羅氏內(nèi)異方治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究進展

葉麗妮， 鄺梓君， 王宣尹， 裴芳利， 蘇瑞， 曾誠

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院2019級碩士研究生，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院2018級碩士研究生，廣東廣州 510405）

子宮內(nèi)膜異位癥（簡稱內(nèi)異癥）是指子宮被覆內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔及子宮肌層以外的其他部位出現(xiàn)、生長、浸潤、反復出血的雌激素依賴性疾病[1]。內(nèi)異癥是育齡婦女常見疾病，發(fā)病率高達25%[2]，國內(nèi)約為5%～20%，且呈逐年上升趨勢[3]。本病臨床癥狀復雜，70%～80%內(nèi)異癥患者出現(xiàn)急慢性盆腔疼痛，40%～50%患者合并原發(fā)性或繼發(fā)性不孕，17% ～44%患者合并盆腔包塊，且部分具有癌變風險[2]。內(nèi)異癥治療棘手且復發(fā)率高，目前尚無根治方法，嚴重影響女性身心健康。西醫(yī)治療內(nèi)異癥以手術(shù)和激素類藥物為主，存在一定局限，不良反應較多。中醫(yī)治療本病優(yōu)勢突出，在緩解癥狀、提高妊娠率、降低復發(fā)率、提高生活質(zhì)量等方面療效顯著[3]。

羅元愷教授（以下尊稱羅老）是我國著名中醫(yī)婦科學專家。經(jīng)過多年的醫(yī)學實踐，羅老認為內(nèi)異癥的病機關鍵在于氣滯血瘀，治法應以活血化瘀為主，兼以行氣止痛、軟堅散結(jié)，其自創(chuàng)的羅氏內(nèi)異方治療本病療效顯著[4]。現(xiàn)對羅氏內(nèi)異方治療內(nèi)異癥的研究進行綜述，以期為其臨床治療內(nèi)異癥提供借鑒。

1 羅氏內(nèi)異方立方依據(jù)及組方特點分析

內(nèi)異癥在中醫(yī)古籍中無對應病名，根據(jù)癥狀表現(xiàn)，可歸屬中醫(yī)的“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”“月經(jīng)不調(diào)”等范疇。羅老認為血瘀是本病的病理基礎[4]。內(nèi)膜周期性壞死脫落，即為“離經(jīng)之血”，若“離經(jīng)之血”排出不暢，蓄積下焦，而成內(nèi)異癥?！半x經(jīng)之血”的產(chǎn)生與體虛、外邪（或寒或熱）、氣滯、手術(shù)等有關。女性宮腔操作頻繁可增加對胞宮的外源性刺激，加上現(xiàn)代女性工作、家庭生活壓力較大，易致肝脾腎三臟失調(diào)。氣滯血停，日久發(fā)為癥瘕；瘀血阻絡，胞脈不通則痛，發(fā)為痛經(jīng)；瘀阻胞宮、胞脈，發(fā)為不孕。由此，羅老認為本病治療應以活血化瘀為主，“血為氣之母”，血瘀必然伴隨氣滯，故化瘀須行氣。瘀血為有形實邪，停滯日久，結(jié)成癥瘕包塊，應兼用煅牡蠣、浙貝母、海藻等軟堅散結(jié)之品。

羅氏內(nèi)異方主要由益母草、燀桃仁、土鱉蟲、川芎、山楂、丹參、蒲黃、五靈脂、延胡索、烏藥、煅牡蠣、海藻、浙貝母、烏梅等組成。方中益母草、桃仁、土鱉蟲、川芎、山楂、丹參活血化瘀，為君藥；蒲黃、五靈脂、烏藥、延胡索為行氣活血之臣藥；瘀血為有形實邪，浙貝母、海藻、牡蠣軟堅散結(jié)以消癥為佐藥；烏梅酸澀為使藥，防諸藥走散太過而傷正，且有止血之效。全方具有活血化瘀、行氣止痛、軟堅散結(jié)之功，主要用于治療血瘀型內(nèi)異癥及內(nèi)異癥相關性痛經(jīng)、不孕等病證，能夠顯著抑制或消除異位內(nèi)膜病灶，改善盆腔粘連，緩解慢性盆腔疼痛，降低復發(fā)率及提高妊娠率等。

