低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療妊娠期高血壓的效果觀察

曾香萍，葉柳青

（深圳市寶安區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科 廣東 深圳 518000）

妊娠期高血壓是特發(fā)于女性妊娠階段的一種疾病，是導(dǎo)致早產(chǎn)、難產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的獨立風(fēng)險因素，患者主要表現(xiàn)為不同程度血壓升高、蛋白尿、水腫等癥狀。我國是人口大國，隨著二胎政策的開放，妊娠期高血壓的發(fā)病率逐年增長，臨床上關(guān)于妊娠期高血壓的防治也給予了極高的重視。阿司匹林小劑量用藥是長期以來針對妊娠期高血壓的常用方法，單獨用藥方案雖能有效控制患者的血壓水平，但在降低不良妊娠結(jié)局方面效果并不理想。隨著研究深入，臨床發(fā)現(xiàn)，血液高凝狀態(tài)和妊娠期高血壓的發(fā)生與發(fā)展之間關(guān)系密切，低分子肝素是當前醫(yī)療體系下抗血小板聚集的一線藥物之一，多用于靜脈血栓的防治。本研究旨在探討小劑量阿司匹林用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素的臨床效果，以期探尋妊娠期高血壓更為理想的治療方案，更好的保障母嬰健康，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年11 月—2019 年10 月深圳市寶安區(qū)婦幼保健院收治的64 例妊娠期高血壓患者，隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組各32 例。

納入標準：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南》中關(guān)于妊娠期高血壓的診斷標準；②認知功能良好；③無意識障礙。排除標準：①肝腎功能異常；②對研究所用藥物過敏者；③精神障礙患者。研究組年齡22 ～35 歲，平均年齡（28.9±2.2）歲；初產(chǎn)婦21 例，經(jīng)產(chǎn)婦11 例；收縮壓141 ～161 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa），平均（150.3±4.0）mmHg；舒張壓94 ～110 mmHg，平均（100.9±3.2）mmHg。對照組年齡21 ～37 歲，平均年齡（29.2±2.7）歲；初產(chǎn)婦23 例，經(jīng)產(chǎn)婦9 例；收縮壓140 ～159 mmHg，平均（149.7±3.7）mmHg；舒張壓95 ～111 mmHg，平均（102.1±3.6）mmHg。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），具有可比性?；颊呒凹覍偻?，并簽署知情同意書。符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

兩組對象入院后均常規(guī)使用葉酸并定期做血壓監(jiān)測，根據(jù)患者的身體狀況和孕期給予相應(yīng)的生活行為指導(dǎo)。對照組單阿司匹林（拜耳生產(chǎn)，國藥準字：J20171021）75 mg/次，1 次/d，持續(xù)用藥3 周。研究組在小劑量阿司匹林用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準字：H20060191）500 U 皮下注射，2 次/d，持續(xù)治療5 d 為1 個療程，單個療程完成后休息2 d，共計治療3 個療程。即用藥3 周。

1.3 評價標準

（1）比較兩組患者臨床療效。顯效：患者經(jīng)治療后相關(guān)癥狀消失，收縮壓＜140 mmHg，舒張壓＜90 mmHg；有效： 臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，舒張壓90 ～120 mmHg，收縮壓140 ～150 mmHg，24 h 蛋白＜0.5 g；無效：未達到上述兩線標準之一。（2）比較兩組患者治療前、后的血漿總蛋白和尿蛋白。（3）比較兩組患者終止妊娠孕周和新生兒體質(zhì)量。（4）隨訪記錄并比較兩組患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療后，研究組患者的顯效率（59.38）高于對照組（31.25%），治療總有效率（96.88%）高于對照組（75.00%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組妊娠期高血壓患者的治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組血漿總蛋白和尿蛋白水平比較

治療后，兩組血漿總蛋白和尿蛋白水平均顯著改善，且研究組兩項指標均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組妊娠期高血壓患者血漿總蛋白和尿蛋白水平比較（± s）

