重復腎活檢及時診治系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關新月體性腎炎一例

謝懷婭，徐魯斌，馬瑩，張磊，蔡建芳，李明喜，李航

作者單位：100730北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科(謝懷婭、徐魯斌)，腎內(nèi)科(馬瑩、張磊、李明喜、李航)；100037北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 阜外醫(yī)院腎內(nèi)科(蔡建芳)

腎臟是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)最常見的受累臟器之一，約40%SLE患者會發(fā)生狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)。由于SLE病情及用藥復雜，在出現(xiàn)急性腎損傷時往往病因鑒別診斷困難。本文報道一例在足量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺誘導治療過程中出現(xiàn)急性腎損傷、快速進展至透析的狼瘡性腎炎患者，距離首次腎活檢僅3周再次行腎臟穿刺，證實腎臟病理顯著改變，從而及時調(diào)整治療方案，有效控制了病情。本病例提示臨床醫(yī)生在狼瘡性腎炎病情出現(xiàn)進展、原因不明且治療效果不佳的情況下，可考慮重復腎活檢尋找病因。

1 臨床資料

患者女，46歲，因“尿中泡沫增多9月，雙下肢水腫3月”于2017年7月入院。血常規(guī)示白細胞計數(shù)正常，血紅蛋白89 g/L，血小板149×10/L；尿紅細胞140.8/μL(異型70%)；24 h尿總蛋白定量5.64 g；血白蛋白20 g/L，血肌酐87 μmol/L；補體：C3 0.34 g/L(0.73～1.46 g/L)，C4 0.08 g/L(0.1～0.4 g/L)；ANA(+)H 1∶1 280，抗雙鏈DNA抗體(+)1∶40(IF)、290 RU/mL(ELISA)，抗心磷脂抗體15PLIgG-U/mL(<12 PLIgG-U/mL)，抗β2糖蛋白1 52 RU/mL(<20 RU/mL)，狼瘡抗凝物1.28(≤1.2)，冷球蛋白Ⅲ型(+)；Coombs試驗、抗中性粒細胞胞漿抗體(-)；超聲示雙腎長徑11 cm。2017年7月17日完善腎臟穿刺活檢，病理：免疫熒光呈“滿堂亮”表現(xiàn)，診斷符合狼瘡性腎炎IV-S(A)型合并Ⅴ型。予足量激素[1 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)磷酰胺0.2 g靜脈注射2次。治療后復查血肌酐降至81 μmol/L(7月23日)，補體回升。但7月28日患者新發(fā)肉眼血尿，伴尿量減少(2 000→1 000 mL/d)，監(jiān)測血肌酐快速升高至795 μmol/L(8月7日)。復查血紅蛋白、血小板計數(shù)大致同前；尿紅細胞2 271.5/μL(異形60%)；24 h尿蛋白定量3.74 g；C3 0.45 g/L，C4 0.12 g/L；抗雙鏈DNA抗體(+)；完善血涂片：未見破碎紅細胞，D二聚體1.81 mg/L FEU；腎血管超聲：腎動脈未見狹窄，腎靜脈未見血栓形成。因急性腎損傷病因不明，與患者溝通后于2017年8月7日重復腎活檢，病理(圖1)：狼瘡性腎炎IV-G(A)型合并Ⅴ型，新月體性腎炎，急性腎小管壞死；全片14個腎小球中有7個大型細胞性新月體，其中2個為細胞性盤狀體。遂開始甲潑尼龍1 g每日1次沖擊治療，4日后序貫為口服潑尼松60 mg每日1次；靜脈注射環(huán)磷酰胺0.2 g每周2次；間斷血液濾過。患者仍持續(xù)肉眼血尿，透前血肌酐700～830 μmol/L。8月28日起予雙膜血漿置換共5次(每次1.5個血漿當量)，8月29日起患者肉眼血尿好轉，9月2日停止透析；至出院時血肌酐降至368 μmol/L(9月13日)，尿紅細胞670.0/μL(異形70%)，24 h尿蛋白定量4.19 g，抗雙鏈DNA抗體轉陰?；颊叱鲈汉笠?guī)律隨訪，至2018年1月血肌酐逐漸恢復至107 μmol/L，此后可穩(wěn)定于100～110 μmol/L。2020年12月隨訪時，2020年12月隨訪時，潑尼松已減量至5 mg每日一次維持；環(huán)磷酰胺累積劑量滿12 g后序貫口服嗎替麥考酚酯0.5 g每日兩次。復查血肌酐106 μmol/L，尿潛血陰性，24 h尿蛋白定量0.12 g，補體正常，抗雙鏈DNA抗體(-)。

