• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于Caspase-1/GSDMD焦亡通路探討復(fù)方血栓通膠囊對(duì)視網(wǎng)膜血管炎的作用機(jī)制

    2022-11-01 12:15:30吳越張?zhí)?/span>李笑張秀園劉炬
    中醫(yī)藥信息 2022年10期
    關(guān)鍵詞:焦亡血管炎批號(hào)

    吳越,張?zhí)?,李笑,張秀園,劉炬,2?

    (1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250013;2.山東省千佛山醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014)

    視網(wǎng)膜血管炎(retinal vasculitis,RV)是以視網(wǎng)膜血管的炎癥性改變?yōu)橹鞯募膊?,其主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張,血管周圍有黃白色炎性滲出或白鞘,且伴有脈絡(luò)膜、玻璃體的眼后段炎癥反應(yīng)[1]。目前視網(wǎng)膜血管炎的發(fā)生機(jī)制尚不明確,大多認(rèn)為與自身免疫反應(yīng)有關(guān)。細(xì)胞焦亡是一種炎癥性、程序性細(xì)胞死亡方式[2]。它主要通過炎癥小體介導(dǎo)多種半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)激活,導(dǎo)致多種Gasdermin 家族成員發(fā)生剪切和多聚化,引發(fā)細(xì)胞膜孔道形成,釋放細(xì)胞內(nèi)容物和成熟的炎癥因子至胞外,并擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),例如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18,IL-18)等[2]。Gasdermin D(GSDMD)是Gasdermin 家族中研究廣泛的成員之一,也是焦亡過程中的執(zhí)行者[3]。研究表明,IL-1β 等細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)炎癥改變,對(duì)視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷,導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變[4]、白塞?。?]的標(biāo)志性血管病變。已有研究表明[6],焦亡在自身免疫性疾病中發(fā)揮作用。因此,焦亡可能是視網(wǎng)膜血管炎的發(fā)生機(jī)制之一。

    近年來(lái),臨床上治療視網(wǎng)膜血管炎常使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、激光手術(shù)等療法。然而,這些療法存在治療周期長(zhǎng)、毒副作用大且價(jià)格昂貴等不足。中醫(yī)學(xué)從整體觀念出發(fā),對(duì)視網(wǎng)膜血管炎進(jìn)行辨證論治并取得良好的臨床療效。復(fù)方血栓通膠囊是由三七、丹參、黃芪和玄參四味中藥構(gòu)成的中成藥制劑,在活血化瘀、保護(hù)視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)[7]、改善微循環(huán)[8]、抗炎[9]等方面具有突出療效,且價(jià)格適中。在臨床上,常用來(lái)治療糖尿病視網(wǎng)膜病變[9]、黃斑水腫[10]、視網(wǎng)膜靜脈阻塞[11]、青光眼[12]等疾病。目前,復(fù)方血栓通膠囊對(duì)視網(wǎng)膜血管炎的治療作用及其機(jī)制尚未見有文獻(xiàn)報(bào)道,復(fù)方血栓通膠囊是否通過焦亡介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)改善視網(wǎng)膜血管炎尚需進(jìn)一步的研究。

    本實(shí)驗(yàn)通過建立小鼠視網(wǎng)膜血管炎模型,觀察復(fù)方血栓通膠囊對(duì)視網(wǎng)膜血管炎的治療作用,并探討其治療視網(wǎng)膜血管炎的作用機(jī)制,為臨床治療提供更多生物靶點(diǎn)和用藥依據(jù)。

    1 材料

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    SPF 級(jí)雄性8周齡C57BL/6小鼠60只,體質(zhì)量20~25 g,購(gòu)自浙江維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司,合格證編號(hào):20210927Abzz0619000395。正常飼料喂養(yǎng),12 h晝夜交替7 d后進(jìn)入實(shí)驗(yàn)。本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)山東省千佛山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行(編號(hào):QFSYY20210006)。

