艾司氯胺酮在非插管視頻輔助胸腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用

周巧梅 溫雪飛 朱振茹 賈濟 徐波

南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科（廣州 510000）

肋骨骨折是最常見的胸部外傷［1］。在電視胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）輔助下微創(chuàng)鋼板內(nèi)固定術(shù)（minimally invasive plate osteosynthesis，MIPO 技術(shù)）治療肋骨骨折，可顯著提高治療的效果，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，是目前國內(nèi)外胸壁手術(shù)的主要發(fā)展方向［2］。然而，胸腔鏡手術(shù)通常需要在肺隔離條件下進行，包括雙腔氣管導(dǎo)管插管（double lumen endotracheal tube，DLT）、單肺通氣（Intubated general anesthesia with one-lung ventilation，OLV）等，而雙腔氣管導(dǎo)管和全身麻醉藥物尤其是肌松藥對患者影響較大，術(shù)后恢復(fù)較慢，并發(fā)癥也較多［3］，不符合當(dāng)前加速康復(fù)外科（enhanced-recovery after surgery，ERAS）發(fā)展趨勢。近年來，非插管全身麻醉（non-intubated general anesthesia）用于胸腔鏡下各類普胸手術(shù)，無需氣管內(nèi)插管，具有明顯的氣道及器官保護優(yōu)勢，加快術(shù)后康復(fù)等優(yōu)點，在國內(nèi)部分專科醫(yī)院已有較多應(yīng)用。但是，該麻醉技術(shù)需要聯(lián)合硬膜外麻醉或神經(jīng)阻滯麻醉，同時也增加有創(chuàng)操作和相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生［4］。艾司氯胺酮（Esketamine）是一種具有較強鎮(zhèn)痛作用的全身麻醉藥，具有支氣管擴張作用，且不抑制呼吸，消除迅速［5-6］。本研究設(shè)想在非插管視頻輔助胸腔鏡手術(shù)（non-intubated video-assisted thoracoscopic surgery，NIVATS）中，利用艾司氯胺酮的獨特優(yōu)勢，探討一種更適宜的胸腔鏡胸壁手術(shù)麻醉方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料及分組 本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，與患者或家屬溝通后簽署知情同意書。選擇我院2020年7月至2021年8月?lián)衿谛行厍荤R下肋骨骨折內(nèi)固定手術(shù)患者48 例，術(shù)前胸部CT 及三維掃描明確骨折情況，確定胸腔鏡下重建手術(shù)方案及最佳切口位置。性別不限，年齡18～60 歲，ASAⅠ-Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神病史；肺功能差（FEV1 ＜60%）或有呼吸系統(tǒng)感染；嚴重心腦血管及肝、腎等重要臟器功能不全；BMI ＞28 kg/m2；可預(yù)見的困難氣道或明確的麻醉藥物過敏史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時間＞4 h；術(shù)中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥如心律失常、大出血等；手術(shù)方式改變；非插管組氣道管理失敗需要改變麻醉方式。采用隨機數(shù)字表法，將患者分為三組：支氣管插管全身麻醉組（I 組），復(fù)合硬膜外阻滯的非插管全身麻醉組（N-E 組）和聯(lián)用艾司氯胺酮的非插管全身麻醉組（N-K 組）。