2 羅氏內(nèi)異方臨床療效研究進展

羅氏內(nèi)異方是羅老總結(jié)多年臨證經(jīng)驗而得的經(jīng)驗方，臨床應用證明該方在改善疼痛癥狀、縮小盆腔包塊、提高妊娠率、提高生活質(zhì)量等方面療效顯著，且長期用藥無明顯毒副作用。

2.1 緩解疼痛 黎燕華[5]探討羅氏內(nèi)異方治療子宮內(nèi)膜異位囊腫穿刺術(shù)后患者的臨床療效，以孕三烯酮膠囊為對照，治療6個月，結(jié)果顯示2組治療后總有效率及對痛經(jīng)癥狀的改善方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但羅氏內(nèi)異方在改善肛門墜痛、性交痛等癥狀方面優(yōu)于對照組（P＜0.05）。廖慧慧等[6]和張麗美[7]均在臨床中選用羅氏內(nèi)異方治療內(nèi)異癥腹腔鏡術(shù)后患者，設內(nèi)美通對照組，觀察3個月，結(jié)果均表明2組患者痛經(jīng)癥狀較治療前顯著改善（P＜0.05），治療后2 組在痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、不孕方面組間比較無顯著性差異（P ＞0.05），且中藥組無不良反應。李晶晶[8]觀察羅氏內(nèi)異方治療疼痛性內(nèi)異癥患者的臨床療效，設散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊對照組，觀察3個月，羅氏內(nèi)異方組與散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊對照組的療效相當（P＞0.05），2 組的疼痛癥狀均較治療前顯著改善（P＜0.05）。

2.2 縮小包塊 王俊玲[9]用羅氏內(nèi)異方治療內(nèi)異癥患者，以達那唑為對照，治療3個月后，總有效率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），但羅氏內(nèi)異方對不孕、月經(jīng)不調(diào)、乳房脹痛的改善作用明顯優(yōu)于達那唑（P ＜0.05），且未出現(xiàn)副作用。劉璟等[10]用羅氏內(nèi)異方治療復發(fā)性巧克力囊腫超聲介入術(shù)后患者，設促性腺激素釋放激素（GnRH-a）對照組，觀察3個月后患者囊腫大小、痛經(jīng)癥狀的變化，結(jié)果表明羅氏內(nèi)異方組總有效率為100%，顯著高于對照組的75%（P ＜0.05）。

2.3 改善妊娠 李莉等[11]觀察羅氏內(nèi)異方對內(nèi)異癥不孕腹腔鏡術(shù)后患者的臨床療效，設空白對照組，觀察6個月，結(jié)果顯示術(shù)后羅氏內(nèi)異方組6個月累計妊娠率為86.96%，明顯高于對照組的68.75%（P＜0.01）；羅氏內(nèi)異方組前3 個月的流產(chǎn)率為11.76%，低于對照組的22.73%（P＜0.01），且無不良反應。陶莉莉等[12]用羅氏內(nèi)異方治療經(jīng)腹腔鏡證實為輕型內(nèi)異癥的不孕患者，設空白對照組，觀察3個月，結(jié)果顯示羅氏內(nèi)異方組半年受孕率為70.0%，流產(chǎn)1 例，療效優(yōu)于對照組（受孕率31.6%，流產(chǎn)3 例，P＜0.05）；同時患者痛經(jīng)、肛門墜脹感、性交痛、下腹痛癥狀的改善明顯優(yōu)于對照組（P ＜0.05）。謝蓬蓬[13]和史云等[14]以同樣的方法進行臨床研究，也得到了相同的結(jié)論。黃亞南等[15]觀察羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a對Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥患者術(shù)后妊娠率的影響，設中藥組、西藥組、中西藥組和空白對照組，治療3個月后，各組術(shù)后第1年妊娠率和術(shù)后第2年妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），2 年內(nèi)總?cè)焉锫时容^差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），其中中西藥組的總?cè)焉锫拭黠@高于對照組（P ＜0.01），而中藥組和西藥組的總?cè)焉锫视懈哂趯φ战M的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.4 預防復發(fā) 劉秀娟等[16]探討羅氏內(nèi)異方治療經(jīng)腹腔鏡證實為中、重度內(nèi)異癥患者的臨床療效，設GnRH-a 對照組，治療3 個月，治療期間2 組的復發(fā)率（羅氏內(nèi)異方組17.65%，對照組5.88%）、總有效率（羅氏內(nèi)異方組76.47%，對照組82.35%）比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但羅氏內(nèi)異方治療的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），且平均妊娠時間早于對照組（P＜0.05）。劉璟[17]和黎海芳等[18]用同樣的方法觀察羅氏內(nèi)異方對經(jīng)腹腔鏡確診為中、重型內(nèi)異癥不孕患者的臨床療效，得出了相似的結(jié)論。黃亞南等[15]觀察羅氏內(nèi)異方聯(lián)合GnRH-a對Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥患者術(shù)后復發(fā)率的影響，結(jié)果表明中西藥組復發(fā)率明顯低于對照組（P ＜0.05）。