    1.2 藥品與試劑

    復(fù)方血栓通膠囊(廣東眾生藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):210215);醋酸潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):2011143);復(fù)方托吡卡胺滴眼液(沈陽(yáng)興齊眼藥股份有限公司,批號(hào):200801);氧氟沙星眼膏(沈陽(yáng)興齊眼藥股份有限公司,批號(hào):210302);人IRBP(1-20)肽(美國(guó)Med Chem Express 公司,批號(hào):298202-25-2);百日咳毒素(北京博蕾德科技發(fā)展有限公司,批號(hào):181242A1);完全弗氏佐劑(美國(guó)Sigma 公司,批號(hào):9007812);4%多聚甲醛通用型組織固定液(北京蘭杰柯科技有限公司,批號(hào):69111800);蘇木素染色劑(北京索萊寶科技有限公司,批號(hào):ZH190905);伊紅染色劑(北京索萊寶科技有限公司,批號(hào):XH184205);RNA 組織/細(xì)胞快速提取試劑盒(TIAN GEN 公司,批號(hào):W9928);4 × g DNA wiper Mix(南京諾唯贊生物科技股份有限公司,批號(hào):7E581k1);5×HiScript?ⅢRT SuperMix for qPCR(+gDNA wiper)(南京諾唯贊生物科技股份有限公司,批號(hào):7E542I1);ChamQ Universal SYBR qPCR Master Mix(南京諾唯贊生物科技股份有限公司,批號(hào):027E2222BA);GSDMD(Affinity Boisciences 公 司,批號(hào):AF4012);Caspase-1(Proteintech 公司,批號(hào):22915-1-AP);Cleave-IL-1β(Affinity Biosciences 公 司,批號(hào):38c0979);吐溫-20(Solarbio 公司,批號(hào):923V011);Pierce?BCA 蛋白檢測(cè)試劑盒(Thermo Fisher Scientific公司,批號(hào):UJ290653);小鼠白介素(IL-1β)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技有限公司,批號(hào):E-MSEL-M0003)。

    1.3 儀器

    小動(dòng)物視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)(Optoprobe,型號(hào):Opto-Ris Pro);普通臺(tái)式離心機(jī)(Thermo Fisher Scientific,型號(hào):micro17&21);光學(xué)顯微鏡(Primotech,型號(hào):蔡司ZEISS);顯微鏡(Olympus,型號(hào):CX33);超聲波破碎儀(寧波新芝生物科技股份有限公司,型號(hào):JY96-IIN);生物病理切片機(jī)(濟(jì)南童鑫生物科技有限公司,型號(hào):QPJ-1C);制冰機(jī)(Ziegra,型號(hào):ZBE 70-35);Milli-Q?臺(tái)式純水系統(tǒng)(Merck,型號(hào):ZIQ7003T0);Western blot 凝膠電泳系統(tǒng)(Bio Rad,型號(hào):164-5052);超靈敏多功能成像儀(GE,型號(hào):Amersham Imager 680);PCR 擴(kuò)增儀(Bio-Rad,型號(hào):T100);實(shí)時(shí)熒光定量PCR 儀(Bio-Rad,型號(hào):CFX96);移液器(Eppendorf,型號(hào):3120 000.283);漩渦振蕩器(其林貝爾,型號(hào):VORTEX-5);酶標(biāo)儀(Thermo Fisher,型號(hào):1510)。

    2 方法

    2.1 動(dòng)物分組與造模

    將8 周齡60 只雄性C57BL/6 小鼠在溫度25 ℃,濕度50%~70%實(shí)驗(yàn)室規(guī)范下飼養(yǎng),自由飲水進(jìn)食。將小鼠隨機(jī)分為5 組:空白組(Control)、模型組(Model)、復(fù)方血栓通低劑量組(FXST-L)、復(fù)方血栓通中劑量組(FXST-M)和復(fù)方血栓通高劑量組(FXST-H)。待小鼠活動(dòng)穩(wěn)定后,對(duì)Model、FXST-L、FXST-M、FXST-H 組小鼠進(jìn)行麻醉,將人IRBP1-20 肽溶液(100 μL,5 mg/mL)與完全弗氏佐劑(100 μL,含5 mg/mL結(jié)核分枝桿菌)1∶1 混勻并充分乳化,再將200 μL 的白色乳劑分別在Model、FXST-L、FXST-M、FXST-H組小鼠的頭頸部、左右大腿根部及尾根部皮下注射;給予Control 組小鼠等容積的生理鹽水進(jìn)行皮下注射造模。在進(jìn)行主動(dòng)免疫造模后,再向Model、FXST-L、FXST-M、FXST-H 組小鼠皮下注射免疫佐劑百日咳毒素(100 μL,5 μg/mL);給予Control 組小鼠等容積生理鹽水進(jìn)行腹腔注射。

    2.2 動(dòng)物給藥及處理

    造模24 h 后,各組小鼠灌胃給藥,頻率為每日1次,灌胃容積均為0.02 mL/g。其中,Control、Model組灌胃0.02 mL/g 蒸餾水;FXST-L、FXST-M、FXST-H組分別為灌胃0.6、1.2、2.4 g/kg 復(fù)方血栓通溶液。21 d 后,各組取2 只小鼠利用小動(dòng)物視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)觀察小鼠視網(wǎng)膜組織病理變化。其余小鼠腹腔注射40 mg/kg 戊巴比妥鈉麻醉處死并摘取小鼠眼球。各組小鼠的右眼球用PBS 沖洗,迅速置入眼球固定液中備用,左眼球置于顯微鏡下分離視網(wǎng)膜,液氮保存?zhèn)溆谩?/p>