1.2 麻醉過程 所有患者入室后進行常規(guī)監(jiān)測，包括心電圖（ECG）、無創(chuàng)血壓（NIBP）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）和腦電雙頻指數(shù)（BIS）等，建立靜脈通道及補液，靜注咪達唑侖0.05 mg/kg，橈動脈穿刺進行有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測。I組：靶控輸注（TCI）丙泊酚2～4 μg/mL，舒芬太尼0.3 μg/kg，順式阿曲庫銨0.25 mg/kg，使用視頻喉鏡暴露聲門，置入維力35-37Fr 左側(cè)可視雙腔管（5%復(fù)方利多卡因乳膏潤滑導(dǎo)管壁及套囊），容量控制通氣（VCV）模式。術(shù)中丙泊酚TCI 及瑞芬太尼0.15～0.2 μg/（kg·min）維持麻醉，右美托咪定0.5 μg/（kg·h）持續(xù)泵注至術(shù)畢前30 min，間斷靜注順式阿曲庫銨。手術(shù)開始給予單肺通氣，設(shè)置潮氣量（VT）6 ～8 mL/kg，通氣頻率（RR）16 次/min，吸呼比（I∶E）為1∶2，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）維持在30 ～40 mmHg。N-E 組：根據(jù)手術(shù)切口位置選擇T5～6或T6～7硬膜外穿刺置管，分次給予0.375%羅哌卡因注射液，共8～12 mL，針刺法測試阻滯起效后全麻誘導(dǎo)。TCI 丙泊酚1.5～2 μg/mL，舒芬太尼0.15 μg/kg，置入3-4#可視喉罩（5%復(fù)方利多卡因乳膏潤滑管壁及套囊），同步間歇指令通氣（SIMV）模式（FiO2100%，VT 7 ～8 mL/kg，RR 10 ～12次/min），待自主呼吸恢復(fù)后停止SIMV，繼續(xù)由麻醉機供氧；術(shù)中丙泊酚TCI 及瑞芬太尼0.05～0.1 μg/（kg· min）維持麻醉至手術(shù)結(jié)束，右美托咪定0.5 μg/（kg· h）持續(xù)泵注至術(shù)畢前30 min。若麻醉誘導(dǎo)后自發(fā)呼吸不能在10 min 內(nèi)恢復(fù)，則減慢丙泊酚和/或瑞芬太尼泵注速度。自主呼吸恢復(fù)后手術(shù)開始，由于人工氣胸造成胸腔負壓消失，手術(shù)側(cè)肺自然塌陷，健側(cè)肺保持正常自主呼吸［7］。N-K 組：靜脈泵注艾司氯胺酮0.5 mg/（kg·h），麻醉誘導(dǎo)、維持及呼吸模式同N-E組，切皮前靜注艾司氯胺酮0.5 mg/kg。三組術(shù)中維持BISS 40～60，HR 和MBP 波動不超過基礎(chǔ)值的20%。手術(shù)結(jié)束后待呼吸頻率恢復(fù)至8～10 次/min，VT ＞5 mL/kg，PETCO2＜50 mmHg，呼之睜眼，脫氧SpO2＞95%拔管，所有患者送PACU 觀察。術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛使用無線鎮(zhèn)痛系統(tǒng)進行。

1.3 觀察指標(biāo) 由麥迪斯頓麻醉系統(tǒng)自動采集術(shù)中所有監(jiān)測指標(biāo)；收集手術(shù)時間、麻醉時間、液體出入量及術(shù)后意識恢復(fù)時間等數(shù)據(jù)；所有患者清醒后詢問聲音嘶啞及咽部不適情況，在PACU 進行第一次評估，咽痛和聲嘶采用評分量表評估記錄［8］，分為四級：0 級=無，1 級=輕度，2 級=中度，3 級=嚴重。拔管后24 h 電話隨訪，若患者無咽部不適癥狀，則記為0 級；如果患者在24 h 內(nèi)報告有任何咽部不適癥狀，則在48、72、96 h 繼續(xù)隨訪評級，直至患者癥狀消失；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測切皮前即刻和手術(shù)結(jié)束即刻血清腫瘤壞死因子（TNF-α）；術(shù)后第1 天復(fù)查血常規(guī)，收集手術(shù)前后WBC 計數(shù)及中性粒細胞百分比數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進行分析，連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量（如性別和咽部不適）以例（%）表示，組內(nèi)手術(shù)前后檢測值差異采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（one way analysis of variance，ANOVA）與最小顯著性差異法（LSD）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及術(shù)中情況 所有病例一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。雙腔氣管導(dǎo)管及喉罩均由有經(jīng)驗的麻醉醫(yī)生置入。手術(shù)時間、麻醉時間、出血量及輸液量方面均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。N-K 組有兩例患者術(shù)中出現(xiàn)體動，均給予單次艾司氯胺酮0.5 mg/kg 靜注，術(shù)后隨訪無術(shù)中知曉發(fā)生。

表1 患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general data of patients ±s

表1 患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general data of patients ±s

分組I 組（n=16）N-E 組（n=16）N-K 組（n=16）年齡（歲）45.34±13.38 46.98±11.05 42.45±15.96男/女5/11 7/9 8/8 BMI（kg/m2）22.40±2.82 21.51±2.57 22.98±2.96手術(shù)時間（min）87.41±19.40 91.33±21.39 94.08±25.07麻醉時間（min）112.67±17.23 125.83±20.47 113.75±24.46

2.2 各組術(shù)中SpO2和PETCO2監(jiān)測 術(shù)中監(jiān)測SpO2，I 組、N-E 組及N-K 組分別為（98.91 ± 0.67）%、（95.83 ± 1.85）%和（96.75 ± 1.21）%；PETCO2分別為（35.83±2.12）mmHg、（53.41±3.39）mmHg 和（45.25± 2.26）mmHg。與I 組相比，N-E 和N-K 組術(shù)中PET-CO2明顯增高（P＜0.01），SpO2降低（P＜0.01）；但兩組非插管組中，N-K 組較N-E 組的PETCO2降低（P＜0.01，圖1）。非插管組丙泊酚及瑞芬太尼用量均明顯低于插管組（P＜0.01），但N-K 組與N-E組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖2。

