前列腺癌的危險因素及列線圖預測模型的構建

賽麥提喀日·阿布都巴日,梅玉潔，陶 寧，安恒慶

（1新疆醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，烏魯木齊 830017；2新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿中心三病區(qū)；3新疆泌尿男生殖系統(tǒng)臨床醫(yī)學研究中心，烏魯木齊 830054）

前列腺癌是前列腺上皮細胞惡性增生所致的一種腫瘤[1]，目前全球第二大男性惡性腫瘤，約占男性惡性腫瘤的三分之一[2]。根據(jù)國際癌癥研究機構的統(tǒng)計，全球前列腺癌新發(fā)病例估計127.6萬例，約35.9萬例患者死于前列腺癌[3]。在一些歐美國家前列腺癌的發(fā)病率已超過肺癌，成為危害男性健康的第一位腫瘤[4]。雖然我國前列腺癌發(fā)病率低于西方國家，但近年來，我國前列腺癌發(fā)病率呈逐年增長的趨勢[5]，在老年男性惡性腫瘤發(fā)病率中居第1位[6]。目前，診斷前列腺癌的金標準是前列腺組織穿刺活檢。前列腺特異性抗原(PSA)相關參數(shù)、直腸指檢(DRE)和影像學檢查是進行前列腺穿刺活檢與否的判斷標準，但這些因素還不能充分評估對患者進行穿刺活檢的必要性，為了準確判斷穿刺活檢的必要性，必須結合其他前列腺癌相關因素進行評估[7-8]。近年來，由于列線圖具有整合各種影響因素并能評估發(fā)生臨床事件可能性的價值，將復雜的預測結果可視化的展現(xiàn)出來，被廣泛應用于癌癥的診斷及預后評估[9]。因此，本研究基于前列腺癌危險因素，構建前列腺癌危險因素列線圖預測模型，為篩選出前列腺癌高危人群提供預測工具。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年9月—2021年9月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科經病理學診斷的182例前列腺癌患者和218例非前列腺癌患者的資料。共納入24個因素：患者年齡、文化程度、常住地、戶籍、癌癥家族史、婚姻狀況、PSA、游離前列腺抗原/結合前列腺抗原（F/T）比值、甘油三酯、睪酮、身體質量指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、糖尿病、高血壓、冠心病、堿性磷酸酶、低密度脂蛋白、血糖、血鉀、血鈣、總膽固醇、吸煙史及飲酒史。納入標準：（1）經病理組織活檢明確診斷的患者；（2）臨床資料完整的患者；（3）吸煙史：每天吸煙至少1支，持續(xù)半年及以上；（4）飲酒史：每周至少飲酒1次以上，持續(xù)半年及以上。排除病理組織活檢結果不明確的患者。

1.2 統(tǒng)計學分析采用SPSS 25.0，R4.0.1和Medcalc 20.0.3軟件進行分析。計量資料服從正態(tài)分布用均數(shù)±標準差（-x±s）表示，不服從正態(tài)分布用四分位距M(P75,P25)表示，計數(shù)資料用百分比（%）描述。采用SPSS 25.0對變量進行單因素和多因素分析。采用Medcalc 20.0.3軟件繪制森林圖。采用R4.0.1軟件繪制列線圖，并計算一致性指數(shù)（C-index）。通過校準圖和ROC曲線評價模型預測效能。Cindex范圍為0.50~1.00，越高表示模型區(qū)分度越好。ROC曲線下面積（AUC）范圍為0.50~1.00，越高表示模型預測效能越好。檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 一般情況和單因素分析182例前列腺癌患者和218例非前列腺癌患者文化程度、戶籍、高血壓、癌癥家族史、吸煙史、飲酒史、年齡、婚姻狀況、糖尿病、PSA、F/T比值、舒張壓、冠心病、堿性磷酸酶比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。常住地、睪酮、收縮壓、BMI、血鈣、血糖、血鉀、低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1和圖1）。

表1 一般情況

續(xù)表

圖1 單因素分析森林圖

2.2 多因素回歸分析

2.2.1 建立非條件Logistic回歸模型 以是否患前列腺癌為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計學差異的因素，文化程度、戶籍、高血壓、癌癥家族史、吸煙史、飲酒史、年齡、婚姻狀況、糖尿病、PSA、F/T比值、舒張壓、冠心病、堿性磷酸酶14個指標作為自變量。采用逐步后退法，進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。

2.2.2 回歸結果 共有文化程度、戶籍、癌癥家族史、PSA、F/T比值、糖尿病、吸煙史、飲酒史等8個指標/變量被保留進入回歸方程（P<0.05）（表2）。Logistic回歸模型：Logit（P）=7.12-1.16X1-1.13X2-2.55X3+0.05X4-3.80X5-1.25X6-1.35X7-1.74X8，其中自變量：X1為文化程度，X2為戶籍，X3為癌癥家族史，X4為PSA，X5為F/T比值，X6為糖尿病，X7為吸煙，X8為飲酒（表3）。