    2.3 活體眼底照相

    采用小動(dòng)物視網(wǎng)膜成像系統(tǒng),取各組2 只小鼠,腹腔下注射進(jìn)行全身麻醉,麻醉后再固定小鼠。采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液給小鼠眼球散瞳,氧氟沙星眼膏保護(hù)角膜免受強(qiáng)光損害。調(diào)整小動(dòng)物視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)進(jìn)光角度,進(jìn)行小鼠活體眼底照相。

    2.4 HE染色法觀察小鼠視網(wǎng)膜組織的病理變化

    首先,將眼球固定液固定后的小鼠右眼球進(jìn)行石蠟包埋。沿角膜-視神經(jīng)軸方向,用生物病理切片機(jī)將石蠟塊切成6 μm厚的切片移至載玻片上。然后,將石蠟切片常規(guī)脫蠟水化,進(jìn)行蘇木素-伊紅(HE)染色后,梯度酒精脫水,二甲苯透明,中性樹脂膠封片。最后,在顯微鏡下觀察小鼠眼底視網(wǎng)膜及玻璃體腔的組織結(jié)構(gòu)病理改變、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況。

    2.5 RT-PCR法檢測(cè)各組小鼠視網(wǎng)膜組織Caspase-1、GSDMD、IL-1β mRNA表達(dá)水平

    將小鼠視網(wǎng)膜組織分離后,使用Omega 總RNA 提取試劑盒提取小鼠視網(wǎng)膜組織RNA,用HiScript?ⅢRT SuperMix for qPCR(+ gDNA wiper)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄,之后用ChamQ Universal SYBR qPCR Master Mix 進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR,使用2-ΔΔCt法計(jì)算相對(duì)表達(dá)量。引物序列見表1。

    表1 PCR引物序列

    2.6 Western blot 法檢測(cè)各組小鼠視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β蛋白表達(dá)情況

    提取各組小鼠視網(wǎng)膜組織蛋白后,將制備的蛋白樣品通過BCA法進(jìn)行蛋白濃度測(cè)定,依次進(jìn)行蛋白變性、制備12.5%凝膠、蛋白上樣、恒壓電泳、恒流轉(zhuǎn)膜、脫脂牛奶封閉、一抗Caspase-1(1∶1 000)、GSDMD(1∶1 000)、Cleave-IL-1β(1∶1 000)、GAPDH(1∶10 000)稀釋后孵育、二抗(1∶10 000)稀釋后孵育抗原抗體反應(yīng)、顯影曝光、拍照等步驟。

    2.7 ELISA 法檢測(cè)各組小鼠血清中IL-1β 的表達(dá)水平

    提取各組小鼠眼眶血后,低溫3 000 rpm 離心15 min,分離血清。根據(jù)小鼠白介素(IL-1β)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作,采用酶標(biāo)儀于450 nm 處進(jìn)行吸光度測(cè)定,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,計(jì)算出血清IL-1β水平。

    2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用GraphPad Prism 8.0統(tǒng)計(jì)軟件處理,以±s表示,采用one-way ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P <0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1 小鼠視網(wǎng)膜組織的血管變化

    給藥21 d后,利用小動(dòng)物視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)觀察小鼠眼底視網(wǎng)膜組織的血管變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Control組小鼠視網(wǎng)膜血管自視盤發(fā)出,呈放射狀分枝形態(tài),血管徑直,血管周圍無(wú)炎癥浸潤(rùn)。與Control組比較,Model組小鼠視盤邊緣模糊,可見彌漫性或局限性浸潤(rùn);視網(wǎng)膜血管可見靜脈增粗變形,血管中有白色袖帶廣泛浸潤(rùn);部分血管被遮擋,袖帶的尺寸大于血管直徑;此外,視網(wǎng)膜組織可見孤立性和線性病變。與Model組比較,F(xiàn)XST-L、FXST-M、FXST-H 組的病理情況均有改善。其中,F(xiàn)XST-H組的改善效果最為突出,其視網(wǎng)膜血管徑直且逐漸均勻變細(xì),無(wú)迂曲擴(kuò)張病變。見圖1。

    圖1 視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)觀察各組小鼠視網(wǎng)膜組織的血管變化

    3.2 小鼠視網(wǎng)膜組織的病理變化

    給藥21 d 后,利用HE 染色法觀察小鼠視網(wǎng)膜組織的病理變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Control 組視野中視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)清晰,厚薄均勻,未見其他明顯異常。與Control組比較,Model 組視野中視網(wǎng)膜增厚,內(nèi)外顆粒層厚薄不均,細(xì)胞排列不規(guī)則(黑色箭頭),內(nèi)網(wǎng)狀層及內(nèi)界膜以內(nèi)可見較多粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(紅色箭頭)。與Model 組比較,F(xiàn)XST-L、FXST-M、FXST-H組的病理變化有明顯改善。其中FXST-L 組視野中視網(wǎng)膜增厚,內(nèi)外顆粒層厚薄不均,細(xì)胞排列不規(guī)則(黑色箭頭),局灶性的結(jié)構(gòu)紊亂(黃色箭頭),內(nèi)網(wǎng)狀層及內(nèi)界膜以內(nèi)可見較多粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(紅色箭頭)。FXST-M 組視野中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層可見少量血管擴(kuò)張(黑色箭頭)。FXST-H 組視野中各層結(jié)構(gòu)清晰,厚薄均勻,僅見炎性細(xì)胞浸潤(rùn),其余未見明顯異常。見圖2。

