低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療妊娠期高血壓的效果觀察

曾香萍，葉柳青

（深圳市寶安區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科 廣東 深圳 518000）

妊娠期高血壓是特發(fā)于女性妊娠階段的一種疾病，是導(dǎo)致早產(chǎn)、難產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，患者主要表現(xiàn)為不同程度血壓升高、蛋白尿、水腫等癥狀。我國(guó)是人口大國(guó)，隨著二胎政策的開放，妊娠期高血壓的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，臨床上關(guān)于妊娠期高血壓的防治也給予了極高的重視。阿司匹林小劑量用藥是長(zhǎng)期以來針對(duì)妊娠期高血壓的常用方法，單獨(dú)用藥方案雖能有效控制患者的血壓水平，但在降低不良妊娠結(jié)局方面效果并不理想。隨著研究深入，臨床發(fā)現(xiàn)，血液高凝狀態(tài)和妊娠期高血壓的發(fā)生與發(fā)展之間關(guān)系密切，低分子肝素是當(dāng)前醫(yī)療體系下抗血小板聚集的一線藥物之一，多用于靜脈血栓的防治。本研究旨在探討小劑量阿司匹林用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素的臨床效果，以期探尋妊娠期高血壓更為理想的治療方案，更好的保障母嬰健康，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年11 月—2019 年10 月深圳市寶安區(qū)婦幼保健院收治的64 例妊娠期高血壓患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各32 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南》中關(guān)于妊娠期高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②認(rèn)知功能良好；③無意識(shí)障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能異常；②對(duì)研究所用藥物過敏者；③精神障礙患者。研究組年齡22 ～35 歲，平均年齡（28.9±2.2）歲；初產(chǎn)婦21 例，經(jīng)產(chǎn)婦11 例；收縮壓141 ～161 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa），平均（150.3±4.0）mmHg；舒張壓94 ～110 mmHg，平均（100.9±3.2）mmHg。對(duì)照組年齡21 ～37 歲，平均年齡（29.2±2.7）歲；初產(chǎn)婦23 例，經(jīng)產(chǎn)婦9 例；收縮壓140 ～159 mmHg，平均（149.7±3.7）mmHg；舒張壓95 ～111 mmHg，平均（102.1±3.6）mmHg。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性?；颊呒凹覍偻?，并簽署知情同意書。符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

兩組對(duì)象入院后均常規(guī)使用葉酸并定期做血壓監(jiān)測(cè)，根據(jù)患者的身體狀況和孕期給予相應(yīng)的生活行為指導(dǎo)。對(duì)照組單阿司匹林（拜耳生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171021）75 mg/次，1 次/d，持續(xù)用藥3 周。研究組在小劑量阿司匹林用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業(yè)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060191）500 U 皮下注射，2 次/d，持續(xù)治療5 d 為1 個(gè)療程，單個(gè)療程完成后休息2 d，共計(jì)治療3 個(gè)療程。即用藥3 周。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組患者臨床療效。顯效：患者經(jīng)治療后相關(guān)癥狀消失，收縮壓＜140 mmHg，舒張壓＜90 mmHg；有效： 臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，舒張壓90 ～120 mmHg，收縮壓140 ～150 mmHg，24 h 蛋白＜0.5 g；無效：未達(dá)到上述兩線標(biāo)準(zhǔn)之一。（2）比較兩組患者治療前、后的血漿總蛋白和尿蛋白。（3）比較兩組患者終止妊娠孕周和新生兒體質(zhì)量。（4）隨訪記錄并比較兩組患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療后，研究組患者的顯效率（59.38）高于對(duì)照組（31.25%），治療總有效率（96.88%）高于對(duì)照組（75.00%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組妊娠期高血壓患者的治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組血漿總蛋白和尿蛋白水平比較

治療后，兩組血漿總蛋白和尿蛋白水平均顯著改善，且研究組兩項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組妊娠期高血壓患者血漿總蛋白和尿蛋白水平比較（± s）

