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    星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2作為癲癇治療靶點(diǎn)的探討

    2022-11-01 12:15:50霍曼楊志華崔潤芝趙志英李怡霏石玉蛟
    中醫(yī)藥信息 2022年10期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)運(yùn)體興奮性星形

    霍曼,楊志華,崔潤芝,趙志英,李怡霏,石玉蛟

    (1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050)

    癲癇是由于興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞不平衡導(dǎo)致的大腦神經(jīng)元群體異常同步放電而引起的,是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,全世界至少有6 500 萬人受其影響[1]。癲癇發(fā)作的最初損傷后,會(huì)有長達(dá)數(shù)年的潛伏期,在此期間會(huì)發(fā)生復(fù)雜的分子及生化結(jié)構(gòu)的變化,包括離子通道改變、神經(jīng)元死亡、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活、膠質(zhì)增生等,最終導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更容易超興奮,這些興奮性神經(jīng)元的同步放電,導(dǎo)致更多的癲癇發(fā)作[2]。可用的抗癲癇藥物(AEDs)主要通過調(diào)節(jié)離子通道、增強(qiáng)抑制性神經(jīng)傳遞或減弱興奮性神經(jīng)傳遞來靶向神經(jīng)元,但具有藥物耐藥性[3]。由于神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致劑量依賴性的“神經(jīng)毒性”副作用,這也是使用AEDs常見的不良反應(yīng),AEDs對(duì)認(rèn)知和行為的影響會(huì)導(dǎo)致多達(dá)1/3的患者停用AEDs,而目前臨床廣泛使用的AEDs只能抑制神經(jīng)元的過度興奮性,但不會(huì)削弱疾病的發(fā)生和發(fā)展過程[4]。對(duì)于社會(huì)來說,癲癇患者需要終身護(hù)理,造成了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);對(duì)于個(gè)人來說,疾病可能使患者感到羞恥,增加患者心理負(fù)擔(dān)。因此,進(jìn)一步研究具有較少副作用和削弱疾病發(fā)展的非神經(jīng)元靶點(diǎn)至關(guān)重要。研究表明,谷氨酸興奮性毒性引起的神經(jīng)元死亡可能是癲癇發(fā)作的原因,而星形膠質(zhì)細(xì)胞異常釋放谷氨酸參與了癲癇發(fā)生過程中初始損傷的分子機(jī)制[5-6]。筆者通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料,進(jìn)行總結(jié)歸納,一方面將癲癇發(fā)病與星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)闡述,另一方面將EAAT2作為治療癲癇的重要靶點(diǎn),以期為癲癇的治療方面提供新的方向。

    1 星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸在癲癇發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用

    星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)分布最廣泛的一類細(xì)胞,也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子,在癲癇的病理、生理中發(fā)揮重要作用[7]。星形膠質(zhì)細(xì)胞具有許多突起,伸展填充在神經(jīng)細(xì)胞的胞體及其突起之間,起到支持和分隔神經(jīng)細(xì)胞、調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅作為“黏合劑”將神經(jīng)元結(jié)合在一起,而且在大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著關(guān)鍵作用[8]。主要參與細(xì)胞外水和離子穩(wěn)態(tài),調(diào)節(jié)細(xì)胞外空間容量,清除神經(jīng)遞質(zhì),抑制神經(jīng)興奮性毒性,能量供應(yīng)和代謝等[9-10]。雖然星形膠質(zhì)細(xì)胞有許多保護(hù)大腦免于過度興奮的過程,但星形膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)可能導(dǎo)致過度興奮或通過多種機(jī)制促進(jìn)癲癇的發(fā)生,在癲癇發(fā)作前和發(fā)作期間的病理、生理?xiàng)l件下,異常的星形細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和星形細(xì)胞功能的改變?cè)诎d癇的發(fā)展中起到重要作用[11]。

    谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中興奮性神經(jīng)元釋放的最常見的神經(jīng)遞質(zhì),殘留在細(xì)胞外間隙的谷氨酸有潛在的神經(jīng)毒性,突觸傳遞過程中未使用的谷氨酸必須從細(xì)胞外空間迅速清除。谷氨酸清除的任務(wù)主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞完成,并由谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo),星形膠質(zhì)細(xì)胞的基本功能之一是吸收大部分突觸釋放的谷氨酸,從而優(yōu)化神經(jīng)元的功能,并防止谷氨酸興奮性毒性[12]。癲癇發(fā)作伴隨著興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之間的失衡,而谷氨酸作為大腦主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在癲癇發(fā)作活動(dòng)的起始以及發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸濃度的增加與癲癇活動(dòng)強(qiáng)度呈正相關(guān),細(xì)胞外谷氨酸水平的增加在癲癇發(fā)作中至關(guān)重要[13]。

    2 EAAT2對(duì)谷氨酸穩(wěn)態(tài)的影響

    谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(EAAT)是一種二級(jí)活性轉(zhuǎn)運(yùn)體,它結(jié)合了一個(gè)谷氨酸與3 個(gè)Na+和1 個(gè)H+,以及1 個(gè)K+的反向轉(zhuǎn)運(yùn)。星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收的谷氨酸經(jīng)谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺,然后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外空間,在那里被突觸前神經(jīng)元吸收,再經(jīng)谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化回谷氨酸。然后谷氨酸通過囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體被包裝到突觸囊泡中[14]。到目前為止,共鑒定出5 種EAAT 亞型,分別是EAAT1、EAAT2、EAAT3、EAAT4 和EAAT5。人類的前兩種亞型,EAAT1和EAAT2在小鼠中分別被稱為谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLAST)和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(GLT-1),主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。EAAT3(興奮性氨基酸載體,EAAC1)由神經(jīng)元胞體表達(dá)。EAAT4 由小腦浦肯野細(xì)胞表達(dá),EAAT5 僅在視網(wǎng)膜中表達(dá)[15-16]。本文將重點(diǎn)介紹EAAT2,它是EAAT 中最豐富的亞型,在整個(gè)大腦和脊髓中都有表達(dá)。EAAT2主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中約占總谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)的95%。因此,EAAT2 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著維持谷氨酸穩(wěn)態(tài)的中心角色,從而發(fā)揮預(yù)防興奮性毒性的作用[17]。

    首次證明谷氨酸濃度升高將導(dǎo)致癲癇發(fā)作是來自1989—1992年對(duì)癲癇患者海馬GABA和谷氨酸濃度的體內(nèi)微透析研究結(jié)果。研究人員發(fā)現(xiàn),在癲癇發(fā)作前1.5 min 左右,致癇性海馬區(qū)出現(xiàn)谷氨酸濃度升高,但非癲癇側(cè)海馬區(qū)沒有出現(xiàn)谷氨酸濃度升高。癲癇發(fā)作時(shí),谷氨酸水平進(jìn)一步升高,非癲癇側(cè)海馬區(qū)的谷氨酸濃度也開始增加。癲癇發(fā)作后10 min,非癲癇側(cè)海馬區(qū)谷氨酸濃度已恢復(fù)到基線水平,而癲癇側(cè)海馬區(qū)在癲癇發(fā)作后15 min后谷氨酸水平仍持續(xù)升高?;颊呓邮馨d癇側(cè)海馬的手術(shù)切除后,切除組織的顯微鏡觀察顯示,在海馬組織中出現(xiàn)中度至重度的錐體神經(jīng)元缺失,并伴有反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生[18]。有研究發(fā)現(xiàn),谷氨酸處理可通過增強(qiáng)原代培養(yǎng)、器官型海馬切片和急性切片制劑中EAAT2 在嚙齒動(dòng)物星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表面擴(kuò)散,增加星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸清除。進(jìn)一步揭示了通過激活星形細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可以增加星形細(xì)胞谷氨酸清除的功能[19-20]。研究發(fā)現(xiàn),抑制EAAT2 的擴(kuò)散可以改變突觸動(dòng)力學(xué),增加自發(fā)興奮性突觸后電流的上升和衰減時(shí)間,總谷氨酸清除調(diào)控EAAT 表面表達(dá)的動(dòng)態(tài)機(jī)制可能對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能性谷氨酸清除速度和能力有重要影響[21]。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)谷氨酸穩(wěn)態(tài)的破壞能夠干擾突觸傳遞,進(jìn)而干擾經(jīng)典和穩(wěn)態(tài)類型的突觸連接和突觸可塑性。考慮到可塑性在發(fā)育過程中形成回路的重要性,即使星形細(xì)胞介導(dǎo)的谷氨酸穩(wěn)態(tài)受到輕微破壞,也可能導(dǎo)致早期大腦失調(diào)的缺陷[22]。TODD 等[23]研究發(fā)現(xiàn),動(dòng)物模型中去除功能性星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT-1/EAAT2,就足以導(dǎo)致致命的癲癇,這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙或低表達(dá)可能在某些癲癇障礙的發(fā)展中發(fā)揮作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞中EAAT2在谷氨酸穩(wěn)態(tài)中相關(guān)機(jī)制的示意圖見圖1。

