胰島素樣生長因子（IGF）與IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）之間有密切聯(lián)系。IGF可通過自分泌和旁分泌參與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤過程和影響葡萄糖氨基酸的吸收，而IGFBP能夠降低IGF的生物活性[8]。PAPP-A可以降解IGFBP，使IGF的活性增強，增強IGF對胰島素的敏感性，進(jìn)而加快糖的新陳代謝，保證胎兒的營養(yǎng)平衡和生長發(fā)育。因此PAPP-A水平異常降低可導(dǎo)致孕婦產(chǎn)生胰島素抵抗，最終影響胎兒的正常發(fā)育。馬艷飛[9]研究表明，孕早期血清PAPP-A在妊娠期糖尿病、子癇前期、FGR中的表達(dá)明顯降低。（2）PAPP-A也是一種胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白酶，IGF-1能夠與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞受體結(jié)合分泌PAPP-A入血，并隨胎盤的體積增長和功能成熟而升高[10]。FGR胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力低，滋養(yǎng)細(xì)胞表現(xiàn)出更替改變、過早衰老和蛻膜浸潤減少，可影響PAPP-A的合成。He B等[11]研究指出，F(xiàn)GR胎兒的PAPP-A水平低于正常胎兒的0.42倍。

觀察組血清β-HCG水平低于對照組，分析血清β-HCG與FGR有關(guān)的機(jī)制可能為：（1）絕大部分β-HCG由胎盤的合胞體滋養(yǎng)層產(chǎn)生，F(xiàn)GR導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞生長受限，可降低β-HCG值，同時易使胎盤處于缺氧狀態(tài)，分泌大量生化因子影響胎盤發(fā)育。Kiyokoba R等[12]研究顯示，HCG可通過p38和JNK途徑誘導(dǎo)抗血管生成因子和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，降低胎盤功能。（2）β-HCG受體基因表達(dá)于子宮螺旋動脈，其與β-HCG可促進(jìn)子宮脈管系統(tǒng)生成，使子宮可隨胎兒的生長而增長。胎盤停止發(fā)育無法促進(jìn)子宮增長，可影響β-HCG產(chǎn)生[13]。且β-HCG在受精卵受精的第6天開始分泌產(chǎn)生，PAPP-A在孕5周可在血液中檢測出，因此在孕早期便可實現(xiàn)對FGR的預(yù)測。經(jīng)Pearson直線相關(guān)性檢驗得出，血清PAPP-A、β-HCG水平與孕晚期每周增重值、胎兒頭圍、腹圍、胎兒發(fā)育指數(shù)呈正相關(guān)，說明血清PAPP-A、β-HCG具有預(yù)測FGR的價值。羅曉華等[14]認(rèn)為，孕婦孕早期血清PAPP-A水平異常低表達(dá)可能與FGR發(fā)生發(fā)展有關(guān)，與本研究結(jié)果相近。經(jīng)ROC分析得出，血清β-HCG、PAPP-A及兩項聯(lián)合診斷FGR的AUC依次為0.786、0.796、0.873，提示血清β-HCG與PAPP-A聯(lián)合診斷FGR的靈敏度最高，AUC最理想。房愛素等[15]研究顯示，血清β-HCG、PAPP-A水平聯(lián)合診斷FGR的AUC值為0.789，與本研究結(jié)果相似。由此可見，孕婦血清β-HCG、PAPP-A濃度異常可作為FGR的早期生物信號。綜上所述，孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平與孕晚期體質(zhì)量變化及胎兒頭圍、腹圍等發(fā)育指標(biāo)有密切關(guān)系，兩項聯(lián)合檢查預(yù)測FGR的臨床價值較高。