    圖2 HE染色法觀察各組小鼠視網(wǎng)膜組織的病理變化(HE,×200)

    3.3 各組小鼠視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDMD、IL-1β mRNA的表達(dá)水平

    結(jié)果發(fā)現(xiàn),與Control 組比較,Model 組小鼠視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDMD、IL-1β mRNA 的相對(duì)表達(dá)量顯著升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.01)。與Model比較,F(xiàn)XST-L、FXST-M、FXST-H組Caspase-1、GSDMD、IL-1β mRNA 的相對(duì)表達(dá)量顯著下降。其中,F(xiàn)XST-H組中Caspase-1、GSDMD、IL-1β mRNA 的相對(duì)表達(dá)量下降較為明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.01)。見圖3。

    圖3 各組小鼠視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDMD、IL-1β mRNA的相對(duì)表達(dá)比較情況

    3.4 各組小鼠視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β的蛋白表達(dá)水平

    與Control 組比較,Model 組小鼠視網(wǎng)膜組織中GSDMD-N、Caspase-1、IL-1β的蛋白相對(duì)表達(dá)水平顯著升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);與Model組比較,F(xiàn)XST-M 組小鼠視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDND-N、IL-1β 的蛋白相對(duì)表達(dá)水平降低。其中,F(xiàn)XST-H組小鼠視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDND-N、IL-1β的蛋白水平明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見圖4、圖5。

    圖4 各組小鼠視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β的蛋白表達(dá)情況

    圖5 各組小鼠視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β 蛋白相對(duì)表達(dá)比較情況

    3.5 各組小鼠血清中IL-1β的表達(dá)水平

    與Control 組比較,Model 組小鼠血清中IL-1β 的表達(dá)水平顯著升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);與Model 組比較,F(xiàn)XST-L、FXST-M 組小鼠血清中IL-1β 的表達(dá)水平降低。其中,F(xiàn)XST-H 組小鼠血清中IL-1β 的水平明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.01)。見圖6。

    圖6 各組小鼠血清中IL-1β的表達(dá)情況

    4 討論

    視網(wǎng)膜血管炎(RV)是以視網(wǎng)膜中血管炎癥為主要病變的疾患,常伴有脈絡(luò)膜、玻璃體的眼后段炎癥反應(yīng)[1]。本病好發(fā)于20~40 歲青壯年[13],既可以單獨(dú)發(fā)?。?4],也可以是全身性疾病的眼部臨床表現(xiàn)[15-16]。視網(wǎng)膜血管炎病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,并且易反復(fù)發(fā)作,給患者及家庭帶來(lái)嚴(yán)重的身心負(fù)擔(dān)。臨床最常用的治療藥物是皮質(zhì)類固醇聯(lián)合免疫抑制劑,但治療周期長(zhǎng),長(zhǎng)期使用會(huì)引起全身嚴(yán)重并發(fā)癥,毒副作用大且易復(fù)發(fā)。由于本病難以治愈,病情往往隨時(shí)間延長(zhǎng)而加重。因此,目前本病研究中急需解決的重要問題是尋求特異且有效的治療方法。

    視網(wǎng)膜血管炎屬“絡(luò)損暴盲”范疇[17],該病名首見于《臨床必讀》。以絡(luò)損暴盲而論,肝郁、痰凝所致之氣滯血瘀,或氣逆、氣虛所致之血不歸經(jīng),皆可產(chǎn)生血絡(luò)破損病理變化與瘀血病理產(chǎn)物。《素問·至真要大論》云:“堅(jiān)者削之,結(jié)者散之,留者攻之”,故見瘀血積滯,先逐其瘀血。復(fù)方血栓通膠囊是經(jīng)現(xiàn)代萃取工藝制成的中成藥制劑。方中選用活血化瘀之三七為君藥,破瘀生新而輔君之丹參為臣藥,大補(bǔ)元?dú)庵S芪和滋陰明目之玄參為佐藥,合用則具化瘀生新、活血養(yǎng)目之效。研究表明,復(fù)方血栓通膠囊具有促纖溶、抗血栓,增加微循環(huán)灌注,改善血液流變學(xué)的黏、濃、聚狀態(tài),調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[11,18-19]的藥理作用。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析[8],篩選出復(fù)方血栓通膠囊改善微循環(huán)的活性成分41 個(gè),潛在作用靶點(diǎn)40 個(gè),主要通過血管、免疫炎癥、神經(jīng)活性、糖尿病相關(guān)通路發(fā)揮作用。隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入,復(fù)方血栓通膠囊已經(jīng)成為治療眼底血管性疾病的重要藥物之一。本實(shí)驗(yàn)建立小鼠視網(wǎng)膜血管炎模型,觀察到復(fù)方血栓通膠囊可有效改善視網(wǎng)膜組織的病理變化,F(xiàn)XST-H 組可明顯緩解小鼠眼底中血管以及視網(wǎng)膜組織中的病理變化,血管周圍炎癥浸潤(rùn)減輕,驗(yàn)證了復(fù)方血栓通膠囊可有效改善視網(wǎng)膜組織的炎癥病理,但其機(jī)制尚不清楚。