3 羅氏內(nèi)異方作用機制研究

目前臨床應用表明羅氏內(nèi)異方對消除或抑制內(nèi)異癥的病灶、防止其復發(fā)有較好的療效，無明顯不良反應。研究者已從細胞免疫學、血液流變學、內(nèi)分泌學及細胞形態(tài)學等方面探討本方治療內(nèi)異癥的作用機制。

3.1 免疫調(diào)節(jié)作用 楊洪艷等[19]采用電鏡觀察羅氏內(nèi)異方對內(nèi)異癥大鼠超微結(jié)構(gòu)的影響，設達那唑?qū)φ战M，發(fā)現(xiàn)羅氏內(nèi)異方對腺腔、腺上皮細胞的細胞核、細胞器形態(tài)結(jié)構(gòu)等的作用最顯著，且其作用優(yōu)于達那唑。同時，羅氏內(nèi)異方組的異位內(nèi)膜細胞凋亡明顯，提示羅氏內(nèi)異方可能通過啟動內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)間接促進異位內(nèi)膜細胞的凋亡。王俊玲[9]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)羅氏內(nèi)異方治療后，患者血清糖類抗原CA125 值明顯下降，子宮內(nèi)膜抗體（EMAb）顯著轉(zhuǎn)陰，說明本方能抑制內(nèi)異癥患者的抗原抗體反應，調(diào)節(jié)機體免疫，從而減輕子宮內(nèi)膜及盆腔的損傷。謝蓬蓬[13]采用羅氏內(nèi)異方治療輕型內(nèi)異癥腹腔鏡術(shù)后患者，結(jié)果表明手術(shù)+羅氏內(nèi)異方與單純羅氏內(nèi)異方治療均可有效提高患者血清白細胞介素（IL）-2 和IL-2/IL-10 水平，降低IL-10水平，提示本方可能通過提高血清Th1 值、降低血清Th2 水平，改善輕度內(nèi)異癥Th1/Th2失衡狀態(tài)而達到治療效果。

3.2 血液流變學變化 楊洪艷等[20]和沈美華[21]在各自研究中均發(fā)現(xiàn)羅氏內(nèi)異方可明顯改善內(nèi)異癥大鼠的血液黏滯性，降低血液黏稠度。黃潔明等[22]的研究提示羅氏內(nèi)異方可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)異癥大鼠的血瘀狀態(tài)，保護血管內(nèi)皮細胞，改善盆腔微循環(huán)以達到治療效果。廖慧慧等[23]的研究發(fā)現(xiàn)羅氏內(nèi)異方作用的異位內(nèi)膜呈萎縮性改變，腺體減少，腺腔變小，提示羅氏內(nèi)異方可明顯抑制異位內(nèi)膜生長，阻止新生血管形成，控制炎癥反應。李芳[24]觀察羅氏內(nèi)異方對內(nèi)異癥大鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)羅氏內(nèi)異方治療后內(nèi)異癥大鼠的病灶體積明顯縮小，囊腫結(jié)節(jié)體積縮小或消失，血管形成不明顯，組織粘連程度較輕，提示本方能改善微循環(huán)、抗炎和軟化粘連。