2.3 前列腺癌列線圖預測模型的構建及驗證對前列腺癌影響因素進行可視化分析，基于多因素分析結果納入文化程度、戶籍、癌癥家族史、PSA、F/T比值、糖尿病、吸煙史、飲酒史8個影響因素?；谏鲜?個影響因素構建列線圖預測模型，C-index為0.915（95%CI0.887～0.943）（圖2）。采用校準曲線評估預測模型的校準度，以Bootstrap（B=100）進行重復抽樣，獲得前列腺癌預測模型校準曲線，結果顯示校準曲線圖中預測值概率與實際值概率均走形一致且相近，表明本預測模型的預測患病情況和實際患病情況之間具有較高的一致性（圖3）。應用ROC曲線評價列線圖模型預測前列腺癌患病情況的效率，曲線下面積為0.944（95%CI0.924～0.964），表示該列線圖預測準確性較高（圖4）。

表2 變量賦值

表3 多因素Logistic回歸分析

圖2 前列腺癌危險因素預測列線圖

圖3 預測模型校準曲線圖

圖4 預測模型ROC曲線圖

2.4 前列腺癌危險因素預測模型列線圖的應用首先對每一個患者進行編號，然后任意選擇一個ID編號，查看該患者的信息，計算前列腺癌的發(fā)生風險。如第32號患者，PSA=13.63，F(xiàn)/T比值=0.08、高中及以下學歷、城市戶口、有癌癥家族史、吸煙史、無飲酒史、無糖尿病。其得分為：15（PSA=13.63）+58（F/T比值=0.08）+23（高中及以下學歷）+21（城市戶口）+48（有癌癥家族史）+25（吸煙史）+0（飲酒史）+0（有糖尿?。?190分，對應其發(fā)病風險概率為87%。見圖5。

圖5 前列腺癌危險因素預測模型列線圖的應用

3 討論

前列腺癌早期無癥狀，隨著病情加重、壓迫和轉移等癥狀的出現(xiàn)，引起患者血尿或排尿困難[10]。多發(fā)于老年男性，老年人群不僅前列腺癌發(fā)病率高，而且惡性程度高、生存率低[11]。為了降低前列腺癌的發(fā)病率，提高生存率，需要篩選前列腺癌高危人群，早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者并進行治療。前列腺組織穿刺活檢是診斷前列腺癌的金標準，但穿刺活檢費用較高且屬于有創(chuàng)檢查，對患者生活產生一定的影響。因此需要準確納入穿刺活檢的患者。目前，前列腺穿刺活檢的指征主要有直腸指診、PSA和影像學檢查，但在臨床實踐中前列腺穿刺活檢的指征尚存在爭議。因此，需要發(fā)現(xiàn)新的前列腺穿刺活檢的指征，篩選適合前列腺穿刺活檢的患者，減少過度治療所產生的危害。

既往研究結果顯示，當有前列腺癌家族史時，其后代65歲前被診斷為前列腺癌的風險明顯增加，而且當直屬親戚患有前列腺癌時，前列腺癌的發(fā)生風險是無癌癥家族史人群的2.3倍[12]。本研究結果與其相符，即有癌癥家族史者前列腺癌發(fā)生危險比無癌癥家族史者高。本研究結果顯示，糖尿病是前列腺癌的獨立危險因素。既往研究表明，前列腺癌的發(fā)病危險與糖尿病成正比，另外，隨著糖尿病病情的惡化，前列腺癌的發(fā)病危險也隨之增加[13]。研究表明，糖尿病僅與高危險前列腺癌的發(fā)生風險相關[14]，本研究結果與其相符。但也有研究認為糖尿病對前列腺癌的發(fā)病率沒有影響，糖尿病對前列腺癌的影響尚存爭議[15]。

既往研究顯示，吸煙增加前列腺癌的發(fā)病風險，且吸煙量與前列腺癌的發(fā)病風險呈正相關[16]。另外，有研究報道前列腺癌發(fā)病危險與酒精量有關，且酒精量與前列腺癌的發(fā)病風險呈正相關[17]。本研究結果與其相符，即有吸煙史的患者和有飲酒史的患者發(fā)生前列腺癌的危險比無吸煙史、無飲酒史的患者高。但也有研究表明前列腺癌與飲酒無關，甚至大劑量的飲酒也不會增加前列腺癌的風險[18]。飲酒對前列腺癌的影響尚存爭議。

列線圖是以多因素回歸分析為基礎的，將回歸分析結果得到的復雜函數(shù)關系轉換為可視化的預測圖，通過各種預測因素計算個體臨床事件的預測值，易對患者病情進行評估[19]。但目前還缺乏通過危險因素預測前列腺癌患病情況的完整可靠的列線圖預測模型。本研究構建的列線圖預測模型基本納入了大部分對前列腺癌有關的、具有重要意義的危險因素，且一致性指數(shù)較高，校正曲線具有良好的一致性，可提供有效的評價工具，幫助臨床醫(yī)師準確、快速地對高風險人群作出評估，從而為后續(xù)的治療提供有效的依據(jù)。但仍需大規(guī)模的前瞻性研究對本研究結論加以證實。