重組人表皮生長因子外用溶液聯(lián)合蒙脫石散保留灌腸預(yù)防宮頸癌患者放射性直腸炎的臨床觀察

李洲宇 楊興龍 蔡展拓 朱艷儀 覃青華 李銘儀

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科（廣州 510095）

放射治療是治療宮頸癌最常用的一種手段，Ⅰ-Ⅳ期都可應(yīng)用［1-2］。雖然放射治療宮頸癌有很好的效果，但伴隨治療產(chǎn)生的副作用也不容忽視，其中以放射性直腸炎最常見［3］。歐洲放療協(xié)會婦瘤組的MBRACE 研究表明MRI 引導(dǎo)的自適應(yīng)后裝治療中，放射性直腸炎的發(fā)生率高達(dá)18.6%。如果使用二維后裝治療技術(shù)，放射性直腸炎發(fā)生率更高［4］。根據(jù)放療后直腸炎發(fā)病時(shí)間的不同，分為急性直腸炎和慢性直腸炎，通常以3 個(gè)月為分界。病理學(xué)上，急性放射性直腸炎表現(xiàn)為直腸黏膜水腫、糜爛，血管通透性增加，上皮細(xì)胞凋亡，固有層炎性細(xì)胞浸潤。而慢性直腸炎表現(xiàn)為直腸黏膜萎縮，肉芽組織增生，隱窩大小、形態(tài)不規(guī)則，血管呈閉塞性內(nèi)膜炎，黏膜下間質(zhì)纖維化改變［5］。放射性直腸炎臨床表現(xiàn)為腹痛、里急后重、腹瀉、粘液及血便等，一旦發(fā)生會給患者極大的不便及痛苦，甚至影響治療及預(yù)后［6］。目前治療放射性腸炎主要有藥物治療、內(nèi)鏡下治療及外科手術(shù)治療等［7］。保留灌腸是防治放射性直腸炎比較簡單有效的方法，直腸組織中有豐富的血管及淋巴網(wǎng)絡(luò)，灌腸后藥物能迅速進(jìn)入血液循環(huán)，高濃度藥物直接作用于病變的直腸，療效更高而副作用小。現(xiàn)有的灌腸方案種類繁多［8-11］，既有中醫(yī)藥，也有西藥，但尚無證據(jù)級別較高推薦方案。重組人表皮生長因子外用溶液具有促進(jìn)皮膚與黏膜創(chuàng)面組織修復(fù)，加速創(chuàng)面肉芽組織生成和上皮細(xì)胞增殖，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間的作用，有很多研究證實(shí)其對急性放射性直腸炎有效［12-15］，但目前尚缺乏對慢性放射性直腸炎是否有效的相關(guān)研究。本研究擬對根治性放療宮頸癌患者給與重組人表皮生長因子外用溶液聯(lián)合蒙脫石散保留灌腸，觀察預(yù)防急慢性放射性直腸炎的療效，為防治放射性直腸炎提供有效方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月至2021年6月期間70 例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為宮頸癌、臨床分期為FIGO2018 分期Ⅰb-Ⅳa［16］（其中有5 例為新分期發(fā)表前入組，后面參照FIGO2018 分期標(biāo)準(zhǔn)修改分期），隨機(jī)分成兩組各35 例。對照組有2 例未完成后裝治療，5 例未按要求復(fù)查腸鏡均被剔除，最后進(jìn)入分析28 例，平均年齡（55.9 ± 8.5）歲，分期情況Ⅰb 期2 例，Ⅱa 期3 例，Ⅱb 期4 例，Ⅲa 期1 例，Ⅲb 期4 例，Ⅲc 期12 例，Ⅳa 期2 例；灌腸組有2 例未能按實(shí)驗(yàn)方案完成灌腸，2 例未按要求復(fù)查腸鏡均被剔除，最后進(jìn)入分析31 例，平均年齡（55.5±9.5）歲，分期情況Ⅰb期1例，Ⅱa期3例，Ⅱb期9 例，Ⅲa 期0 例，Ⅲb 期2 例，Ⅲc 期15 例，Ⅳa期1 例。所有患者KPS 評分≥80 分，無智力障礙及其他心理疾病，語言溝通無障礙，所用治療方案均獲得到患者本人及家屬知情同意。本研究倫理審批號：（2019）研倫審第（9）號。