    當(dāng)不同病原體感染宿主時(shí),焦亡可作為宿主的一種防御機(jī)制,激活天然免疫系統(tǒng)來(lái)抵抗微生物的入侵。在焦亡過程中,炎癥小體激活Caspase-1/4/5/11 信號(hào)通路。激活的Caspase-1/4/5/11 將IL-1β、IL-18 剪切為成熟形式,并水解GSDMD 蛋白氨基端形成有活性的N端結(jié)構(gòu)(N-terminal domain,GSDMD-N)[3]。GSDMD-N具有脂溶性,能特異性地結(jié)合細(xì)胞膜形成膜孔道[20]。細(xì)胞內(nèi)容物和成熟的炎癥因子(IL-1β、IL-18)從膜孔中流出引發(fā)細(xì)胞焦亡。已有研究表明,焦亡在感染性疾?。?1]、自身免疫性疾?。?]、心血管性疾病[22]以及腫瘤[23]等疾病中發(fā)揮作用。以上研究提示,小鼠視網(wǎng)膜血管炎可能與焦亡相關(guān),而復(fù)方血栓通膠囊是否通過焦亡介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)改善視網(wǎng)膜血管炎尚需進(jìn)一步的研究。

    在本實(shí)驗(yàn)中,筆者檢測(cè)了不同組別視網(wǎng)膜組織中GSDMD、Caspase-1、IL-1β mRNA 和Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β蛋白表達(dá)水平,血清中IL-1β的含量。結(jié)果顯示,與Control 組比較,Model 組視網(wǎng)膜組織中GSDMD、Caspase-1、IL-1β mRNA 和Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β蛋白表達(dá)水平、血清中IL-1β的含量均明顯升高,以上結(jié)果表明視網(wǎng)膜血管炎中存在焦亡的炎癥表達(dá);與Model組比較,F(xiàn)XST-H 組視網(wǎng)膜組織中Caspase-1、GSDMD、IL-1β mRNA 和Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β 蛋白表達(dá)水平、血清中IL-1β 的含量均顯著降低,以上結(jié)果表明復(fù)方血栓通膠囊能緩解視網(wǎng)膜血管炎中焦亡的炎癥表達(dá)。

    綜上所述,復(fù)方血栓通膠囊可有效改善視網(wǎng)膜血管炎的病理變化,其機(jī)制可能是通過抑制Caspase-1/GSDMD 焦亡通路降低炎癥反應(yīng),最終達(dá)到治療作用。本研究闡述了復(fù)方血栓通膠囊對(duì)小鼠視網(wǎng)膜血管炎焦亡的作用及機(jī)制,為視網(wǎng)膜血管炎治療提供了有效靶點(diǎn)和用藥依據(jù)。

