玫瑰痤瘡的免疫發(fā)病機(jī)制

鄭崢妮，周杰，陳曉玲，王莉，宋志強(qiáng)

玫瑰痤瘡(rosacea)是一種好發(fā)于顏面中央部位的慢性炎癥性皮膚疾病，在全球范圍發(fā)病率高達(dá)5%。其主要臨床特征包括：紅斑、丘疹、毛細(xì)血管擴(kuò)張、水腫及膿皰，患者感皮膚發(fā)紅、刺癢、疼痛或燒灼感，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和心理健康。傳統(tǒng)上玫瑰痤瘡可分為毛細(xì)血管擴(kuò)張型(erythematotelangiectatic rosacea，ETR)、丘疹膿皰型(papulopustular rosacea，PPR)、肥大增生型(phymatous rosacea，PHR)、眼型(ocular rosacea)四型。玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，受熱、紫外線、蠕形螨定植、微生物、精神壓力都可誘導(dǎo)玫瑰痤瘡，目前國(guó)內(nèi)外的研究認(rèn)為，玫瑰痤瘡的發(fā)病是綜合因素導(dǎo)致，其中免疫炎性反應(yīng)在玫瑰痤瘡的臨床發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而遺傳和環(huán)境因素可能通過固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)失調(diào)引起玫瑰痤瘡的發(fā)生和惡化。

1 固有免疫

1.1 皮膚屏障受損

皮膚物理屏障在自身固有免疫中發(fā)揮重要作用，面部炎癥性疾病、蠕形螨定植、局部用藥、化妝品等均可損傷皮膚屏障。玫瑰痤瘡患者存在皮膚屏障受損，導(dǎo)致皮膚水分流失加快、乳酸刺痛試驗(yàn)痛感增加、pH值升高，引起蛋白酶活性增高，如激肽釋放酶5(kallikrein- 5，KLK- 5)、KLK- 7等，進(jìn)而激活蛋白酶激活受體2(Protease activated receptor，PAR- 2)，引起炎癥反應(yīng)。

1.2 蠕形螨定植與細(xì)菌微生物

蠕形螨定植在健康人的皮膚中，但玫瑰痤瘡患者皮膚中蠕形螨密度較健康者明顯增高。蠕形螨過度繁殖，引起毛囊感染數(shù)量增加，激活角質(zhì)形成細(xì)胞分泌Toll樣受體2(TLR- 2)、NOD樣受體家族蛋白3(NOD-likereceptorprotein3，NLRP3)炎性小體增多，促炎介質(zhì)(如TNF-α、IL- 1β、IL- 8等)增高。研究發(fā)現(xiàn)PPR患者體內(nèi)IL- 8水平明顯高于ETR患者，IL- 8能促進(jìn)中性粒細(xì)胞驅(qū)化，促進(jìn)PPR患者皮損炎性膿皰形成。

皮膚微生物之間的平衡對(duì)于保持適當(dāng)?shù)拿庖吖δ苤陵P(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)油性芽孢桿菌、表皮葡萄球菌和痤瘡角質(zhì)桿菌等微生物可通過TLR- 2受體異常激活固有系統(tǒng)參與玫瑰痤瘡的發(fā)病。此外，參與玫瑰痤瘡的發(fā)病的微生物不僅限于皮膚表面，有研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Hp)感染、腸道微生物菌群失調(diào)，也與玫瑰痤瘡的病情正相關(guān)。

1.3 TLR- 2、KLK- 5與抗菌肽LL- 37

TLR是模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)的一種，玫瑰痤瘡患者皮損處TLR- 2明顯增高。外部刺激激活角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生TLR- 2后，繼而生成炎性因子和趨化因子(如IL- 8、IL- 1β、TNF-α、CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL6等)，IL- 8誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化作用，IL- 1β與TNF-α可誘導(dǎo)血管生成因子(VEGF)，使皮膚血管生成增多。同時(shí)，TLR- 2促進(jìn)NLRP3炎性小體活化，后者介導(dǎo)IL- 1β的釋放，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。此外，TLR- 2上升還會(huì)促進(jìn)KLK- 5表達(dá)上調(diào)。