    圖1 星形膠質(zhì)細(xì)胞中EAAT2在谷氨酸穩(wěn)態(tài)中相關(guān)機(jī)制的示意圖

    星形膠質(zhì)細(xì)胞吸收的谷氨酸經(jīng)谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS)轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺,轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外空間后被突出前神經(jīng)元吸收,再經(jīng)谷氨酰胺酶(glutaminase)轉(zhuǎn)化回谷氨酸,谷氨酸通過囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體到達(dá)突出間隙,一部分谷氨酸與突觸后神經(jīng)元的谷氨酸受體相結(jié)合,一部分則通過谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(EAAT2/GLT-1)轉(zhuǎn)運(yùn)至星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi),以降低突出間隙的谷氨酸濃度,防治谷氨酸興奮性毒性,從而抑制癲癇發(fā)作。

    3 EAAT2在癲癇發(fā)病中的相關(guān)研究

    許多研究提供了充足的證據(jù)表明癲癇發(fā)作影響了EAATs 的表達(dá)水平,表明癲癇期間谷氨酸釋放和神經(jīng)元活動(dòng)的增強(qiáng)可能導(dǎo)致了EAATs 表達(dá)的調(diào)節(jié),癲癇期間EAATs 的調(diào)節(jié)過程尚不完全清楚,但似乎是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程,涉及多個(gè)因素,包括代償機(jī)制和離子梯度的變化[24]。SUGIMOTO 等[25]通過復(fù)制整體GLT-1 缺失小鼠的表型發(fā)現(xiàn),背側(cè)前腦特異性GLT-1 敲除小鼠出現(xiàn)非致命的復(fù)雜癲癇發(fā)作,包括肌陣攣痙攣、多動(dòng)性奔跑、痙攣和陣攣痙攣。這表明,背側(cè)前腦GLT-1 功能障礙參與了嬰幼兒癲癇的發(fā)病機(jī)制,間腦、腦干和脊髓的GLT-1 可能在癲癇發(fā)作性猝死的預(yù)防中非常重要。研究發(fā)現(xiàn),癲癇發(fā)生的急性期(癲癇持續(xù)狀態(tài)后的前72 h)伴有海馬谷氨酸升高和GLT-1 mRNA 表達(dá)下調(diào),用頭孢曲松治療可使癲癇動(dòng)物急性期谷氨酸水平降低,谷氨酰胺合成酶活性和GLT-1 表達(dá)水平升高。表明星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸攝取可通過上調(diào)GLT-1 表達(dá)水平,降低谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性,從而發(fā)揮治療癲癇的作用[26]。PETERSON 等[27]發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞中細(xì)胞類型特異性的GLT-1 上調(diào)在癲癇發(fā)生的早期時(shí)間點(diǎn)具有神經(jīng)保護(hù)作用,降低了癲癇發(fā)作的頻率和癲癇發(fā)作的總時(shí)間,并在癲癇模型中消除大的發(fā)作行為。HOTZ 等[28]發(fā)現(xiàn),EAAT2 突變的斑馬魚幼蟲在神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表現(xiàn)出周期性的自發(fā)和光誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作,這與細(xì)胞外谷氨酸水平的突然增加相一致,揭示了EAAT2 在平衡大腦興奮性方面的本質(zhì)以及它與癲癇發(fā)作的直接聯(lián)系。有研究對(duì)匹羅卡品誘導(dǎo)的癲癇模型中差異表達(dá)基因的微陣列分析,確定了3 232 個(gè)與癲癇高度相關(guān)的潛在基因。編碼人類EAAT2 蛋白的SLC1A2 基因被發(fā)現(xiàn)與大腦發(fā)育相關(guān),在癲癇患者海馬區(qū)其表達(dá)顯著降低,提示EAAT2 可能是癲癇的潛在生物標(biāo)志物[29]。以上研究表明,谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2 能夠清除細(xì)胞外間隙谷氨酸,抑制谷氨酸興奮性毒性從而介導(dǎo)癲癇的發(fā)生、發(fā)展,可以為癲癇的治療提供了新的切入點(diǎn)。

