夏秋季花粉癥預(yù)防性治療臨床隨機(jī)對(duì)照研究

張悅，丁明，白瑜，池佼妮，王濤，金阿牛，劉海霞，陳杰，王姚俊，李強(qiáng)

花粉癥即由特異性免疫球蛋白E(specific immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，表現(xiàn)為過敏性哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結(jié)膜炎等。預(yù)防性治療對(duì)于花粉癥具有重要的臨床意義，《變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)》和我國(guó)《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療(2015)》指南推薦使用第二代口服抗組胺藥治療成人和兒童花粉癥，但并沒有針對(duì)預(yù)防用藥的方法及時(shí)間提出建議。上海閔行區(qū)根據(jù)當(dāng)?shù)卮杭净ǚ郾O(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者自花粉高峰期前2周行咪唑斯汀預(yù)防性治療，視覺模擬評(píng)分表(visual analogue scale，VAS)結(jié)果顯示鼻癢、鼻塞、睡眠、工作影響和整體舒適感評(píng)分均優(yōu)于正常對(duì)照組。劉英等通過提前2周預(yù)防性干預(yù)，發(fā)現(xiàn)鼻噴糖皮質(zhì)激素可作為預(yù)防用藥首選，二代口服抗組胺藥能有效改善眼部癥狀，鼻塞嚴(yán)重的患者可聯(lián)合白三烯受體拮抗劑進(jìn)行預(yù)防性治療。地理環(huán)境和氣候的不同，致敏花粉具有明顯的時(shí)間及區(qū)域差異，花粉癥也具有明顯的地域性和季節(jié)性。本課題組前期調(diào)研結(jié)果顯示：8月15日至9月20日為內(nèi)蒙古地區(qū)花粉濃度高峰期，可持續(xù)高于200粒/1 000 mm，花粉癥總發(fā)病率47.07%。內(nèi)蒙古地區(qū)某空軍場(chǎng)站花粉癥皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)43.62%蒿花粉陽(yáng)性，血清蒿花粉特異性IgE(specific IgE，slgE)陽(yáng)性率為58.78%。為進(jìn)一步驗(yàn)證預(yù)防性治療的臨床療效，本研究采用早期干預(yù)，對(duì)該場(chǎng)站130例確診夏秋季花粉癥的患者，進(jìn)行預(yù)防性治療的臨床療效及生活質(zhì)量差異觀察，記錄不良反應(yīng)。

1 對(duì)象及方法

1.1 試驗(yàn)對(duì)象及分組

2017年8月至2019年8月，本課題組根據(jù)前期對(duì)內(nèi)蒙古某空軍場(chǎng)站長(zhǎng)期駐訓(xùn)部隊(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，經(jīng)過3名以上醫(yī)生嚴(yán)格篩選，將符合本次臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的患者納入臨床試驗(yàn)。由于患者工作調(diào)動(dòng)，失訪6例，最終共納入130例確診夏秋季花粉癥患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)自愿受試，依從性好能配合隨訪；(2)年齡18～65歲，男女不限；(3)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科學(xué)分會(huì)制定的季節(jié)性過敏性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床明確診斷夏秋季花粉癥且無(wú)哮喘癥狀患者，點(diǎn)刺皮試液采用Allergo公司夏秋季花粉試劑盒，血清sIgE采用歐蒙公司免疫印跡法檢測(cè)，篩選出符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)且38種吸入性季節(jié)性變應(yīng)原中夏秋季草類花粉的蒿花粉陽(yáng)性指標(biāo)中度(++)以上，且排除13種吸入性常年性變應(yīng)原中有陽(yáng)性指標(biāo)的患者，血清夏秋季草類花粉中蒿花粉slgE≥2級(jí)的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合花粉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)且排除哮喘基礎(chǔ)病史的患者；(2)已知對(duì)試驗(yàn)藥、對(duì)照藥及其中任何相關(guān)成分具有過敏史者；(3)試驗(yàn)前2周內(nèi)局部外用花粉阻隔劑、糖皮質(zhì)激素類鼻噴劑或口服糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等其他藥物；(4)妊娠、試驗(yàn)期間準(zhǔn)備懷孕或正在哺乳期的育齡婦女；(5)近4周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑或由于腫瘤或化療造成白細(xì)胞減少者；(6)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者及影響其生存質(zhì)量的嚴(yán)重疾病，預(yù)計(jì)存活時(shí)間少于2個(gè)月；(7)激素依賴型患者或入選前4周內(nèi)，使用過全身性腎上腺皮質(zhì)激素注射劑(靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和口服)者；(8)無(wú)法保證試驗(yàn)期間按規(guī)定完成用藥及隨訪要求者；(9)感染嚴(yán)重，不適合納入研究；(10)研究者認(rèn)為不合適患者。排除標(biāo)準(zhǔn)中符合任何一項(xiàng)，予以排除。