抗菌肽(cathelicidin)LL- 37通常由被損傷的皮膚中活化的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，在固有免疫中發(fā)揮雙重作用，既有抗菌作用，又可促進(jìn)白細(xì)胞的趨化募集。研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者皮膚表皮內(nèi)的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生異常的抗菌肽LL- 37，從而引起炎癥、紅斑、促進(jìn)血管擴(kuò)張及血管增生。除此之外，抗菌肽LL- 37還能誘導(dǎo)肥大細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子及趨化因子釋放。Kim等發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者皮損中LL- 37及PAR- 2高于健康對(duì)照組，而且體外研究發(fā)現(xiàn)，在人角質(zhì)形成細(xì)胞中加入PAR- 2激活肽處理后，LL- 37 mRNA表達(dá)增加。因此認(rèn)為L(zhǎng)L- 37的表達(dá)增加可能是由PAR- 2介導(dǎo)的。近年有研究等發(fā)現(xiàn)抗菌肽LL- 37通過與TLR2結(jié)合來激活mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)，從而增強(qiáng)抗菌肽LL- 37自身在角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)，因此認(rèn)為mTORC1可以通過正反饋通路調(diào)節(jié)抗菌肽LL- 37。

KLK- 5是一種皮膚角質(zhì)層胰蛋白酶，KLK- 5可以催化cathelicidin抗菌肽(CAMP cathelicidin antimicrobial peptide)基因編碼的一個(gè)小分子蛋白hCAP18，使無(wú)活性的hCAP18變?yōu)榛钚孕问絃L- 37。研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者皮損處皮膚KLK- 5比健康對(duì)照者表達(dá)上調(diào)，因此有研究者認(rèn)為，KLK- 5是cathelicidin抗菌肽的驅(qū)動(dòng)因子。而KLK- 5的釋放依賴TLR- 2的配體引發(fā)的鈣內(nèi)流。TLR- 2、KLK- 5與LL- 37相互影響，共同促進(jìn)玫瑰痤瘡發(fā)病。

1.4 肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞

肥大細(xì)胞源自骨髓CD34祖細(xì)胞，是最早與環(huán)境抗原、過敏原和侵入性病原體相互作用的細(xì)胞之一，作為固有免疫的重要組成部分，在玫瑰痤瘡的發(fā)病中也起到重要作用。肥大細(xì)胞在脫顆粒過程中釋放大量組胺，擴(kuò)張面部毛細(xì)血管，加重面部紅腫癥狀?？咕腖L- 37可以活化肥大細(xì)胞，促進(jìn)肥大細(xì)胞局部趨化、脫顆粒，并釋放促炎因子IL- 6及MMP- 9等。有研究認(rèn)為肥大細(xì)胞還能促進(jìn)組織纖維化，在重度玫瑰痤瘡患者發(fā)病中起到重要作用。

玫瑰痤瘡患者皮損處中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)較健康者明顯增多。中性粒細(xì)胞的局部浸潤(rùn)，與丘疹膿皰型玫瑰痤瘡(PPR)的膿皰形成密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)抗菌肽LL- 37可以誘導(dǎo)IL- 8生成，升高的IL- 8進(jìn)而募集中性粒細(xì)胞，從而促進(jìn)PPR發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡病灶中還存在顯著的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并有研究推測(cè)巨噬細(xì)胞數(shù)量增多可能與局部毛囊蠕形螨過度增殖有關(guān)。研究者還發(fā)現(xiàn)解聚素金屬蛋白酶家族癸蛋白1(a disintegrin and metalloproteinase like decysin 1，ADAMDEC1)在玫瑰痤瘡患者皮膚活檢中的M1型巨噬細(xì)胞中表達(dá)增高，在細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)ADAMDEC1能夠促進(jìn)IL- 6、iNOS、TNF-α的產(chǎn)生，認(rèn)為ADAMDEC1通過調(diào)節(jié)M1型巨噬細(xì)胞的極化，在玫瑰痤瘡的發(fā)病中起作用。