    4 中醫(yī)藥對(duì)EAAT2的研究

    4.1 中藥單體及復(fù)方

    LIU 等[30]研究發(fā)現(xiàn),逍遙散可通過改善星形膠質(zhì)細(xì)胞和EAAT2 的功能,減輕谷氨酸誘導(dǎo)的額葉皮層神經(jīng)元損傷而發(fā)揮抗抑郁作用。靈芝多糖能明顯降低癲癇模型大鼠腦組織中絲裂原活化蛋白激酶(MAPK14)的表達(dá)水平,增強(qiáng)其鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaN)和GSHPx 的活性,抑制癲癇的發(fā)作。其抗癲癇的機(jī)制可能與靈芝多糖升高谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體[如GLAST(EAAT1)、GLT-1(EAAT2)、EAAC1(EAAT3)]的表達(dá)而降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性、延長癲癇發(fā)作時(shí)間間隔有關(guān)[31]。楊蕙等[32]研究發(fā)現(xiàn),左歸降糖解郁方可有效調(diào)控糖尿病并發(fā)抑郁癥大鼠海馬興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸水平,其可能通過激活腺苷A1 受體、上調(diào)EAAT2 表達(dá),從而減輕糖尿病并發(fā)抑郁癥的興奮性神經(jīng)毒性,進(jìn)而產(chǎn)生抗抑郁作用。朱曉煜等[33]研究發(fā)現(xiàn),柴胡疏肝湯可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,下調(diào)AEG-1 mRNA 的表達(dá),上調(diào)EAAT2 mRNA 的表達(dá),減少小鼠顳葉癲癇發(fā)作次數(shù)及縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間,改善海馬CA1、CA3區(qū)的神經(jīng)元損傷。人參皂苷Rb1 可能通過上調(diào)Glu-Gln 循環(huán)上的關(guān)鍵環(huán)節(jié)GLT-1 和GS 表達(dá)及活性來調(diào)節(jié)Glu 代謝,從而發(fā)揮抗癲癇和改善神經(jīng)細(xì)胞損傷的作用。有研究通過采用人參皂苷Rb1 干預(yù)癲癇小鼠模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1 治療性給藥能緩解癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度,改善腦組織神經(jīng)細(xì)胞損傷,具有抗癲癇作用,其作用機(jī)制可能與上調(diào)Glu-Gln 循環(huán)上的關(guān)鍵環(huán)節(jié)GLT-1 和GS 表達(dá)和活性,從而調(diào)節(jié)Glu 代謝有關(guān)[34]。以上數(shù)據(jù)表明,中藥單體及復(fù)方可以通過上調(diào)EAAT2 起到保護(hù)神經(jīng)元、抗癲癇的作用。