本研究患者均簽署知情同意書，方案通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 入組對(duì)象變應(yīng)原陽(yáng)性種類：吸入性季節(jié)性變應(yīng)原SPT最常見的種類及陽(yáng)性率依次為：艾蒿112例(86.15%)、菊屬49例(37.69%)、蒲公英37例(28.46%)；血清sIgE檢測(cè)變應(yīng)原，最常見的種類及陽(yáng)性率依次為：艾蒿106例(81.54%)、樹組合(柳樹/楊樹/榆樹)55例(42.31%)、普通豚草53例(40.77%)。前期血清sIgE檢測(cè)結(jié)果提示蒿花粉過敏反應(yīng)強(qiáng)度較重，4、5、6級(jí)反應(yīng)陽(yáng)性率為30.23%。

1.2.2 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)：將130例患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為預(yù)防組65例和對(duì)照組65例(圖1)，花粉高峰期(8月15日至9月20日)前2周預(yù)防組給予布地奈德鼻噴劑2次/d，連續(xù)2周，對(duì)照組未給予治療。2周后兩組均給予布地奈德鼻噴劑2次/d，依巴斯汀10 mg，1次/d，孟魯司特鈉10 mg，1次/d，連續(xù)治療6周。1治療期間預(yù)防組與對(duì)照組均每?jī)芍苄斜遣考把鄱拾Y狀評(píng)分和鼻結(jié)膜炎相關(guān)生活質(zhì)量問卷(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)，觀察指標(biāo)及療效，記錄不良反應(yīng)。

1.2.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)：-2周、0周、2周、4周、6周作為觀察時(shí)間點(diǎn)。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科學(xué)會(huì)關(guān)于花粉癥的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分。其中花粉癥癥狀評(píng)分中鼻部癥狀噴嚏、鼻涕、鼻癢、鼻塞四類從無(wú)癥狀到嚴(yán)重依次為0～3分，眼耳咽癥狀按瘙癢程度評(píng)為0～10分。采用RQLQ對(duì)生活質(zhì)量的影響進(jìn)行評(píng)分，包括對(duì)眼部癥狀、其他癥狀、行為問題、睡眠、日常活動(dòng)和情感反應(yīng)等6個(gè)方面療效的評(píng)價(jià)療效。

1.3 樣本量計(jì)算與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用PASS 11.0軟件計(jì)算樣本量，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用重復(fù)測(cè)量方差分析，以癥狀評(píng)分均值相差1.0，標(biāo)準(zhǔn)差等于2.0為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算(α=0.05，β=0.10)，共需每組納入不少于53例患者。