2.3 兩組終止妊娠孕周和新生兒體質(zhì)量比較

治療后，研究組終止妊娠時間和新生兒體質(zhì)量均大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組妊娠期高血壓患者終止妊娠孕周和新生兒體質(zhì)量比較（± s）

2.4 兩組不良妊娠結(jié)局率比較

治療后，研究組不良妊娠結(jié)局率（6.25%）顯著低于對照組（28.12%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表4。

表4 兩組妊娠期高血壓患者不良妊娠結(jié)局率比較[n（%）]

3.討論

妊娠期高血壓的危險因素及不良妊娠結(jié)局因素：妊娠期高血壓的發(fā)生和發(fā)展是多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果，妊娠期高血壓會對妊娠結(jié)局產(chǎn)生極大的不利影響，臨床上關(guān)于該疾病防治也給予了高度的重視。目前臨床上已經(jīng)確認的妊娠期糖尿病高危因素包括：（1）年齡（＜19 歲或≥35 歲）。（2）首次妊娠，分娩屬于應(yīng)激狀態(tài)的一種，初產(chǎn)婦由于缺乏相關(guān)知識，受到生理和心理因素的影響，容易造成血壓上升。（3）不孕史，卵巢刺激及供精供卵等治療方針，有引發(fā)血壓異常變化的風(fēng)險，但在懷孕后及時糾正上述因素，妊娠期糖尿病的風(fēng)險也將降低。（4）家族高血壓史，遺傳因素是誘發(fā)高血壓的主要原因之一，文獻資料記載：有高血壓家族史的孕婦相對于正常孕婦出現(xiàn)子癇前期的風(fēng)險更高。（5）糖尿病，高血糖狀態(tài)會引發(fā)全身性的小血管病變，官腔內(nèi)皮損傷、增厚和官腔狹窄都會導(dǎo)致供血不足的情況。（6）BMI，孕期增重過多或孕前BMI ≥28 kg/m是導(dǎo)致妊娠期高血壓的主要原因。流行病學(xué)統(tǒng)計研究顯示，肥胖者誘發(fā)妊娠期高血壓的風(fēng)險是正常體重孕婦的7 ～10倍。（7）文化水平，低文化水平的孕產(chǎn)婦，妊娠期高血壓的發(fā)病率相對更高。經(jīng)分析文化水平在一定程度上反映出孕婦的家庭經(jīng)濟水平，對于孕期保健知識的重視程度相對較低，尤其是在產(chǎn)前或提前待產(chǎn)方面的問題容易忽視。（8）不良情緒，懷孕對于孕婦及其家庭而言是一個重大的生活事件，孕婦很容易出現(xiàn)心理上的變化，使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)一定程度的波動。當孕婦受到各種外來刺激時，很容易出現(xiàn)各種不良情緒，進而影響內(nèi)分泌功能并增加妊娠期高血壓的風(fēng)險，這也是初產(chǎn)婦相對于經(jīng)產(chǎn)婦更容易出現(xiàn)妊娠期高血壓等妊娠期合并癥的主要原因。此外，飲食不合理、吸煙、濫用藥物等不良生活行為習(xí)慣都有引發(fā)妊娠期高血壓的可能。

妊娠期高血壓的典型臨床特點是血壓升高，而血壓升高則是誘發(fā)心血管受損和靶器官損傷的獨立風(fēng)險因素。此外，受到妊娠期腎濾過增加的因素影響，孕婦的腎臟負荷會明顯增加，相對于非妊娠女性而言，妊娠晚期尿蛋白含量會明顯增加，大量尿蛋白提示腎臟損傷，臨床上也將尿蛋白作為妊娠期糖尿病病情評價的主要指標。隨著我國社會經(jīng)濟水平的發(fā)展以及婚育理念的改變，高齡初產(chǎn)婦的比例明顯提升。研究資料顯示，隨著初產(chǎn)婦年齡的增加，妊娠期合并癥和并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之提升。高齡孕產(chǎn)婦出現(xiàn)妊娠期高血壓、糖尿病和子癇前期的概率明顯更高。

