注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）與（Ⅲ）在臨床中的使用效益分析

劉 昊，王 莎，龍春梅

（1 南昌健源康復(fù)醫(yī)院院長辦公室 江西 南昌 330006）

（2 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 江西 南昌 330006）

注射用腦蛋白水解物為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物，現(xiàn)有注射用腦蛋白水解物（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）3 種類型。其中注射用腦蛋白水解物（Ⅰ）和（Ⅱ）為天然提取物，注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）額外添加氨基酸。有研究顯示，與注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）相比，注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）在工藝上有明顯的優(yōu)勢，主要表現(xiàn)在總氮含量、多肽含量和生物活性上。目前國內(nèi)開展了一些針對注射用腦蛋白水解物的臨床研究，研究評價(jià)的適應(yīng)證包括缺氧缺血性腦病、急性腦梗、帕金森病癡呆等。針對不同疾病的臨床指標(biāo)相對較為統(tǒng)一，大部分的研究結(jié)果顯示，聯(lián)用注射用腦蛋白水解物的效果更優(yōu)。目前臨床研究中病例數(shù)相對較少，且僅利用檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)方法，很難排除其他混雜因素的干擾，文獻(xiàn)質(zhì)量總體而言并不是很高。此外，當(dāng)前鮮有關(guān)于中國人群的注射用腦蛋白水解物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，僅學(xué)者何馨2017 年發(fā)表在《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)》雜志上的一篇回顧性研究，但該研究未對患者基線進(jìn)行匹配，患者基線特征的差異可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。本文比較使用注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）與注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）患者的醫(yī)療資源使用差異，以期為臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選取2017 年3 月—2019 年3 月南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)。選取同時(shí)使用注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）及注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）且使用例數(shù)之和大于50 的醫(yī)院，及單獨(dú)使用注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）且使用例數(shù)大于50 的醫(yī)院，最終共納入9 家醫(yī)院，其中三甲醫(yī)院6 家，三乙醫(yī)院1 家，二甲醫(yī)院2 家。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①有住院記錄的患者；②處方中包含注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）與注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）的患者?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn)：①癌癥及妊娠患者；②排除病歷信息有誤或記錄不全的患者。

1.2 方法

由于本文基于回顧性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，為調(diào)整基線平衡，控制混雜偏倚，增強(qiáng)樣本間的可比性，使用了傾向得分匹配法（Propensity Score Matching, PSM），根據(jù)干預(yù)組和對照組的特征變量信息，篩選出較為相近的樣本進(jìn)行分析。采用logistic 回歸進(jìn)行傾向評分，納入的協(xié)變量包括性別、年齡、婚姻狀況、醫(yī)保類型、地區(qū)、既往病史、就診醫(yī)院等級、就診科室、合并癥。其中既往病史通過統(tǒng)計(jì)患者本次就診前一年的診療記錄，計(jì)算患者的查爾森合并癥指數(shù)（Age-adjusted Charlson Comorbidity Index, CCI）；本次就診的合并癥以本次診斷個(gè)數(shù)呈現(xiàn)。本文主要采用的PSM 匹配方法為卡鉗內(nèi)最近鄰匹配，卡鉗值取0.01，采用1:1 無放回匹配，并通過平衡性假設(shè)檢驗(yàn)衡量PSM 的匹配效果，以匹配后兩組間偏誤比例≤10%為標(biāo)準(zhǔn)。為檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性，本文還進(jìn)一步采用1:4 卡鉗內(nèi)最近鄰匹配法、核匹配法和局部線性回歸匹配法，與1:1 無放回匹配得出的結(jié)果進(jìn)行對比，如果不同匹配方法得出的結(jié)果相似，則說明結(jié)果是穩(wěn)健的。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 PSM 前樣本基線信息

共納入2 842 例患者，其中腦蛋白水解物（Ⅱ）組樣本721 例，腦蛋白水解物（Ⅲ）組樣本2 121 例。樣本覆蓋安徽、廣東、廣西、河南、湖南、山東、新疆共9 家醫(yī)院，覆蓋了我國東、中、西部，數(shù)據(jù)具有代表性。兩組患者地區(qū)分布、就診醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級分布、婚姻狀況、醫(yī)保類型、就診科室分布、CCI、本次診斷個(gè)數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），說明PSM 前兩組樣本基線水平存在差異，見表1。

表1 兩組患者的人口學(xué)特征分布情況

2.2 PSM 匹配后患者的基線信息

PSM 后，兩組剩余樣本均為317 個(gè)，兩組地區(qū)、就診醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級、性別、婚姻狀況、醫(yī)保類型、就診科室、年齡、CCI 和本次診斷個(gè)數(shù)的分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性，見表2。