應(yīng)用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)一般性資料進(jìn)行描述性分析，對(duì)兩組患者年齡、發(fā)病年齡及病程采用檢驗(yàn)；兩組男女比例采用檢驗(yàn)；對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)預(yù)防組以及不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組的癥狀和RQLQ評(píng)分做重復(fù)測(cè)量方差分析，并在分析前做球形假設(shè)檢驗(yàn)，以<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共入組130例夏秋季花粉癥患者，預(yù)防組及對(duì)照組各65例，預(yù)防組男56例，女9例；對(duì)照組男54例，女11例，兩組性別比例無(wú)顯著性差異(=0.236，=0.63)。預(yù)防組和對(duì)照組年齡分別為(29.2±7.6)歲和(29.1±7.6)歲，發(fā)病年齡分別為(23.6±7.4)歲和(23.5±6.9)歲，病程分別為(5.6±3.2)月和(5.6±3.4)月，年齡、發(fā)病年齡及病程兩組比較，亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(>0.1)。且受試者人群及工作的特殊性，即均為內(nèi)蒙古某空軍場(chǎng)站部隊(duì)地勤人員，均營(yíng)區(qū)集體生活，工作環(huán)境及生活環(huán)境一致性好，受干擾可能性小。

圖1 預(yù)防組和對(duì)照組藥物用法及時(shí)間

2.2 臨床試驗(yàn)療效比較

球形假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果顯示<0.01，不滿足球形分布假設(shè)，校正后的多變量重復(fù)測(cè)量方差分析表明，預(yù)防組和對(duì)照組-2周癥狀評(píng)分和RQLQ評(píng)分比較，兩組間均無(wú)顯著性差異(癥狀評(píng)分：=-1.32，=0.189；RQLQ評(píng)分：=-1.12，=0.267)，兩組入組人員具有可比性。

兩組患者隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，第0、2、4和6周的癥狀評(píng)分和RQLQ總評(píng)分均有改善趨勢(shì)，且預(yù)防組顯著低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(癥狀評(píng)分：=5.406，<0.05；RQLQ評(píng)分：=5.103，<0.05)，兩兩比較顯示自第0周開始每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的癥狀評(píng)分和RQLQ評(píng)分之間也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 不同時(shí)間點(diǎn)預(yù)防組和對(duì)照組癥狀和RQLQ評(píng)分

從癥狀評(píng)分(圖2)和RQLQ評(píng)分(圖3)分項(xiàng)指標(biāo)看，預(yù)防組和對(duì)照組指標(biāo)在花粉高峰期，隨時(shí)間推移均有改善趨勢(shì)，且預(yù)防組總體癥狀評(píng)分(鼻部、眼耳咽部癥狀)和RQLQ總評(píng)分均低于對(duì)照組。其中，RQLQ評(píng)分中眼部癥狀、其他癥狀、行為問題、情感反應(yīng)評(píng)分低于對(duì)照組，但睡眠和日?；顒?dòng)指標(biāo)相比對(duì)照組沒有優(yōu)勢(shì)(圖3)。

圖2 預(yù)防組和對(duì)照組鼻部癥狀評(píng)分和眼耳咽癥狀評(píng)分

圖3 預(yù)防組和對(duì)照組RQLQ眼部癥狀、其他癥狀、行為問題、睡眠、日常活動(dòng)、情感反應(yīng)評(píng)分

出現(xiàn)不良反應(yīng)9例(預(yù)防組4例，對(duì)照組5例)，表現(xiàn)為嗜睡6例(預(yù)防組3例，對(duì)照組3例)，頭暈3例(預(yù)防組1例，對(duì)照組2例)，不良反應(yīng)發(fā)生率低，預(yù)防組6.15%，對(duì)照組7.69%，且癥狀可耐受。

3 討論

花粉癥是由于花粉變應(yīng)原突破黏膜或皮膚屏障，攝入體內(nèi)引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，患病率近年明顯增加，成為全球性的健康問題。我國(guó)氣傳花粉全年有2個(gè)高峰期，分別是以樹木花粉為主的春季和以雜草或莠草類植物花粉為主的夏季，而北方地區(qū)以夏秋季花粉癥患者人數(shù)最多，本實(shí)驗(yàn)以內(nèi)蒙古某空軍場(chǎng)站為研究對(duì)象，SPT檢測(cè)及血清sIgE檢測(cè)結(jié)果均顯示夏秋季草類花粉中蒿花粉為主要致敏原，與中國(guó)氣傳致敏花粉的季節(jié)和地理播散規(guī)律研究結(jié)果及草原地區(qū)氣傳花粉可誘發(fā)應(yīng)變性鼻炎研究結(jié)論一致。

