血栓彈力圖在子宮內(nèi)膜異位癥中的應用價值

熊翔鵬 夏雷震 艾小燕

江西省婦幼保健院1婦科，2輔助生殖科（南昌 330006）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體及間質(zhì)）在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮外的部位出現(xiàn)生長、浸潤、反復出血，進而引發(fā)疼痛、不孕及結(jié)節(jié)或包塊等，其嚴重影響育齡期女性的身心健康［1-2］。目前，EMs 的診斷“金標準”仍然是手術(shù)以及病理診斷，盆腔超聲和MRI 檢查只能用于評估較大的內(nèi)異癥病變的存在，而血清CA125 因其特異性不高，目前也不被推薦作為診斷EMs 的可靠指標［3］。因此，尋找更為簡便準確的診斷方法更是迫在眉睫。有研究表明［4］，異位種植的子宮內(nèi)膜組織可隨著卵巢激素的改變而發(fā)生周期性出血，重復的組織損傷和修復導致了纖維蛋白的形成，進而致使纖維組織發(fā)生增生、粘連，導致盆腔粘連成為EMs 的臨床特征之一，而修復的過程往往需要凝血系統(tǒng)、炎癥系統(tǒng)等共同參與［5］，凝血系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)相互作用相互影響，共同促進EMs 的發(fā)生發(fā)展［6］。EMs 患者往往表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，且其凝血指標變化與EMs 的發(fā)生發(fā)展及盆腔粘連的發(fā)生密切相關(guān)，尤其FIB 與盆腔粘連的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，對EMs 的診斷存在潛在的預測價值，亦可協(xié)助判斷EMs 所致的盆腔粘連的嚴重程度。但是，目前仍然缺乏前瞻性臨床試驗進一步驗證，另外，常規(guī)凝血檢測存在一定局限性，無法提供血小板功能、血栓強度、纖溶活性等信息，并且對高凝狀態(tài)不敏感［7］，而血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）可從整體狀態(tài)對患者的凝血以及纖溶狀態(tài)進行評估，目前在復發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）、妊娠期糖尿病等疾病研究中均獲得較為肯定的效果［8］，但其在評估EMs 中的作用尚無深入研究。因此本研究通過對TEG 檢測診斷EMs 的預測價值進行研究，從更深層次探討其在EMs 中的應用價值，為臨床診斷提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年2月至2022年2月期間江西省婦幼保健院婦科行腹腔鏡手術(shù)，病理確診為EMs 的316 例患者為內(nèi)異組，年齡18 ～49 歲，平均（31.15 ± 5.38）歲；BMI 17.1 ～28.7 kg/m2，平均（21.84 ± 2.65）kg/m2；孕次0 ～4 次，平均2 次；產(chǎn)次0 ～4 次，平均1 次。收集同期江西省婦幼保健院婦科行腹腔鏡手術(shù)病理確診為其他卵巢良性腫瘤的131 例患者為對照組，年齡21 ～48 歲，平均（31.5 ± 5.61）歲；BMI 17.7 ～27.6 kg/m2，平 均（21.89 ± 2.6）kg/m2；孕次0 ～6 次，平均2 次；產(chǎn)次0 ～3 次，平均1 次，兩組間各項基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。內(nèi)異組中Ⅰ期67 例；Ⅱ期58 例；Ⅲ期83 例；Ⅳ期108 例。各期患者各項基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。每位患者均充分了解并簽署知情同意書。本研究符合醫(yī)學倫理要求并獲醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 納入標準 所有患者具備完整的臨床資料及手術(shù)指征，且存在病理學依據(jù)。

1.3 排除標準 既往有自身免疫性、代謝及凝血功能異常、盆腹腔手術(shù)史及急性盆腔炎性疾病病史；術(shù)前3 個月內(nèi)服用過類固醇激素類、抗凝藥物或抗炎藥物；合并有子宮腺肌病、子宮肌瘤、EMs惡變或其他惡性腫瘤患者。

1.4 研究方法 術(shù)前采集前臂肘靜脈血2.0 mL，使用0.109 mol/L 枸櫞酸鈉真空抗凝管（9∶1），充分混勻按照TEG 相關(guān)標準操作流程進行檢測，血樣于采血后2 h 內(nèi)完成檢測。檢測儀器為美國Haemoscope 公司的TEG-5000 血栓彈力圖分析儀。

參考值：凝血因子時間（R 值）：凝血因子充分激活、纖維蛋白生成所需的時間，參考值4 ～9 min。凝固時間（K 值）：血凝塊形成的速率，正常參考值1 ～3 min。凝固角（α 角）：血凝塊形成及加固速度，正常參考值53°～73°。最大振幅（MA 值）：正在形成血凝塊的強度的指標，正常參考值為50 ～70 mm。綜合凝血指數(shù)（CI）：-3 ＜正常＜+3，＜-3 為低凝，＞+3 為高凝。