2.3 兩組終止妊娠孕周和新生兒體質(zhì)量比較

治療后，研究組終止妊娠時(shí)間和新生兒體質(zhì)量均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組妊娠期高血壓患者終止妊娠孕周和新生兒體質(zhì)量比較（± s）

2.4 兩組不良妊娠結(jié)局率比較

治療后，研究組不良妊娠結(jié)局率（6.25%）顯著低于對(duì)照組（28.12%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表4。

表4 兩組妊娠期高血壓患者不良妊娠結(jié)局率比較[n（%）]

3.討論

妊娠期高血壓的危險(xiǎn)因素及不良妊娠結(jié)局因素：妊娠期高血壓的發(fā)生和發(fā)展是多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果，妊娠期高血壓會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生極大的不利影響，臨床上關(guān)于該疾病防治也給予了高度的重視。目前臨床上已經(jīng)確認(rèn)的妊娠期糖尿病高危因素包括：（1）年齡（＜19 歲或≥35 歲）。（2）首次妊娠，分娩屬于應(yīng)激狀態(tài)的一種，初產(chǎn)婦由于缺乏相關(guān)知識(shí)，受到生理和心理因素的影響，容易造成血壓上升。（3）不孕史，卵巢刺激及供精供卵等治療方針，有引發(fā)血壓異常變化的風(fēng)險(xiǎn)，但在懷孕后及時(shí)糾正上述因素，妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也將降低。（4）家族高血壓史，遺傳因素是誘發(fā)高血壓的主要原因之一，文獻(xiàn)資料記載：有高血壓家族史的孕婦相對(duì)于正常孕婦出現(xiàn)子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)更高。（5）糖尿病，高血糖狀態(tài)會(huì)引發(fā)全身性的小血管病變，官腔內(nèi)皮損傷、增厚和官腔狹窄都會(huì)導(dǎo)致供血不足的情況。（6）BMI，孕期增重過多或孕前BMI ≥28 kg/m是導(dǎo)致妊娠期高血壓的主要原因。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)研究顯示，肥胖者誘發(fā)妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是正常體重孕婦的7 ～10倍。（7）文化水平，低文化水平的孕產(chǎn)婦，妊娠期高血壓的發(fā)病率相對(duì)更高。經(jīng)分析文化水平在一定程度上反映出孕婦的家庭經(jīng)濟(jì)水平，對(duì)于孕期保健知識(shí)的重視程度相對(duì)較低，尤其是在產(chǎn)前或提前待產(chǎn)方面的問題容易忽視。（8）不良情緒，懷孕對(duì)于孕婦及其家庭而言是一個(gè)重大的生活事件，孕婦很容易出現(xiàn)心理上的變化，使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)一定程度的波動(dòng)。當(dāng)孕婦受到各種外來刺激時(shí)，很容易出現(xiàn)各種不良情緒，進(jìn)而影響內(nèi)分泌功能并增加妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，這也是初產(chǎn)婦相對(duì)于經(jīng)產(chǎn)婦更容易出現(xiàn)妊娠期高血壓等妊娠期合并癥的主要原因。此外，飲食不合理、吸煙、濫用藥物等不良生活行為習(xí)慣都有引發(fā)妊娠期高血壓的可能。

妊娠期高血壓的典型臨床特點(diǎn)是血壓升高，而血壓升高則是誘發(fā)心血管受損和靶器官損傷的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，受到妊娠期腎濾過增加的因素影響，孕婦的腎臟負(fù)荷會(huì)明顯增加，相對(duì)于非妊娠女性而言，妊娠晚期尿蛋白含量會(huì)明顯增加，大量尿蛋白提示腎臟損傷，臨床上也將尿蛋白作為妊娠期糖尿病病情評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)。隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展以及婚育理念的改變，高齡初產(chǎn)婦的比例明顯提升。研究資料顯示，隨著初產(chǎn)婦年齡的增加，妊娠期合并癥和并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之提升。高齡孕產(chǎn)婦出現(xiàn)妊娠期高血壓、糖尿病和子癇前期的概率明顯更高。