圖1 三組患者術(shù)中SpO2及PETCO2比較Fig.1 Comparison of SpO2 and PETCO2 in three

圖2 三組患者術(shù)中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物用量比較Fig.2 Comparison of sedative and analgesic drugs used in three groups during operation

2.3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后住院時間比較 清醒時間指停藥至呼之睜眼之間的時間，N-E 組清醒時間明顯短于其他兩組（P＜0.05），N-K 組清醒時間略早于I 組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。三組患者手術(shù)前后白細胞和中性粒細胞比例均有升高（P＜0.05），但升高幅度三組之間并沒有差異（表2）。三組術(shù)后TNF-α 值均增高，非插管組TNF-α 值增高幅度均低于插管組（P＜0.05），但NK 組與N-E 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。術(shù)后咽部不適和聲音嘶啞發(fā)生率參照標(biāo)準(zhǔn)評分［6］，插管組術(shù)后發(fā)生聲音嘶啞共3 例，第1 天2 例，第2 天1 例；非插管組無聲音嘶啞發(fā)生；插管組咽部不適共5 例，術(shù)后第1 天4 例，第2 天1 例；非插管組共2 例，N-E 和N-K 組各1 例，均發(fā)生在術(shù)后第1 天；非插管組聲嘶和咽部不適發(fā)生率明顯低于插管組（P＜0.05）。術(shù)后住院時間非插管組也明顯低于插管組（P＜0.01，表2）。

表2 手術(shù)麻醉相關(guān)參數(shù)及術(shù)后隨訪情況Tab.2 Parameters of surgical anesthesia and postoperative follow-up ±s

表2 手術(shù)麻醉相關(guān)參數(shù)及術(shù)后隨訪情況Tab.2 Parameters of surgical anesthesia and postoperative follow-up ±s

注：△為手術(shù)前后檢測值之差，NEU 為中性粒細胞百分比。與I組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01；與N-E 組比較，*P ＜0.05

清醒時間（min）△TNF-α（pg/mL）△WBC（×109）△NEU（%）聲音嘶啞［例（%）］D1分級（0/1/2/3）D2分級（0/1/2/3）咽部不適［例（%）］D1分級（0/1/2/3）D2分級（0/1/2/3）術(shù)后住院時間（d）I 組（n=16）27.35±5.08 5.72±1.01 4.63±0.54 10.11±1.67 2（12.5）13/2/1/0 1（6.25）15/1/0/0 4（25）12/2/2/0 1（6.25）15/1/0/0 6.33±1.07 N-E 組（n=16）16.65±4.09#3.16±1.54#4.16±0.79 9.84±1.27 0（0）#16/0/0/0 0（0）#16/0/0/0 1（6.25）#15/1/0/0 0（0）#16/0/0/0 4.58±0.67##N-K 組（n=16）22.41±6.22*3.02±1.78#4.05±0.68 9.96±1.32 0（0）#16/0/0/0 0（0）#16/0/0/0 1（6.25）#15/1/0/0 0（0）#16/0/0/0 4.83±0.83##

3 討論

非插管視頻輔助胸腔鏡手術(shù)（NIVATS），可避免機械通氣和肌肉松弛劑的不良影響，術(shù)后呼吸肌肉功能恢復(fù)迅速，更符合當(dāng)前ERAS 需求趨勢，與傳統(tǒng)的手術(shù)麻醉方式相比有明顯的氣道及器官保護優(yōu)勢［9］。然而，為了提供手術(shù)操作空間，術(shù)中需要保留自主呼吸以造成胸腔負壓消失后的肺塌陷，存在維持麻醉深度和保留自主呼吸間的矛盾，通常通過聯(lián)合硬膜外麻醉或神經(jīng)阻滯，以減少鎮(zhèn)痛藥物的使用來解決該問題，這也增加有創(chuàng)操作及其并發(fā)癥發(fā)生的可能。