    猜你喜歡
    焦亡血管炎批號(hào)
    一種JTIDS 信號(hào)批號(hào)的離線合批方法
    血管炎的分類及ICD-10編碼探討
    針刺對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠大腦皮質(zhì)細(xì)胞焦亡的影響
    miRNA調(diào)控細(xì)胞焦亡及參與糖尿病腎病作用機(jī)制的研究進(jìn)展
    一項(xiàng)單中心十年的血管炎住院病種流行病學(xué)資料分析
    缺血再灌注損傷與細(xì)胞焦亡的相關(guān)性研究進(jìn)展
    電針對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠海馬區(qū)細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白酶Caspase-1的影響
    醫(yī)學(xué)科技期刊中藥品生產(chǎn)批號(hào)標(biāo)注探析
    中藥材批號(hào)劃分與質(zhì)量管理
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:26
    高齡老年抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎性腎衰竭患者1例報(bào)道
    免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲久久久国产精品| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲人成电影免费在线| 色视频在线一区二区三区| 精品福利观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 日本色播在线视频| 亚洲精品乱久久久久久| 美国免费a级毛片| 丝袜在线中文字幕| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲五月婷婷丁香| 色视频在线一区二区三区| 国产视频一区二区在线看| 在线观看一区二区三区激情| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 99热国产这里只有精品6| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 熟女av电影| 美女大奶头黄色视频| 狂野欧美激情性xxxx| 9191精品国产免费久久| 亚洲成人免费av在线播放| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 后天国语完整版免费观看| 国产精品欧美亚洲77777| 免费日韩欧美在线观看| 久热这里只有精品99| 满18在线观看网站| 亚洲欧洲日产国产| a 毛片基地| 日韩视频在线欧美| 亚洲七黄色美女视频| 欧美黄色淫秽网站| 国产高清videossex| 中文字幕高清在线视频| av不卡在线播放| av电影中文网址| 水蜜桃什么品种好| 久久久精品区二区三区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲第一av免费看| 99re6热这里在线精品视频| 黄色一级大片看看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久这里只有精品19| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产成人免费无遮挡视频| 欧美日韩黄片免| 国产精品二区激情视频| 午夜av观看不卡| 精品一区二区三区av网在线观看 | 搡老乐熟女国产| 欧美日韩精品网址| 亚洲,欧美,日韩| 18在线观看网站| av天堂久久9| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲,欧美,日韩| 又大又爽又粗| 亚洲,一卡二卡三卡| 久久久久久久国产电影| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久国产精品大桥未久av| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 啦啦啦在线免费观看视频4| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 美女视频免费永久观看网站| 90打野战视频偷拍视频| 七月丁香在线播放| 黄色视频在线播放观看不卡| 99re6热这里在线精品视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲国产av影院在线观看| 国产一区亚洲一区在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 国产亚洲一区二区精品| 久久国产亚洲av麻豆专区| 最新在线观看一区二区三区 | 久久免费观看电影| 人成视频在线观看免费观看| 免费看十八禁软件| 国产麻豆69| 搡老乐熟女国产| 2021少妇久久久久久久久久久| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 人人澡人人妻人| 成年av动漫网址| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美国产精品一级二级三级| 在线观看国产h片| 99国产精品99久久久久| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲av在线观看美女高潮| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲专区国产一区二区| 久热爱精品视频在线9| 老熟女久久久| 一二三四社区在线视频社区8| 满18在线观看网站| 欧美xxⅹ黑人| 视频区欧美日本亚洲| 男女边摸边吃奶| 免费人妻精品一区二区三区视频| 免费不卡黄色视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久久久精品国产欧美久久久 | 99久久人妻综合| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲av日韩在线播放| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 日韩一本色道免费dvd| 精品国产乱码久久久久久小说| 亚洲免费av在线视频| 99久久综合免费| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲综合色网址| 久久国产精品影院| 黄色一级大片看看| 视频区图区小说| 国产在视频线精品| 亚洲欧美激情在线| av国产久精品久网站免费入址| 天天操日日干夜夜撸| 国产精品成人在线| 国产精品人妻久久久影院| 久久 成人 亚洲| 国产黄色免费在线视频| 国产男女超爽视频在线观看| 欧美在线一区亚洲| 蜜桃在线观看..| 欧美变态另类bdsm刘玥| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久精品亚洲av国产电影网| 婷婷色综合大香蕉| 成人国语在线视频| 成人影院久久| 一级毛片电影观看| 搡老乐熟女国产| 人人澡人人妻人| 我要看黄色一级片免费的| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲av美国av| 在线看a的网站| av福利片在线| 精品国产乱码久久久久久小说| 婷婷丁香在线五月| 咕卡用的链子| 欧美 日韩 精品 国产| avwww免费| 亚洲成人国产一区在线观看 | 日本色播在线视频| 国产精品三级大全| 久久精品久久久久久久性| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 丝袜人妻中文字幕| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 一区福利在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲成人免费av在线播放| 男的添女的下面高潮视频| 久久综合国产亚洲精品| 又紧又爽又黄一区二区| 美女高潮到喷水免费观看| 欧美黄色淫秽网站| 婷婷成人精品国产| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 日本wwww免费看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 丝袜脚勾引网站| 亚洲精品国产色婷婷电影| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲中文av在线| 久久久久久久久久久久大奶| 久9热在线精品视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 中文字幕最新亚洲高清| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 日韩视频在线欧美| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 久久免费观看电影| 大片电影免费在线观看免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲精品在线美女| 精品人妻在线不人妻| 欧美黑人欧美精品刺激| 日本色播在线视频| 搡老乐熟女国产| www.