EMs 分期及盆腔粘連評分標準為術(shù)中根據(jù)美國生殖醫(yī)學學會（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期［3］進行評分。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料用例數(shù)和百分比來描述，比較用χ2檢驗。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組比較用獨立樣本t檢驗；多組比較采用完全隨機樣本方差分析進行比較，通過q檢驗進行兩兩比較。多因素分析應用logistic 回歸分析法，計算研究因素的相對危險度及95%CI。受試者工作曲線（ROC）用于評價logistic 回歸模型的診斷價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)異組和對照組血栓彈力圖檢測指標水平比較 內(nèi)異組患者的R值、K值低于對照組（P＜0.01），α角、MA值、CI值均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 內(nèi)異組和對照組患者TEG 指標比較Tab.1 Comparison of TEG index between endometriosis group and control group ±s

表1 內(nèi)異組和對照組患者TEG 指標比較Tab.1 Comparison of TEG index between endometriosis group and control group ±s

組別內(nèi)異組對照組t 值P 值例數(shù)316 131 R（min）5.75±1.02 6.29±1.04 27.515 5＜0.000 1 K（min）1.76±0.43 1.93±0.43 20.384 5＜0.000 1 α（65.18±5.17）°（60.78±6.11）°47.125 6＜0.000 1 MA（min）64.84±5.22 59.75±6.42 58.514 9＜0.000 1 CI 1.04±1.28 0.69±1.5 4.402 5 0.035 9

2.2 EMs 不同組別血栓彈力圖指標水平比較 按照ASRM 評分標準將內(nèi)異癥患者分為不同的組別。隨著內(nèi)異癥ASRM 期別的上升，α 角增大、MA 值升高（P＜0.01）；無盆腔粘連及輕度盆腔粘連者較中重度粘連者K 值更高，α 角及MA 值更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；無子宮直腸陷凹封閉及部分封閉者較完全封閉者α 角及MA 值更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。有無痛經(jīng)患者TEG 指標均差異無統(tǒng)計學意義。囊腫≤5 cm 患者α 角、MA 值、CI 值均小于囊腫＞5 cm 者（P＜0.01）。見表2。

表2 EMs 不同組別TEG 指標比較Tab.2 Comparison of TEG index in different groups of endometriosis ±s

表2 EMs 不同組別TEG 指標比較Tab.2 Comparison of TEG index in different groups of endometriosis ±s

組別分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值粘連程度無-輕度中度-重度t 值P 值子宮直腸陷凹無-部分封閉完全封閉t 值P 值痛經(jīng)有無t 值P 值囊腫大小≤5 cm＞5 cm t 值P 值例數(shù)67 58 83 108 167 149 270 46 156 160 133 183 R（min）5.73±0.93 5.66±0.94 5.82±1.05 5.75±1.09 1.006 3 0.799 7 5.66±0.92 5.85±1.11 2.094 3 0.147 8 5.74±0.99 5.78±1.17 0.073 8 0.785 9 5.79±1.02 5.71±1.02 0.265 4 0.606 5 5.71±1.04 5.78±1.00 0.259 9 0.610 2 K（min）1.82±0.39 1.78±0.44 1.74±0.45 1.71±0.43 3.653 2 0.301 4 1.8±0.41 1.71±0.45 5.135 5 0.023 4 1.76±0.42 1.71±0.47 0.667 5 0.413 9 1.78±0.49 1.73±0.37 0.147 5 0.701 1.79±0.43 1.73±0.43 1.475 9 0.224 4 α（63.21±5.08）°（64.3±5.52）°（65.27±5.18）°（66.8±4.54）°24.278 9＜0.000 1（63.22±5.07）°（67.37±4.36）°56.046 2＜0.000 1（64.64±5.17）°（68.33±3.99）°21.695 7＜0.000 1（65.13±5.21）°（65.22±5.15）°0.001 8 0.966 1（63.9±5.32）°（66.1±4.87）°14.035 8 0.000 2 MA（min）62.15±5.15 63.71±5.42 65.15±4.72 66.88±4.67 41.838＜0.000 1 63.64±5.4 66.19±4.69 18.369 7＜0.000 1 64.02±5.1 69.65±2.76 60.491 8＜0.000 1 64.52±5.37 65.16±5.07 1.070 4 0.300 9 61.98±5.45 66.92±3.93 69.604 9＜0.000 1 CI 0.91±1.09 1.01±1.18 1.09±1.5 1.11±1.26 2.765 8 0.429 2 0.97±1.29 1.13±1.26 1.292 1 0.255 7 1.01±1.26 1.23±1.35 1.890 1 0.169 2 0.95±1.29 1.14±1.26 1.16 0.281 5 0.61±1.32 1.36±1.15 23.722 5＜0.000 1

2.3 EMs 發(fā)生的影響因素 根據(jù)單因素變量分析結(jié)果，篩選出TEG 指標進入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果提示R 值、α 角、MA 值為子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的獨立影響因素（P＜0.01），見表3。

表3 EMs 發(fā)生的logistic 回歸分析Tab.3 The Logistic regression analysis in endometriosis