阿司匹林和低分子肝素的應(yīng)用：阿司匹林是臨床上常用的一種藥物，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗血小板、抑制血栓形成等多項(xiàng)藥理作用，在多種疾病的治療中取得了顯著的臨床效果。隨著臨床研究的深入，小劑量阿司匹林在預(yù)防高危產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局方面有顯著的臨床效果，尤其是對(duì)于妊娠期高血壓的預(yù)防有良好的作用。但從臨床應(yīng)用來看，阿司匹林有增加出血、消化道穿孔等風(fēng)險(xiǎn)，通過降低藥物劑量的使用方法雖然能夠降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但是可能性依舊存在；同時(shí)，阿司匹林在初產(chǎn)婦、雙胎妊娠是否有使用效果，臨床上尚存在爭(zhēng)議；此外，由于阿司匹林本身具有抗血小板功能的藥理效果，在孕期使用有增加產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后出血的可能，這也在一定程度上限制了其臨床價(jià)值，因此不建議單獨(dú)用藥?，F(xiàn)代藥理研究顯示，低分子肝素能夠改善胎盤的血液灌注，有利于母嬰結(jié)局。隨著臨床研究的深入，低分子肝素在抗炎、抗凝和改善血管功能方面的價(jià)值被逐漸開發(fā)利用，目前已成為預(yù)防胎盤相關(guān)并發(fā)癥的主要方案。妊娠期高血壓的致病因素相對(duì)復(fù)雜且缺乏特異性治療手段，小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素是目前臨床上一種相對(duì)成熟的針對(duì)妊娠期高血壓的治療方法，既往臨床研究表明，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠起到良好的抑制血栓素形成和抗血小板聚集的效果，進(jìn)而有效的控制血壓水平緩解疾病帶來的頭痛、頭暈、視力模糊等癥狀表現(xiàn)。

本文結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的顯效率（59.38%）高于對(duì)照組（31.25%），治療總有效率（96.88%）高于對(duì)照組（75.00%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。提示在單用小劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上配合低分子肝素治療妊娠期高血壓，能夠更好地控制患者的血壓水平，并改善患者的各癥狀表現(xiàn)。尿蛋白是妊娠期高血壓患者的主要臨床表現(xiàn)，指標(biāo)異常程度也是評(píng)價(jià)患者臟器功能受損的關(guān)鍵指標(biāo)。本文結(jié)果顯示，治療后，兩組血漿總蛋白和尿蛋白水平均顯著改善，且研究組兩項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。提示低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)用可有效改善患者的腎功能損傷。分析原因?yàn)?，兩種藥物使用時(shí)能夠和抗凝血酶產(chǎn)生復(fù)合物，抑制血小板聚集效果顯著，在起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、改善血液微循環(huán)的同時(shí)也對(duì)胎盤和孕婦肝腎等靶器官形成保護(hù)。鑒于妊娠期高血壓疾病對(duì)母嬰健康的威脅，能否降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率是評(píng)價(jià)治療效果的核心指標(biāo)。既往臨床研究表明，小劑量阿司匹林用藥在抑制不良妊娠結(jié)局發(fā)生方面效果相對(duì)較差，這也是限制其臨床價(jià)值的主要因素。本研究給予研究組患者搭配使用低分子肝素，取得了更加理想的治療效果，研究顯示，研究組終止妊娠時(shí)間和新生兒體質(zhì)量均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。研究組不良妊娠結(jié)局率（6.25%）顯著低于對(duì)照組（28.12%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。提示低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)用能夠更好地抑制血栓形成，恢復(fù)并保護(hù)胎盤血流灌注。此外，本次研究中兩組患者均未出現(xiàn)任何影響治療進(jìn)程或母嬰健康的藥物不良反應(yīng)。提示小劑量阿司匹林與低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用具有符合臨床要求的安全標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，相較于單獨(dú)用藥，給予妊娠期高血壓患者聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林與低分子肝素的治療效果更加理想，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。