3.3 內(nèi)分泌學變化 羅碧云[25]研究發(fā)現(xiàn)中、高劑量羅氏內(nèi)異方可提高E-鈣黏蛋白表達，提高血清雌二醇（E2）、血清孕酮（P）的水平，從而改善大鼠子宮內(nèi)膜容受性。舒美恩[26]在研究中提出羅氏內(nèi)異方治療內(nèi)異癥的機理為降低基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）和MMP-14 表達、減少對細胞外基質(zhì)的降解。陶莉莉等[12]通過測定患者血清MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）水平，進一步驗證羅氏內(nèi)異方的療效機制是通過降低患者血清MMP-9、提高TIMP-1的表達，從而抑制內(nèi)膜侵襲性、播種性生長。劉瑾[17]通過血清檢測發(fā)現(xiàn)，中、重度內(nèi)異癥不孕患者MMP-9、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）呈高水平表達，且三者呈正相關，提示羅氏內(nèi)異方可作用于HGF，并降低MMP-9、VEGF 的表達。黃潔明等[27-29]的多項研究證實，羅氏內(nèi)異方能通過多種途徑降低局部E2含量下降，抑制異位內(nèi)膜病灶的發(fā)展。史云等[30]從臨床研究中發(fā)現(xiàn)本方可能通過降低腹腔液細胞VEGF、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及血管內(nèi)皮生長因子受體FLT-1 和FLT-4 的mRNA 表達，從而改善腹腔內(nèi)環(huán)境。黎海芳[31]測定羅氏內(nèi)異方治療后內(nèi)異癥患者血清單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）及可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）水平，推測本方的作用機制為降低血清MCP-1 及血清sICAM-1水平，從而改善腹腔內(nèi)環(huán)境。

3.4 細胞形態(tài)學變化 張旭賓等[32]的研究提示羅氏內(nèi)異方作用機制為降低內(nèi)異癥大鼠異位內(nèi)膜的腺上皮VEGF染色指數(shù)。伍海鷹等[33]用羅氏內(nèi)異方作用于內(nèi)異癥不孕患者的腹腔液細胞，結(jié)果表明中、高劑量羅氏內(nèi)異方均可顯著降低ICAM-1 mRNA、IL-8 mRNA表達，保護腹腔液細胞。羅碧云[25]和李莉等[34]均在研究中提出羅氏內(nèi)異方通過提高血清P 水平，調(diào)節(jié)E2/P 值，促進內(nèi)膜胞飲突發(fā)育，提高著床窗口期內(nèi)膜容受性從而產(chǎn)生治療作用。陳思等[35]通過動物學實驗證實羅氏內(nèi)異方的療效機理為下調(diào)內(nèi)膜細胞Bcl-2 表達及上調(diào)Bax 的表達，促進內(nèi)膜細胞的凋亡，使病灶變薄，固有層間質(zhì)萎縮，從而縮小病灶。

4 總結(jié)

內(nèi)異癥是婦科慢性病，需長期管理。目前西醫(yī)對內(nèi)異癥的病因尚未闡明，治療以手術(shù)和激素藥物為主。手術(shù)并發(fā)癥少，術(shù)后易恢復，但易漏診深部浸潤或微小病灶，且術(shù)后易復發(fā)，需聯(lián)合藥物治療；激素藥物治療可改善癥狀，但不能縮小病灶，且不良反應較多。中醫(yī)普遍認為“瘀血”為內(nèi)異癥的關鍵病機，病證結(jié)合治療內(nèi)異癥的優(yōu)勢較突出。羅氏內(nèi)異方在改善癥狀、縮小包塊、提高妊娠率、提高生活質(zhì)量等方面療效顯著，可有效抑制病灶發(fā)展、防止復發(fā)，無明顯不良反應，值得臨床推廣及應用。但羅氏內(nèi)異方作為一種中藥復方，作用機制復雜，涵蓋了細胞免疫學、血液流變學、內(nèi)分泌學及細胞形態(tài)學、細胞侵襲等方面，今后有待從分子生物學角度進一步闡明本方的作用機制。