1.2 方法

1.2.1 抗腫瘤方案 所有患者均行根治性放療。外照射使用IMRT 技術(shù)，靶區(qū)勾畫參照RTOG 宮頸癌根治性放療IMRT 靶區(qū)勾畫指南［17］，PCTV（原發(fā)灶及淋巴引流區(qū)）45 Gy/25F，PGTVnd（腫大淋巴結(jié)）60 Gy/25F；內(nèi)照射使用三維后裝技術(shù)，靶區(qū)勾畫參照美國后裝協(xié)和會（American Brachytherapy Society，ABS）宮頸癌三維后裝勾畫指南［18］，HR-CTV（部分陰道、宮頸、宮體）30 Gy/5F。有57 例患者行以鉑類為基礎(chǔ)的同期化療，兩組各有1 例患者因年齡較大，未行同步化療。直腸受量評估使用2 cm3最大受照劑量（dose to maximally irradiated 2 cubic centimeters，D2cc），直腸D2cc=外照射直腸平均受量+內(nèi)照射總直腸D2cc。

1.2.2 研究方法 灌腸組從外照射第1 次放療開始使用重組人表皮生長因子外用溶液（I）（深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20010038）15 mL+蒙脫石散（浙江海力生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153023）3 g+生理鹽水50 mL 保留灌腸，每周3 次（周一、三、五），持續(xù)至外照射結(jié)束。灌腸前囑患者排空大便，取側(cè)臥位，予無菌注射器抽取混合液50 mL，連接肛管，肛管表面涂石蠟油后，緩慢插入肛門約15 cm，注入灌腸液，囑咐患者每15 min 變換體位，使藥液充分與腸黏膜接觸、作用，灌腸液盡量保持2 h 以上。對照組無灌腸處理。兩組治療期間出現(xiàn)消化道癥狀均可行對癥處理。

1.2.3 療效評估及標(biāo)準(zhǔn) 放療期間評估急性放射性直腸炎使用RTOG/EORTC（European Organization for Research and Treatment of Cancer-Radiation Therapy Oncology Group）評分標(biāo)準(zhǔn)［19］：0 級無變化；1 級輕微腹瀉/輕微痙攣/每天排便5 次/輕微直腸滲液或出血；3 級需外科處理的梗阻或出血；4 級壞死/穿孔/竇道。評估急性放射性腸炎的頻率：每周評估1 次。

放療后3 個(gè)月開始評估慢性放射性直腸炎，每隔3 個(gè)月復(fù)查1 次腸鏡。根據(jù)維也納直腸鏡評分（vienna rectoscopy score，VRS）［20］評估內(nèi)鏡下病變的嚴(yán)重程度及范圍。在VRS 評分中，分別對內(nèi)鏡下看到的黏膜充血、毛細(xì)血管擴(kuò)張、潰瘍、狹窄、壞死從輕到重進(jìn)行0 ～4 評分；本研究病例內(nèi)鏡所見主要為毛細(xì)血管擴(kuò)張、黏膜充血及潰瘍，內(nèi)鏡所見：毛細(xì)血管擴(kuò)張0 級：無；1 級：單個(gè)毛細(xì)血管擴(kuò)張；2 級：多個(gè)不融合毛細(xì)血管擴(kuò)張；3 級：多個(gè)融合的毛細(xì)血管擴(kuò)張。黏膜充血0 級：無；1 級：局限性的黏膜變紅且水腫；2 級：彌漫非融合的黏膜變紅且水腫；3 級：彌漫且融合的黏膜變紅且水腫。潰瘍0 級：無；1 級：有或無表面＜1 cm2的微小潰瘍；2 級：面積＞1 cm2；3 級：深潰瘍；4 級：深潰瘍形成瘺或穿孔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0 軟件分析，當(dāng)數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布時(shí)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布時(shí)，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的兩獨(dú)立樣本檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者基本情況分析Tab.1 Patient demographics and clinical characteristics ±s