2 適應(yīng)性免疫

2.1 T細(xì)胞

玫瑰痤瘡患者皮損處固有免疫分泌的趨化因子，導(dǎo)致真皮層毛囊周圍和血管周圍的T細(xì)胞募集。玫瑰痤瘡皮損組織中的T細(xì)胞主要是CD4T細(xì)胞，而CD8T細(xì)胞較少。CD4T細(xì)胞中主要以Th1及Th17細(xì)胞升高為主，Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF增多，Th- 17分泌IL- 17A、IL- 22、IL- 6、IL- 20及CCL- 20增多，T細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子如IL- 17A、IL- 22還能進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集。Th17細(xì)胞還會(huì)刺激VEGF增高，促進(jìn)血管增生擴(kuò)張；IFN-γ能刺激巨噬細(xì)胞增生活化。還有研究認(rèn)為玫瑰痤瘡患者皮膚T細(xì)胞活性增高與皮膚蠕形螨定植、體內(nèi)產(chǎn)生抗蠕形螨的抗體相關(guān)。近年來，在玫瑰痤瘡的皮損活檢中發(fā)現(xiàn)了一種新的增高的抗菌肽Koebnerisin(S100A15)，這種抗菌肽參與多種皮膚疾病的免疫炎癥反應(yīng)；Koebnerisin受Th17細(xì)胞調(diào)控，是白細(xì)胞的趨化劑。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Koebnerisin可促進(jìn)人角質(zhì)形成細(xì)胞分泌MMP- 9和VEGF。此外，也有研究認(rèn)為玫瑰痤瘡與感染或治療干預(yù)(如皮質(zhì)類固醇、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、光療等)后的T細(xì)胞免疫抑制有關(guān)。玫瑰痤瘡的發(fā)病與T細(xì)胞免疫活化及T細(xì)胞免疫抑制的關(guān)系，還需進(jìn)一步的研究

2.2 B細(xì)胞

B細(xì)胞和漿細(xì)胞在玫瑰痤瘡的所有亞型中均有發(fā)現(xiàn)，在玫瑰痤瘡患者皮膚活檢中，B細(xì)胞標(biāo)記物CD20表達(dá)增高，尤其是肥大增生型皮損中明顯增多。在一些其他的皮膚疾病模型中發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞可以通過TLR信號(hào)通路調(diào)節(jié)皮膚纖維化，TLR可以誘導(dǎo)B細(xì)胞對(duì)自身抗原高反應(yīng)并產(chǎn)生自身抗體。這個(gè)觀點(diǎn)可以解釋在玫瑰痤瘡皮損中漿細(xì)胞對(duì)未知抗原產(chǎn)生抗體。而漿細(xì)胞產(chǎn)生的這些抗體是否針對(duì)自身抗原或微生物(如蠕形螨)，是否激活TLRs通路，進(jìn)而出現(xiàn)纖維化，尚需進(jìn)一步研究。

2.3 樹突狀細(xì)胞

有研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者皮損中漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)較正常皮膚組織增多，提示pDCs可能參與玫瑰痤瘡的炎癥反應(yīng)。pDCs活化后能分泌IFN-α、β，激活CD4T細(xì)胞和B細(xì)胞，進(jìn)一步刺激適應(yīng)性免疫。

3 其他參與免疫反應(yīng)的因素

3.1 皮膚神經(jīng)系統(tǒng)