精华液| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 日日爽夜夜爽网站| 一区二区三区激情视频| 男女床上黄色一级片免费看| 日本午夜av视频| 操美女的视频在线观看| 两人在一起打扑克的视频| av在线播放精品| 国产高清视频在线播放一区 | 国产精品二区激情视频| 亚洲精品自拍成人| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲成人手机| 午夜免费成人在线视频| 在线精品无人区一区二区三| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| av福利片在线| av片东京热男人的天堂| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 韩国高清视频一区二区三区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产精品一区二区在线不卡| 一级黄片播放器| av线在线观看网站| 黄色视频不卡| 老鸭窝网址在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 日韩一区二区三区影片| 飞空精品影院首页| av在线app专区| 国产在线免费精品| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲欧洲日产国产| 99久久99久久久精品蜜桃| 1024视频免费在线观看| 狂野欧美激情性xxxx| 九色亚洲精品在线播放| 美女视频免费永久观看网站| 国产精品国产av在线观看| 久久鲁丝午夜福利片| 麻豆av在线久日| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产成人免费无遮挡视频| 少妇粗大呻吟视频| 捣出白浆h1v1| 亚洲人成电影免费在线| 夫妻午夜视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 无遮挡黄片免费观看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲国产精品999| 女人久久www免费人成看片| 最近中文字幕2019免费版| 99久久精品国产亚洲精品| 欧美国产精品va在线观看不卡| 韩国精品一区二区三区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久精品成人免费网站| 久久久久视频综合| 在现免费观看毛片| 在线观看一区二区三区激情| www.999成人在线观看| 免费看十八禁软件| 天堂8中文在线网| 女性被躁到高潮视频| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 丁香六月天网| 亚洲精品美女久久av网站| 成人黄色视频免费在线看| 久久久久久久精品精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 黄色一级大片看看| 亚洲精品自拍成人| 国产精品人妻久久久影院| 久久精品国产综合久久久| 国产精品久久久久久精品古装| 午夜影院在线不卡| 91成人精品电影| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲伊人久久精品综合| 色播在线永久视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 99国产精品免费福利视频| 最黄视频免费看| 国产成人精品久久二区二区免费| av线在线观看网站| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 在线观看免费午夜福利视频| 黄色怎么调成土黄色| 国产日韩欧美亚洲二区| 大陆偷拍与自拍| 久久久亚洲精品成人影院| 一边亲一边摸免费视频| av电影中文网址| 午夜视频精品福利| 国产成人一区二区在线| 成年人黄色毛片网站| 两个人看的免费小视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 精品福利观看| 国产av一区二区精品久久| 久久这里只有精品19| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 精品一区二区三卡| 亚洲欧洲国产日韩| av不卡在线播放| 免费看av在线观看网站| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲av美国av| 欧美日韩福利视频一区二区| 高清欧美精品videossex| 国产xxxxx性猛交| 男女之事视频高清在线观看 | 久久久久久久久久久久大奶| 日韩伦理黄色片| 亚洲精品av麻豆狂野| 丝袜喷水一区| 色精品久久人妻99蜜桃| 99热国产这里只有精品6| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美人与性动交α欧美软件| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产成人欧美在线观看 | 九草在线视频观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 一本色道久久久久久精品综合| 中文字幕精品免费在线观看视频| 激情视频va一区二区三区| 亚洲成人国产一区在线观看 | 日韩大片免费观看网站| 我的亚洲天堂| 亚洲五月色婷婷综合| 国产淫语在线视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产精品熟女久久久久浪| 深夜精品福利| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 校园人妻丝袜中文字幕| 999精品在线视频| videosex国产| 久久久久久久久久久久大奶| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产亚洲一区二区精品| 黄片小视频在线播放| 90打野战视频偷拍视频| svipshipincom国产片| 另类精品久久| 性高湖久久久久久久久免费观看| 桃花免费在线播放| 在线观看www视频免费| 电影成人av| 丰满少妇做爰视频| 看免费成人av毛片| 久久久久久久精品精品| 国产91精品成人一区二区三区 | 午夜视频精品福利| 日韩av不卡免费在线播放| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲第一av免费看| 亚洲成国产人片在线观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 一区二区日韩欧美中文字幕| 欧美精品一区二区大全| 日韩大码丰满熟妇| 欧美黄色淫秽网站| 大片免费播放器 马上看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| av网站在线播放免费| 蜜桃国产av成人99| 在线看a的网站| 我的亚洲天堂| 日本五十路高清| 大话2 男鬼变身卡| 高清av免费在线| 免费在线观看影片大全网站 | 久久亚洲精品不卡| 亚洲七黄色美女视频| 欧美国产精品一级二级三级| 秋霞在线观看毛片| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲欧美精品自产自拍| 免费不卡黄色视频| 丝袜脚勾引网站| 老汉色av国产亚洲站长工具| 老司机午夜十八禁免费视频| 又黄又粗又硬又大视频| 久久狼人影院| 亚洲伊人久久精品综合| 女性被躁到高潮视频| 亚洲视频免费观看视频| 日本午夜av视频| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲,欧美,日韩| 日韩伦理黄色片| 人人澡人人妻人| 悠悠久久av| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产视频首页在线观看| 午夜福利一区二区在线看| 欧美久久黑人一区二区| 熟女av电影| 国产视频首页在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 欧美中文综合在线视频| 久久狼人影院| 各种免费的搞黄视频| 一区福利在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产精品国产av在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| www.