表1 患者基本情況分析Tab.1 Patient demographics and clinical characteristics ±s

年齡（歲）FIGO2018 分期［例（%）］ⅠbⅡaⅡbⅢaⅢbⅢcⅣa有糖尿病或血管病變史［例（%）］實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（×1012/L）血紅蛋白（g/L）血小板計(jì)數(shù)（×109/L）白蛋白（g/L）總蛋白（g/L）治療方案參數(shù)同步放化療［例（%）］外照射直腸平均劑量后裝治療直腸D2cc放療直腸D2cc灌腸組（n=31）55.5±9.5 1（3.2）3（9.7）9（29.0）0（0）2（6.5）15（48.4）1（3.2）5（16.1）7.7±2.0 4.2±0.8 116.4±21.5 290.5±63.0 40.2±4.8 70.3±5.7 30（96.8）44.3±3.6 20.0±3.7 64.3±5.1對照組（n=28）55.9±8.5 2（7.1）3（10.7）4（14.3）1（3.6）4（14.3）12（42.9）2（7.1）3（10.7）7.2±2.9 4.2±0.6 118.1±18.5 320.0±127.4 39.4±6.7 70.4±6.4 27（96.4）43.6±1.7 20.7±2.3 64.2±3.2 t/U 值-0.161 421.5 410.5 0.739 0.025-0.328-0.447 0.523 0.898 432.5 1.064-0.776 0.15 P 值0.872 0.845 0.548 0.463 0.980 0.744 0.657 0.603 0.943 0.942 0.292 0.441 0.881

2.2 放療期間灌腸療效比較 兩組患者消化道反應(yīng)分級分布相似，主要是0 ～2 級反應(yīng)，灌腸組與對照組0、1、2 級患者分別是10、17、4 和9、15、4，兩組間經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.939）。

2.3 放療后灌腸療效比較 治療后3 個(gè)月開始，兩組內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴(kuò)張、黏膜充血，只有對照組有2 例出現(xiàn)潰瘍。灌腸組VRS 分項(xiàng)評分以輕中度反應(yīng)（0 ～2 級）為主，只有1 例（3.2%）患者出現(xiàn)3 級毛細(xì)血管擴(kuò)張；而對照組VRS 分項(xiàng)評分往高分偏移，無反應(yīng)者（0 級）明顯減少，而中度反應(yīng)（2 ～3級）增多；其中有2例出現(xiàn)輕微的潰瘍灶。兩組毛細(xì)血管擴(kuò)張、黏膜充血差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。兩組的放療后VRS 總評分均在3 以下，灌腸組與對照組0、1、2、3 分患者分別是13、17、1、0 和3、19、4、2，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=256，P=0.002）。

表2 放療后VRS 分項(xiàng)比較Tab.2 Comparison of VRS sub-item score after radiotherapy 例

3 討論

藥物治療是放射性直腸炎最常用的方法之一，雖然已有許多藥物治療放射性直腸炎的報(bào)道，但目前指南或?qū)＜夜沧R中尚無證據(jù)級別較高推薦方案［21］。其中基于重組人表皮生長因子外用溶液的聯(lián)合治療方案應(yīng)用于預(yù)防及治療急性放射性直腸炎的研究有很多，均顯示有較好的效果［12-13，22］。重組人表皮生長因子外用溶液具有促進(jìn)皮膚與黏膜創(chuàng)面組織修復(fù)過程中的DNA、RNA 和羥脯氨酸的合成，加速創(chuàng)面肉芽組織生成和上皮細(xì)胞增殖，從而縮短創(chuàng)面的愈合時(shí)間的作用［23-24］。蒙脫石散為天然蒙脫石制成的八面體結(jié)層紋結(jié)構(gòu)微粒，主要成分為氧化硅和氧化鋁，它具有巨大的表面積及非均勻性電荷分布，可固定、抑制消化道內(nèi)的病毒、致病菌及其產(chǎn)生的毒素等，使其失去致病作用，同時(shí)對消化道黏膜有很強(qiáng)的覆蓋保護(hù)能力，可提高消化道黏膜屏障對攻擊因子的防御作用［25］。本方案的主要思路為利用蒙脫石散特性起到穩(wěn)定直腸局部環(huán)境作用，而重組人表皮生長因子外用溶液促進(jìn)腸黏膜修復(fù)，兩者結(jié)合有協(xié)同作用，同時(shí)不再使用激素從而減少激素帶來的醫(yī)源性損害如庫欣綜合征、消化道潰瘍等。然而本研究結(jié)果顯示灌腸組和對照組兩組患者消化道反應(yīng)分級分布相似，主要以0 ～2 級為主，經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示研究采用的重組人表皮生長因子外用溶液聯(lián)合蒙脫石散對急性放射性直腸炎無明顯的治療作用。分析主要原因是：既往的放療方法多采用二維放療或三維適型放療，反應(yīng)普遍偏重（3 ～4 級反應(yīng)），經(jīng)激素及蒙脫石散等聯(lián)合使用后效果顯著。而本研究采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療（IMRT），外照射中兩組直腸平均受量均45 Gy 以下，患者的急性放射性直腸炎較既往都明顯減輕，放射性直腸反應(yīng)均是輕微反應(yīng)（0 ～2 級），藥物治療后癥狀改善的空間有限。