花粉癥的治療包括規(guī)避變應(yīng)原、局部鼻噴激素、抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑、藥物聯(lián)合治療及免疫治療等治療方案。根據(jù)診療指南推薦“防治結(jié)合”的原則，花粉癥具有明顯的季節(jié)性。但有研究指出在植物花粉播散初期，患者尚無(wú)明顯癥狀，花粉顆粒即可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞等炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致花粉癥患者鼻黏膜出現(xiàn)輕微并持續(xù)的炎性反應(yīng)，黏膜高反應(yīng)狀態(tài)，患者最輕持續(xù)炎性反應(yīng)狀態(tài)(minimal persistent inflammation，MPI)提示預(yù)防性治療的重要性。

Yamamoto等研究發(fā)現(xiàn)，花粉暴露之前1周開始用藥能更有效預(yù)防變應(yīng)性鼻炎的癥狀，且鼻噴激素對(duì)后期癥狀弱于抗組胺藥。國(guó)外以人為研究對(duì)象的鼻噴激素預(yù)防治療試驗(yàn)，提前用藥時(shí)間從3 d至7周不等。國(guó)內(nèi)通過提前2周鼻腔局部使用布地奈德預(yù)防治療季節(jié)性AR，明顯減輕患者癥狀，推遲發(fā)作時(shí)間。但另有報(bào)道稱花粉癥發(fā)作前4周，鼻腔局部使用布地奈德，能夠減少發(fā)作例數(shù)，減輕鼻部及眼部癥狀，預(yù)防性鼻噴激素可有效降低IL- 4R、IL- 5R及INF-r受體的水平及嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。而關(guān)于夏秋季花粉癥患者預(yù)防性治療具體藥物及提前用藥的時(shí)間國(guó)內(nèi)外無(wú)明確界定。既往研究表明花粉癥患者采用一種藥物治療效果欠佳，臨床上常需要激素鼻噴劑、二代抗組胺藥物以及白三烯等藥物聯(lián)合給藥，即選擇正確的預(yù)防性治療時(shí)間及聯(lián)合治療的方案非常重要，可降低變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率。

本課題組通過前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)在8月中旬內(nèi)蒙古地區(qū)花粉高峰期前2周給予鼻噴布地奈德預(yù)處理，可顯著降低花粉高峰期患者的鼻部及眼耳咽部癥狀且可有效提高整體生活質(zhì)量，不良反應(yīng)發(fā)生率低且可耐受，可作為預(yù)防用藥的首選，發(fā)作期聯(lián)合抗組胺、抗白三烯藥物可顯著降低花粉癥的癥狀，極大的改善生活質(zhì)量，對(duì)于治療花粉癥具有較大的臨床價(jià)值。值得注意的是，預(yù)防組RQLQ睡眠和日?；顒?dòng)兩項(xiàng)評(píng)分改善沒有優(yōu)勢(shì)，考慮與鼻用糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間較對(duì)照組多2周相關(guān)?！蹲儜?yīng)性鼻炎診斷和治療指南》指出鼻用糖皮質(zhì)激素有局部輕度不良反應(yīng)，鼻用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起較少見的全身不良反應(yīng)，其發(fā)生率可能與藥物的全身生物利用度有關(guān)，同時(shí)此兩項(xiàng)指標(biāo)受主觀及外界因素的影響較多。

本研究尚存在不足，由于試驗(yàn)樣本量有限，評(píng)分指標(biāo)均為主觀評(píng)分，后期可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，增加客觀臨床指標(biāo)，如鼻激發(fā)試驗(yàn)后產(chǎn)生的癥狀(鼻分泌物量、鼻阻力或氣流變化等)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，制定出更加合適精準(zhǔn)的治療方案。