2.4 血栓彈力圖指標對EMs的診斷價值（ROC）將在內(nèi)異組與對照組差異有統(tǒng)計學意義的TEG 指標繪制成ROC 曲線，發(fā)現(xiàn)α 角及MA 值診斷的準確性較高（0.7＜AUC＜0.9），95%CI分別為0.650～0.762 及0.676～0.783。見表4、圖1。

表4 TEG 指標對EMs 的診斷價值（ROC）Tab.4 The diagnostic value of TEG index in endometriosis

圖1 TEG 指標預測子宮內(nèi)膜異位癥的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of TEG indicators for predicting endometriosis

3 討論

TEG 是描述纖維蛋白聚集所導致血液粘彈性（viscoelasticity，VE）變化而產(chǎn)生的圖形，通過監(jiān)測凝血全過程對凝血功能進行整體評價［9-10］。TEG能夠客觀反映血凝、纖維蛋白原/纖維蛋白/血小板相互作用，以及血栓在體內(nèi)的形成、發(fā)展和溶解過程，反映凝血全貌［11-12］。TEG 檢測樣本為全血，更接近體內(nèi)正常凝血生理過程，能反映凝血因子整體活性，并對低凝、高凝均敏感［13］。在臨床上多種疾病呈現(xiàn)出高凝狀態(tài)，如手術(shù)、創(chuàng)傷等應激反應、復發(fā)性流產(chǎn)（RSA）等，TEG 在這些疾病的診斷及治療上均有著重要作用［14］。研究發(fā)現(xiàn)［15］，TEG 檢測的高凝狀態(tài)與術(shù)后靜脈血栓栓塞癥、腫瘤及外傷患者深靜脈血栓形成相關(guān)，并且其檢測指標之一的MA 可作為缺血性卒中功能預后的獨立預測因子。而在高凝導致的RSA 方面，TEG 檢測可以將RSA患者與正常患者區(qū)分開來，并可以預測RSA的發(fā)生［16］，而根據(jù)TEG 檢測結(jié)果對RSA 患者妊娠前進行指導治療后，其妊娠丟失率明顯下降。

在本研究結(jié)果中，內(nèi)異組患者的TEG 的R 值、K 值下降，而α 角、MA 值、CI 值升高，以上結(jié)果均提示EMs 患者血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。K 值縮短和α角增大提示血凝塊聚合速率增快，反應血漿纖維蛋白原（FIB）增加，這與WINTER 等［17］研究結(jié)果一致。FIB 不僅在內(nèi)外源性凝血通路中起重要作用，亦影響了血小板聚集與血液凝固［18］，其增加可能是由于EMs 患者中的纖溶系統(tǒng)受損所致，而CI 值升高意味著繼發(fā)性纖溶亢進。R 值與血漿凝血酶原時間（PT）、部分凝血酶原時間（APTT）存在相關(guān)性，R 值縮短見于凝血因子活性增強，但本研究結(jié)果與LLOYD-DONALD 的研究［19］結(jié)果并不一致，這可能是由于傳統(tǒng)凝血檢測并非全血檢測，沒有考慮血液成分之間的相互作用影響所導致。MA 值主要受血小板及纖維蛋白的影響［20］，EMs 基質(zhì)細胞可以分泌血栓素A2 及凝血酶，并誘導血小板活化，血小板被激活后亦可釋放血栓素A2 及凝血酶，其產(chǎn)生激活了凝血級聯(lián)反應，最終導致血小板功能亢進，MA 值升高。進一步行回歸分析發(fā)現(xiàn)，R 值、α 角、MA 值均為EMs 發(fā)生的獨立危險因素，可作為EMs 發(fā)生發(fā)展的診斷指標之一。內(nèi)異組ROC 曲線下面積僅α 角及MA 值大于0.7，具有較好的診斷準確性，而其他指標對EMs 的診斷缺乏敏感性。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，EMs 患者血栓彈力圖中α 角增大、MA 值升高與EMs 期別、盆腔粘連程度、子宮直腸陷凹封閉程度及囊腫大小相關(guān)，而與患者是否痛經(jīng)無關(guān)。此外，盆腔粘連較輕者K 值更高，囊腫＞5 cm 者CI 值更高，差異均有統(tǒng)計學意義。因此，TEG 檢測對EMs 的發(fā)生發(fā)展具有早期鑒別診斷價值，此外，在術(shù)前對EMs 患者進行TEG檢測，有助于評估患者盆腔粘連嚴重程度，預估手術(shù)難度，進而選擇更佳的治療方案。但本研究樣本量較少，存在一定的局限性，下一步仍需多中心大樣本的臨床研究來驗證本研究結(jié)果。

總而言之，TEG 指標變化與EMs 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此，在臨床EMs 的診療過程中，通過對患者TEG 的檢測，有助于早期診斷及預后判別，并為患者病情的評估、手術(shù)難度的預估及治療方案的制定提供參考依據(jù)。