陳立杰等［22］應(yīng)用重組人表皮生長因子外用溶液聯(lián)合蒙脫石散、地塞米松、慶大霉素及利多卡因治療32 例宮頸癌為主的盆腔放療并已發(fā)生急性放射性患者，經(jīng)灌腸治療后治愈28 例（87.5%），只有1 例無效，總有效率達(dá)96.9%。高碧燕等［12］研究納入34 例已發(fā)生放射性直腸炎的宮頸癌患者，在口服黃連素、氟哌酸及顛茄合劑的基礎(chǔ)上，使用重組人表皮生長因子外用溶液聯(lián)合蒙脫石散、地塞米松、慶大霉素等保留灌腸，治愈率82.35%（28/34），總有效率100%（34/34）。效果如此顯著，筆者認(rèn)為主要因?yàn)楣嗄c液加入了地塞米松。地塞米松有降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性、減少炎性滲出的作用，對受損的黏膜具有抗炎、抗射線過敏、減輕局部水腫的作用。羅盤等［14］對60 例行根治性放療的宮頸癌患者預(yù)防性使用地塞米松聯(lián)合蒙脫石散保留灌腸，發(fā)現(xiàn)放療中后期及放療后1 個(gè)月，放射性直腸炎發(fā)生率明顯低于對照組，這也印證筆者的觀點(diǎn)。雖然激素對放射性直腸炎有很好的效果，但長時(shí)間使用會產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、庫欣綜合征、消化道潰瘍等諸多副作用，可考慮短時(shí)用于嚴(yán)重的急慢性放射性直腸，不推薦長時(shí)間預(yù)防性使用?；诩韧芯堪l(fā)現(xiàn)激素有大量不良副作用，本研究選用放射性直腸炎的治療方案中不再加入激素，僅保留重組人表皮生長因子外用溶液聯(lián)合蒙脫石散。

重組人表皮生長因子外用溶液及蒙脫石散主要的治療作用集中在創(chuàng)面的保護(hù)及修復(fù)，對于減輕急性炎癥作用有限，但是重組人表皮生長因子外用溶液是否可以用于預(yù)防慢性直腸炎尚不明確。本研究結(jié)果提示灌腸組慢性直腸炎發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯低于對照組，可能原因是腸道內(nèi)壁得到及時(shí)修復(fù)，避免進(jìn)一步發(fā)展成為慢性直腸炎。高碧燕等［12］的研究發(fā)現(xiàn)在急性放射直腸炎患者使用重組人表皮生長因子外用溶液混合液灌腸治療，放療后1 個(gè)月，觀察組放射性直腸炎分級仍明顯低于對照組，這提示重組人表皮生長因子有可能預(yù)防慢性直腸炎。此外，馬騰輝等［21］使用含重組人表皮生長因子外用溶液的復(fù)方制劑保留灌腸治療慢性直腸炎合并潰瘍的研究中發(fā)現(xiàn)，維持治療時(shí)間＞6 個(gè)月以上組有效率明顯高于維持治療時(shí)≤3 個(gè)月組（83.3%vs.17.8%），提示腸炎與表皮生長因子關(guān)系密切，能促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。有研究表明表皮生長因子可以使腸黏膜上皮細(xì)胞及其他活躍細(xì)胞的有絲分裂增加，加速細(xì)胞更新，促進(jìn)腸道內(nèi)壁的愈合，維持腸道黏膜的完整性發(fā)揮很重要作用。

本課題使用重組人表皮生長因子外用溶液聯(lián)合蒙脫石散保留灌腸預(yù)防放射性直腸炎，雖然在急性直腸炎中未取得明顯效果，但在預(yù)防慢性直腸炎中表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。本研究也有一定局限性，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、開展多中心研究證實(shí)。