    4.2 針刺

    針刺作為中醫(yī)學(xué)的經(jīng)典治療方法,在治療癲癇、阿爾茨海默病、兒童孤獨(dú)譜系障礙等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病中具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。錢旭等[35]通過研究針刺對(duì)卒中后痙攣大鼠海馬區(qū)EAATs 影響發(fā)現(xiàn),模型組缺血側(cè)海馬區(qū)GLT-1 含量及蛋白表達(dá)降低(P<0.01);與模型組比較,兩針刺組缺血側(cè)海馬區(qū)GLT-1含量及蛋白表達(dá)升高(P<0.05,P<0.01);與“陽陵泉”組比較,“陽陵泉”+“百會(huì)”組缺血側(cè)海馬區(qū)GLT-1含量及蛋白表達(dá)升高(P<0.05,P<0.01),因此針刺可以通過上調(diào)海馬EAATs的表達(dá)發(fā)揮抗卒中后痙攣的作用。紀(jì)倩等[36]研究發(fā)現(xiàn),脈沖電針、音樂電針通過上調(diào)大鼠海馬內(nèi)EAAT1、EAAT2 mRNA 的表達(dá),改善谷氨酸再循環(huán),對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用。羅丁等[37]研究發(fā)現(xiàn),電針上調(diào)前額皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞EAAT1、EAAT2表達(dá),提高谷氨酸攝取功能,可能是針刺保護(hù)神經(jīng)元的機(jī)制之一。

    5 總結(jié)與展望

    癲癇根據(jù)其核心臨床癥狀可歸屬于“癇病”,其病機(jī)概括為陰陽失調(diào),氣血逆亂。中醫(yī)藥內(nèi)治和外治不僅緩解癲癇發(fā)作癥狀,而且有一定延長癲癇發(fā)作間期的作用[38]。中藥多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn),使中醫(yī)藥在抗癲癇方面有副作用低、預(yù)防復(fù)發(fā)等優(yōu)勢(shì),對(duì)于癲癇的治療具有極高的臨床價(jià)值。

    癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,星形膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇發(fā)病中起關(guān)鍵作用,星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外興奮性神經(jīng)遞質(zhì)變化,神經(jīng)元突觸間谷氨酸清除下降所致興奮性神經(jīng)毒性,進(jìn)而參與癲癇的發(fā)病過程。星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最多的細(xì)胞類型,具有支持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸穩(wěn)態(tài)失衡,導(dǎo)致基礎(chǔ)谷氨酸水平升高,而上調(diào)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2,在谷氨酸穩(wěn)態(tài)中扮演中心角色。目前尚不清楚,將谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2 作為一種新的抗癲癇(控制藥物耐藥性癲癇發(fā)作)或抗癲癇源性(改善疾病預(yù)防癲癇發(fā)作后的發(fā)展)策略是否更有效。對(duì)上調(diào)EAAT2 達(dá)到抗癲癇的治療策略處于初步探索階段,筆者認(rèn)為未來的研究方向應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①深入探究谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2 在星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元之間釋放谷氨酸和谷氨酸受體識(shí)別谷氨酸的主要機(jī)制;②應(yīng)從臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)兩個(gè)方面入手,探討星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2 在癲癇發(fā)作時(shí)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用,例如在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型中上調(diào)GLT-1(EAAT2),與傳統(tǒng)的神經(jīng)元中谷氨酸傳遞的抑制相比,為癲癇的治療提供新的方向;③中醫(yī)學(xué)基于整體觀念,對(duì)疾病防治有整體系統(tǒng)性;中藥具有多成分多靶點(diǎn)的特點(diǎn),未來應(yīng)從分子生物學(xué)入手,探究中醫(yī)中藥上調(diào)EAAT2 的具體成分,為中醫(yī)藥治療癲癇提供科學(xué)依據(jù)。

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