阿司匹林和低分子肝素的應(yīng)用：阿司匹林是臨床上常用的一種藥物，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗血小板、抑制血栓形成等多項藥理作用，在多種疾病的治療中取得了顯著的臨床效果。隨著臨床研究的深入，小劑量阿司匹林在預(yù)防高危產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局方面有顯著的臨床效果，尤其是對于妊娠期高血壓的預(yù)防有良好的作用。但從臨床應(yīng)用來看，阿司匹林有增加出血、消化道穿孔等風(fēng)險，通過降低藥物劑量的使用方法雖然能夠降低不良反應(yīng)的風(fēng)險，但是可能性依舊存在；同時，阿司匹林在初產(chǎn)婦、雙胎妊娠是否有使用效果，臨床上尚存在爭議；此外，由于阿司匹林本身具有抗血小板功能的藥理效果，在孕期使用有增加產(chǎn)時和產(chǎn)后出血的可能，這也在一定程度上限制了其臨床價值，因此不建議單獨用藥?，F(xiàn)代藥理研究顯示，低分子肝素能夠改善胎盤的血液灌注，有利于母嬰結(jié)局。隨著臨床研究的深入，低分子肝素在抗炎、抗凝和改善血管功能方面的價值被逐漸開發(fā)利用，目前已成為預(yù)防胎盤相關(guān)并發(fā)癥的主要方案。妊娠期高血壓的致病因素相對復(fù)雜且缺乏特異性治療手段，小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素是目前臨床上一種相對成熟的針對妊娠期高血壓的治療方法，既往臨床研究表明，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠起到良好的抑制血栓素形成和抗血小板聚集的效果，進而有效的控制血壓水平緩解疾病帶來的頭痛、頭暈、視力模糊等癥狀表現(xiàn)。

本文結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的顯效率（59.38%）高于對照組（31.25%），治療總有效率（96.88%）高于對照組（75.00%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。提示在單用小劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上配合低分子肝素治療妊娠期高血壓，能夠更好地控制患者的血壓水平，并改善患者的各癥狀表現(xiàn)。尿蛋白是妊娠期高血壓患者的主要臨床表現(xiàn)，指標異常程度也是評價患者臟器功能受損的關(guān)鍵指標。本文結(jié)果顯示，治療后，兩組血漿總蛋白和尿蛋白水平均顯著改善，且研究組兩項指標均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。提示低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)用可有效改善患者的腎功能損傷。分析原因為，兩種藥物使用時能夠和抗凝血酶產(chǎn)生復(fù)合物，抑制血小板聚集效果顯著，在起到保護內(nèi)皮細胞、改善血液微循環(huán)的同時也對胎盤和孕婦肝腎等靶器官形成保護。鑒于妊娠期高血壓疾病對母嬰健康的威脅，能否降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率是評價治療效果的核心指標。既往臨床研究表明，小劑量阿司匹林用藥在抑制不良妊娠結(jié)局發(fā)生方面效果相對較差，這也是限制其臨床價值的主要因素。本研究給予研究組患者搭配使用低分子肝素，取得了更加理想的治療效果，研究顯示，研究組終止妊娠時間和新生兒體質(zhì)量均大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。研究組不良妊娠結(jié)局率（6.25%）顯著低于對照組（28.12%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。提示低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)用能夠更好地抑制血栓形成，恢復(fù)并保護胎盤血流灌注。此外，本次研究中兩組患者均未出現(xiàn)任何影響治療進程或母嬰健康的藥物不良反應(yīng)。提示小劑量阿司匹林與低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用具有符合臨床要求的安全標準。

綜上所述，相較于單獨用藥，給予妊娠期高血壓患者聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林與低分子肝素的治療效果更加理想，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。