人類面部皮膚是受交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)共同控制的區(qū)域之一。玫瑰痤瘡患者皮膚感覺神經(jīng)元密度增加，當(dāng)外源性或內(nèi)源性因素刺激面部皮膚感覺神經(jīng)末梢，外周神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)(SP)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等神經(jīng)肽，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，加重炎癥反應(yīng)，同時(shí)還可以使毛細(xì)血管擴(kuò)張，出現(xiàn)潮紅、紅斑、腫脹的癥狀。近年來許多研究認(rèn)為瞬時(shí)受體電位離子(transient receptor potential，TRP)通道蛋白與玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系。TRP家族還可以參與局部血流調(diào)節(jié)并誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，促進(jìn)促炎因子(IL- 1、IL- 3、IL- 8等)及趨化因子(CCL- 2、CCL- 5、CXCL- 9、CXCL- 10)的釋放，影響白細(xì)胞趨化作用。此外，TLR- 2也在感覺神經(jīng)元上表達(dá)，神經(jīng)血管系統(tǒng)功能障礙與固有免疫炎癥反應(yīng)的復(fù)雜關(guān)系，尚需進(jìn)一步研究。

3.2 維生素D3

1，25(OH)-維生素D是維生素D的生物活性形式，在皮膚固有免疫和傷口愈合反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。有臨床研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者血清中的維生素D水平較健康者明顯升高。有研究認(rèn)為，紫外線是玫瑰痤瘡的誘因之一，玫瑰痤瘡患者暴露于日光下，皮膚中升高的1，25(OH)-維生素D3可以誘導(dǎo)TLR- 2、KLK- 5及LL- 37表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展。但是也有臨床研究認(rèn)為玫瑰痤瘡患者血清維生素D水平較健康者降低，皮損組織維生素D表達(dá)無(wú)明顯差異。因此，維生素D3在玫瑰痤瘡發(fā)病中的作用有待進(jìn)一步研究。

3.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)應(yīng)激能夠通過激活轉(zhuǎn)錄因子4(ATF4)增加上皮細(xì)胞中TLR- 2的表達(dá)和活性。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還通過S1P-NK-κB/EBP-α依賴途徑刺激LL- 37生成，因此有觀點(diǎn)認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能參與玫瑰痤瘡的免疫炎癥反應(yīng)。

3.4 紅細(xì)胞分化調(diào)節(jié)劑1

紅細(xì)胞分化調(diào)節(jié)劑1(Erdr1)通常在正常皮膚上皮中表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡患者皮損處Erdr1較健康者明顯降低，IL- 18較健康者表達(dá)升高，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)Erdr1對(duì)IL- 18有負(fù)調(diào)控作用，能抑制熱休克蛋白90從而降低ROS水平。研究者在后續(xù)研究中的體內(nèi)研究實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)Erdr1能夠減輕LL- 37誘導(dǎo)的玫瑰痤瘡小鼠模型的紅斑程度、炎癥浸潤(rùn)以及毛細(xì)血管增生情況。因此，該研究認(rèn)為Erdr1可能是玫瑰痤瘡的潛在治療靶點(diǎn)。

綜上所述，許多因素都可能會(huì)誘發(fā)玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展，而皮膚免疫狀態(tài)的改變使玫瑰痤瘡患者的皮膚對(duì)這些因素更加敏感。本綜述通過對(duì)玫瑰痤瘡免疫發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，概括了玫瑰痤瘡固有免疫與適應(yīng)性免疫失衡之間的復(fù)雜關(guān)系，以及近年來新發(fā)現(xiàn)的一些與玫瑰痤瘡免疫發(fā)病機(jī)制有關(guān)的因子(圖1)。玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，如何進(jìn)一步把玫瑰痤瘡的免疫發(fā)病機(jī)制研究透徹，從而去探索研究針對(duì)某個(gè)細(xì)胞和分子靶點(diǎn)的新療法，對(duì)于玫瑰痤瘡的診療有很大的幫助。

圖1 玫瑰痤瘡的免疫發(fā)病機(jī)制