熟女人妻精品国产| 国产精品久久久人人做人人爽| e午夜精品久久久久久久| 欧美97在线视频| 大码成人一级视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 成人国产av品久久久| 国产成人精品无人区| 中文字幕精品免费在线观看视频| 岛国毛片在线播放| 中文字幕最新亚洲高清| 国产伦理片在线播放av一区| 欧美大码av| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲国产欧美在线一区| 国产成人系列免费观看| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲三区欧美一区| 精品国产乱码久久久久久男人| xxxhd国产人妻xxx| 国产在线视频一区二区| 一区二区三区四区激情视频| 99精国产麻豆久久婷婷| av电影中文网址| 女性生殖器流出的白浆| 热99国产精品久久久久久7| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产片特级美女逼逼视频| 天天操日日干夜夜撸| 丝袜脚勾引网站| 亚洲av欧美aⅴ国产| 欧美性长视频在线观看| 国产黄色免费在线视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久久久久久国产电影| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲中文字幕日韩| 又大又爽又粗| 久久精品久久久久久久性| 一区二区av电影网| 91成人精品电影| 久久99精品国语久久久| 亚洲精品国产区一区二| 久久九九热精品免费| 嫩草影视91久久| 国产麻豆69| 纯流量卡能插随身wifi吗| 99热国产这里只有精品6| 亚洲国产成人一精品久久久| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久狼人影院| 亚洲精品国产色婷婷电影| av有码第一页| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久久久久免费高清国产稀缺| 欧美日韩一级在线毛片| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲成国产人片在线观看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 日本av手机在线免费观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 三上悠亚av全集在线观看| 久久免费观看电影| 欧美少妇被猛烈插入视频| 老司机靠b影院| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产av国产精品国产| 午夜福利,免费看| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲精品在线美女| 国产精品 国内视频| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲av片天天在线观看| 91字幕亚洲| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 欧美性长视频在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| 男男h啪啪无遮挡| 一二三四社区在线视频社区8| av天堂久久9| 久久国产精品大桥未久av| 超碰成人久久| 亚洲欧美精品自产自拍| 丝袜在线中文字幕| 视频区图区小说| 国产淫语在线视频| 久久热在线av| 午夜免费男女啪啪视频观看| 一级片'在线观看视频| 欧美黑人精品巨大| 真人做人爱边吃奶动态| 天堂中文最新版在线下载| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 一级黄色大片毛片| 精品久久久久久电影网| 国产精品久久久av美女十八| 777米奇影视久久| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲中文日韩欧美视频| 成人国产一区最新在线观看 | 国产成人免费观看mmmm| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 爱豆传媒免费全集在线观看| 在线观看免费视频网站a站| 中文字幕av电影在线播放| 国产精品av久久久久免费| 天堂俺去俺来也www色官网| 最黄视频免费看| 欧美日韩黄片免| 性少妇av在线| 一区福利在线观看| 美女福利国产在线| 久久人妻熟女aⅴ| 美女视频免费永久观看网站| 桃花免费在线播放| avwww免费| 国产成人免费无遮挡视频| 香蕉丝袜av| 久久精品久久久久久久性| 亚洲av成人精品一二三区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 搡老乐熟女国产| 五月开心婷婷网| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 欧美精品人与动牲交sv欧美| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 99香蕉大伊视频| 两个人免费观看高清视频| 脱女人内裤的视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲专区国产一区二区| 成人手机av| 亚洲第一av免费看| 精品久久蜜臀av无| 国产av一区二区精品久久| 免费人妻精品一区二区三区视频| 中文字幕最新亚洲高清| 宅男免费午夜| av网站在线播放免费| 两个人免费观看高清视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 另类亚洲欧美激情| 高清av免费在线| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲国产欧美在线一区| av视频免费观看在线观看| 精品第一国产精品| 亚洲,欧美精品.| 美女福利国产在线| 大香蕉久久网| 我要看黄色一级片免费的| 久久国产精品大桥未久av| 黄色怎么调成土黄色| 久久亚洲精品不卡| 久久影院123| 国产精品国产av在线观看| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 涩涩av久久男人的天堂| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 青草久久国产| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产一区二区 视频在线| 亚洲七黄色美女视频| 国产深夜福利视频在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲黑人精品在线| av在线app专区| 脱女人内裤的视频| 亚洲av国产av综合av卡| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产成人av激情在线播放| 美女大奶头黄色视频| av在线app专区| 一区二区三区四区激情视频|