圖1 患者重復腎活檢病理，免疫熒光呈“滿堂亮”表現(xiàn)(400×)；光鏡左圖示大新月體形成(PASM，200×)，右圖示急性腎小管壞死(PASM，200×)

2 討論

本例患者起病時以腎病綜合征為主要表現(xiàn)，伴肌酐輕度升高，輔助檢查提示補體下降，ANA、抗dsDNA、抗磷脂抗體譜、冷球蛋白陽性，初次腎穿病理診斷狼瘡性腎炎IV-S(A)型合并Ⅴ型。誘導緩解治療過程中病情一度好轉，尿蛋白減少、肌酐下降、補體回升；但隨后又新發(fā)肉眼血尿及急性腎損傷，重復腎活檢示3周內(nèi)患者的腎臟病理發(fā)生顯著變化，已快速進展至Ⅱ型新月體性腎炎，經(jīng)激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后病情無明顯好轉，聯(lián)合雙膜血漿置換后肉眼血尿消失、脫離透析。

本例患者，在足量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療過程中新發(fā)肉眼血尿及急性腎損傷，需重點鑒別LN進展、急性腎小管壞死、抗磷脂綜合征腎臟受累、冷球蛋白血癥腎損害等病因?？沽字C合征或冷球蛋白血癥腎損害的臨床表現(xiàn)與LN有時難以區(qū)分，但病理具有鑒別意義?？沽字C合征腎損害早期病理表現(xiàn)呈血栓性微血管病特征，晚期可出現(xiàn)小動脈纖維內(nèi)膜增生、管腔閉塞、血栓機化和再通。冷球蛋白血癥腎損害最常見的病理類型為膜增生性腎小球腎炎，其特點包括基底膜雙軌征，毛細血管內(nèi)增生明顯，以及腎小球內(nèi)皮細胞下、毛細血管腔無定形高碘酸-希夫(periodic acid-schiff，PAS)陽性物質(zhì)沉積。明確患者腎臟病情變化的原因?qū)χ委熤陵P重要，因此盡管距離首次腎活檢僅3周，但仍在與患者充分溝通病情的情況下再次行穿刺活檢。目前對于LN重復腎活檢的指征尚未完全明確，討論主要集中在(1)病情穩(wěn)定患者通過病理評估治療效果；(2)病情再度活動通過病理評價是否存在病理轉化。對可能與LN進展相關且治療反應不佳的病例，建議可重復腎活檢以指導治療調(diào)整。正如Haladyj等研究者所總結的，“狼瘡性腎炎的活動性是不能完全通過臨床表現(xiàn)和實驗室檢查預測的，唯一可能的評估是腎臟標本的組織病理”。

新月體性腎炎根據(jù)免疫熒光可分為3型，其中LN所致占Ⅱ型新月體性腎炎近1/10。對于此類患者，起始治療通常為靜脈甲潑尼龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺。血漿置換可移除血漿中包括自身抗體、免疫復合物等在內(nèi)的致病性大分子物質(zhì)，從而減慢疾病進展速度。目前美國血漿置換學會提出的指南并未推薦LN患者進行血漿置換，該指南的文獻證據(jù)主要來自于1992年Lewis等的隨機對照研究：86例LN患者隨機進入標準治療組(激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺)和標準治療聯(lián)合血漿置換組，結果顯示血漿置換并未獲益。但值得注意的是，本研究納入患者平均血肌酐180 μmol/L、并且排除了大于530 μmol/L病例，因此研究結果并不適用于表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎需要透析的患者。也有文獻認為血漿置換對新月體性腎炎的LN患者可能獲益。與單膜血漿置換相比，雙膜血漿置換既可實現(xiàn)致病抗體的清除，又可通過回輸清除大分子蛋白后的血漿減少額外血制品的輸注和花費。本例患者在激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺效果不佳的情況下，嘗試了雙膜血漿置換并獲得病情改善。后續(xù)需要更多高質(zhì)量的臨床研究進一步探討血漿置換在新月體性腎炎LN患者中的應用。