表2 PSM 后兩組樣本的基線信息

2.3 醫(yī)療資源使用差異比較

本文主要關(guān)注的醫(yī)療資源使用指標(biāo)為次均處方費(fèi)用、次均住院費(fèi)用、次均住院天數(shù)和次均ICU 天數(shù)。使用卡鉗內(nèi)最近鄰匹配（k = 1）無放回匹配調(diào)整混雜因素后，兩組患者的醫(yī)療資源使用差異如表3 所示。由表4 可知，匹配后注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）組的次均處方費(fèi)用、次均ICU 天數(shù)短于注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）組，次均住院費(fèi)用高于注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；兩組次均住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。從匹配效果來看，PSM前的偏誤比例均值為48.2%，PSM 后偏誤比例均值為2.8%，匹配后偏誤比例均值小于10%，匹配效果可以接受。

表3 PSM 后兩組醫(yī)療資源使用差異

2.4 穩(wěn)健性檢驗(yàn)結(jié)果

4 個(gè)結(jié)局指標(biāo)之中，次均ICU 天數(shù)、次均住院總費(fèi)用結(jié)果不受匹配方法的影響，兩組間差異的方向和檢驗(yàn)結(jié)果的顯著性水平一致，結(jié)果相對穩(wěn)??；次均住院天數(shù)的結(jié)果受不同匹配方法的影響較小，僅1:4 匹配結(jié)果顯示注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）組的次均住院天數(shù)顯著高于注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）組，其余結(jié)果均顯示兩組的次均住院天數(shù)無顯著差異；次均處方費(fèi)用的結(jié)果受匹配方法的影響較大，使用不同方法匹配后兩組間差異的顯著性水平不同，結(jié)果不太穩(wěn)健。從不同方法的匹配效果來看，不同方法匹配后總體的偏誤比例均降到了10%以內(nèi)。見表4、表5。綜合表3、表4 的結(jié)果，4 個(gè)結(jié)局指標(biāo)之中，只有次均ICU 天數(shù)、次均住院總費(fèi)用的結(jié)果不受不同匹配方法的影響，說明只有該結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果是穩(wěn)健的，即注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）組的次均住院總費(fèi)用略高于注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）組，次均住院天數(shù)少于腦蛋白水解物（Ⅲ）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

表4 穩(wěn)健性檢驗(yàn)結(jié)果

表4（續(xù)）

3.討論

近年來，缺氧缺血性腦病、急性腦梗等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率逐步提高，相應(yīng)的醫(yī)療費(fèi)用也在逐步增長，嚴(yán)重影響了我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高。如何控制醫(yī)療費(fèi)用的迅速增長成為急需要解決的問題。腦蛋白水解物常用于此類疾病的治療。由于市面上不同廠家的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異較大，國家藥典委根據(jù)是否人工添加氨基酸、肽含量等工藝和指標(biāo)，將原注射用腦蛋白水解物分為三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，以Ⅰ、Ⅱ、ⅡⅠ作區(qū)分。與注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）相比，注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）在工藝上有明顯的優(yōu)勢，總氮含量、多肽含量和生物活性均較高。

當(dāng)前鮮有針對腦蛋白水解物（Ⅱ）與注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）的醫(yī)療資源使用差異研究，本文基于真實(shí)數(shù)據(jù)，通過比較患者使用注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）與注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）的醫(yī)療資源使用差異，在盡可能滿足醫(yī)療需求的基礎(chǔ)上，提供更優(yōu)化的用藥治療方案。本文采用傾向得分匹配法控制混雜因素，主要對比兩組患者的次均住院總費(fèi)用、次均處方費(fèi)用、次均住院天數(shù)及次均ICU 天數(shù)差異，并采用不同匹配方法對結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行驗(yàn)證。成功匹配樣本317 對，匹配后，兩組樣本地區(qū)、就診醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級、性別、婚姻狀況、醫(yī)保類型、就診科室、年齡、CCI和本次診斷個(gè)數(shù)的分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。在均衡協(xié)變量的前提下，得到結(jié)果如下：（1）注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）組的次均住院總費(fèi)用略高于注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）組，次均ICU 天數(shù)短于注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）組，且研究結(jié)果穩(wěn)健。（2）1:1 無放回匹配結(jié)果顯示注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）組的次均處方費(fèi)用低于注射用腦蛋白水解物（Ⅲ）組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）兩組次均住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。（3）使用不同方法匹配后兩組次均處方費(fèi)用、次均住院天數(shù)差異有所改變，結(jié)果甚至產(chǎn)生反轉(zhuǎn)，提示結(jié)果不太穩(wěn)健。

綜上所述，相較于注射用腦蛋白水解物（Ⅲ），使用注射用腦蛋白水解物（Ⅱ）住院總費(fèi)用略高，次均ICU 但住院天數(shù)略短。本文存在一定局限性：（1）由于數(shù)據(jù)庫的限制，缺乏簡易智力狀態(tài)檢查量表、蒙特利爾認(rèn)知評估量表等評分指標(biāo)，無法具體評定改善的患者腦功能障礙水平。（2）受數(shù)據(jù)的限制，缺少反映患者疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，盡管試圖通過統(tǒng)計(jì)患者本次就診的診療個(gè)數(shù)、患者的ICU 時(shí)長等信息控制該混雜因素，仍存在一定偏倚。