常用的NMDA 受體拮抗劑氯胺酮是一種外消旋體混合物，包含等量的r-對映體和s-對映體，s-對映體即艾司氯胺酮。作為一種外消旋基因混合物，艾司氯胺酮的麻醉效果是氯胺酮的兩倍，約為r-對映體的1 倍，具有良好的鎮(zhèn)痛和麻醉特性，認知障礙和精神癥狀副作用發(fā)生率低，消除更快［5］。1997年艾司氯胺酮在德國進入臨床，2019年3月5日獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)用于重度抑郁癥患者。本研究利用其強效鎮(zhèn)痛及呼吸抑制輕微的優(yōu)勢，聯(lián)合用于NIVATS，減少硬膜外阻滯等有創(chuàng)操作。結(jié)果證實，該方案不僅能保證手術(shù)操作所需麻醉深度，在呼吸管理方面更具優(yōu)勢。眾所周知，術(shù)中高碳酸血癥是非插管全麻中一個常見的問題，如果PaCO2≥60 mmHg，需要手動輔助通氣或同步的間歇性機械通氣，同時調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼速率。如果以上處理不能改善高碳酸血癥，或PaCO2≥80 mmHg，則需要考慮改變麻醉方案［10-11］。而本研究結(jié)果顯示，聯(lián)用艾司氯胺酮的非插管全麻，術(shù)中PETCO2有明顯降低，證實該聯(lián)合用藥方案對患者自主呼吸及氣體交換影響輕微，且沒有明顯的副作用，提供了一種更微創(chuàng)的、全新的NIVATS 麻醉方案選擇。

TNF-α 是肺泡巨噬細胞產(chǎn)生的促炎因子，有研究報道在機械通氣引起的炎性反應(yīng)中，TNF-α與肺損傷的程度相關(guān)［13］。本研究檢測結(jié)果顯示插管組術(shù)后TNF-α 明顯增高，這與TAN 等研究結(jié)果一致［14］，提示氣管插管及容量控制呼吸模式對氣道損傷作用更大，非插管組在氣道保護方面更有優(yōu)勢。但非插管組的血WBC 和中性粒細胞變化水平與插管組沒有統(tǒng)計學(xué)差異。分析原因可能是細胞因子誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與肺塌陷、手術(shù)操作及通氣模式等多種因素相關(guān)，并不能因此否認其作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的可靠性，不同試驗結(jié)果的差異也反映了OLV 期間炎癥過程的復(fù)雜性［15］。有學(xué)者認為炎性反應(yīng)的降低跟TEA 后阻斷有害刺激的傳遞有關(guān)，特別是單肺通氣相關(guān)性壓力變化引起的刺激［13］，但本研究結(jié)果似乎不支持通過TEA 解釋炎性反應(yīng)變化的觀點。此外，非插管組患者術(shù)后呼吸功能恢復(fù)迅速，咽痛和聲嘶發(fā)生率低，能有效咳嗽促進痰液排出及肺葉擴張，而術(shù)后早期進食可改善胃腸道蠕動和營養(yǎng)狀況，加速患者的早期康復(fù)，縮短術(shù)后住院時間。

當(dāng)前國內(nèi)外對艾司氯胺酮的研究主要集中在抗抑郁治療方面，對其臨床輔助麻醉應(yīng)用，尤其是用量的個體差異方面研究欠缺。本次研究中，N-K組在沒有減少丙泊酚和瑞芬太尼的用量的情況下，發(fā)生了兩例患者術(shù)中體動的情況，雖然沒有發(fā)生術(shù)中知曉，對手術(shù)操作影響也不大，但艾司氯胺酮輔助鎮(zhèn)痛的維持劑量，及增大劑量對呼吸及術(shù)后清醒時間，副作用等等方面的影響還需要進一步深入研究。另一個有趣的問題是，NIVATS 中常因TEA 抑制交感神經(jīng)，在肺門周圍操作時會刺激迷走神經(jīng)而誘發(fā)術(shù)中咳嗽［12］。雖然本研究的病例均為胸壁手術(shù)，沒有涉及操作刺激問題，但理論上艾司氯胺酮有交感興奮作用，能否緩解因TEA 造成的迷走興奮問題有待探討。下一步的研究很值得期待。在本研究方案中，麻醉醫(yī)生需要有足夠的?？婆R床經(jīng)驗，精確掌控麻醉藥物的劑量，能夠隨時轉(zhuǎn)換麻醉方案和解決各種并發(fā)癥如低氧血癥和高碳酸血癥，該方案對手術(shù)操作者亦提出了更高的技術(shù)要求。同時，由于單中心研究不可避免的具有選擇偏差，病例選擇的局限也限制了該方案的推廣應(yīng)用。隨著NIVATS 麻醉方案的越來越成熟，還需要建立一個完整的、標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)化的隨訪系統(tǒng)，以確?；颊甙踩透嗟呐R床推廣應(yīng)用。

綜上，本研究通過優(yōu)化手術(shù)治療和麻醉-鎮(zhèn)痛方案，可最大限度減少麻醉有創(chuàng)操作損傷，減少手術(shù)中全身麻醉用藥量，促進胸外傷患者術(shù)后加速康復(fù)步伐，實現(xiàn)胸外科手術(shù)由微創(chuàng)手術(shù)切口到涉及麻醉相關(guān)的整體微創(chuàng)。