基于數(shù)據(jù)挖掘探析中藥灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的用藥規(guī)律

韓海瑞，趙玲玲，林 偉，范明明

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院1研究生院，2南崗院區(qū)脾胃病科，哈爾濱 150036）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以腹痛、腹瀉、黏液性血便等特征為主要臨床表現(xiàn)的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要病變特點(diǎn)為結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥，甚至累及回盲部[1-2]。根據(jù)UC的臨床癥狀，中醫(yī)學(xué)將其歸納為腹痛、泄瀉和痢疾范疇，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為UC是由于飲食、感染、環(huán)境等多種因素相互作用而引起的[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)關(guān)鍵在于腸絡(luò)痹阻，常見病理因素有瘀血、濕熱、氣滯，故治療上多注重顧護(hù)腸絡(luò)，益氣利濕[5]。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，單純運(yùn)用西醫(yī)治療所帶來的復(fù)發(fā)率高、長期用藥等問題亟需改變。

中藥灌腸源于《傷寒論》[6]中的蜜煎導(dǎo)法，具有操作簡便、適用病種廣、治療效果佳的特點(diǎn)，發(fā)展至今天已趨于完善，具體操作方法是通過工具將中藥湯劑灌入結(jié)直腸發(fā)揮作用。隋楠等[7]通過臨床研究證實(shí)，中藥灌腸治療UC能改善患者直腸黏膜充血、出血等病變情況，同時(shí)能明顯提高患者中醫(yī)證候療效，臨床上值得應(yīng)用和推廣。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析中藥灌腸治療UC的遣方用藥規(guī)律，以期為臨床中藥灌腸治療UC及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源選擇中國知網(wǎng)（CNKI）作為數(shù)據(jù)來源庫，進(jìn)入高級檢索頁面，選用“中藥灌腸”和“潰瘍性結(jié)腸炎”作為檢索詞進(jìn)行全文檢索，時(shí)間限定為2018年10月31日—2021年10月31日，其他限定條件為數(shù)據(jù)庫默認(rèn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）明確診斷為UC；（2）中藥復(fù)方具有明確的組成及劑量；（3）文獻(xiàn)類型為臨床研究型；（4）治療形式限定為中藥灌腸。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)方組成、劑量未知或不明確；（2）方藥組成相同的文獻(xiàn)選取僅一次；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)選取第一篇；（4）綜述、動物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等文獻(xiàn)；（5）治療方式為中藥內(nèi)服與中藥灌腸同時(shí)進(jìn)行，中西醫(yī)結(jié)合療法，穴位貼敷，針灸等與中藥灌腸不相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理及規(guī)范經(jīng)檢索限定初步獲取相關(guān)文獻(xiàn)1096篇，再經(jīng)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獲得中藥灌腸方132首。根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》[8]和1999年版《中華本草》[9]對處方的中藥名、性味、歸經(jīng)等進(jìn)行規(guī)范化處理，如“生米仁”或“生薏仁”規(guī)范為“薏苡仁”，“白芨”規(guī)范為“白及”，“明礬”規(guī)范為“白礬”，“椿根皮”規(guī)范為“椿皮”。

1.4 數(shù)據(jù)分析將132首中藥灌腸方納入古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）和SPSS Modeler軟件（V18.3），構(gòu)建中藥灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的醫(yī)案庫，標(biāo)準(zhǔn)化后加入分析池。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括中藥頻次、四氣、五味、歸經(jīng)和功效，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)分析共納入方劑132首，153味中藥，用藥頻次共1222次，其中使用頻次≥25次的中藥13味，以黃連（77次）、白及（75次）、地榆（62次）為多，見表1。

表1 132首中藥灌腸方治療UC中使用藥物頻次≥25次的排序

2.2 性、味、歸經(jīng)、功效分析藥性以寒性藥物運(yùn)用最多（435次），其次為微寒性（252次）、溫性（235次），大寒性、大熱性相對使用少，見圖1；藥味以苦味藥物運(yùn)用最多（743次），其次為甘味藥（431次）、澀味藥（231次），少用咸、淡味藥，見圖2；歸經(jīng)以歸肝經(jīng)藥物運(yùn)用最多（580次），其次為胃經(jīng)（464次）、大腸經(jīng)（348次），見圖3；功效以清熱燥濕類藥物運(yùn)用最多（232次），其次為清熱解毒類藥物（214次），見圖4。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘模塊中的關(guān)聯(lián)分析功能，設(shè)置支持度≥0.2，置信度≥0.6，按照共現(xiàn)度進(jìn)行降序排序，得到核心藥物組合9對，見表2。

2.4 聚類分析對中藥灌腸治療UC頻次≥17次的21味藥物進(jìn)行聚類分析，距離類型為歐氏距離，聚類方法為最長距離法。將藥物分為4類聚類方，聚1類為黃連、白頭翁；聚2類為黃柏、白及和地榆；聚3類為黃芩、甘草、木香和白芍；聚4類為苦參、三七、青黛、五倍子、槐花、金銀花、蒲公英、敗醬、黃芪、白術(shù)、秦皮和馬齒莧，見圖5。

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析借助SPSS Modeler 18.3軟件對153味中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置強(qiáng)鏈接線較粗，頻次≥15的中藥，按照“強(qiáng)/正常/弱鏈接”顯示，提取出中藥灌腸治療UC核心藥物組合，核心藥物網(wǎng)絡(luò)由白及、地榆、黃柏、黃連、白頭翁、甘草、槐花、木香、當(dāng)歸、仙鶴草、五倍子、三七、黃芪、黃芩、馬齒莧、青黛、金銀花、敗醬、薏苡仁、蒲公英、苦參、秦皮、白芍、白術(shù)組成，見圖6。

圖1 132首中藥灌腸方治療UC的藥性分布雷達(dá)圖

圖2 132首中藥灌腸方治療UC的藥味分布雷達(dá)圖

圖3 132首中藥灌腸方治療UC的歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

圖4 132首中藥灌腸方治療UC的功效分布圖

表2 132首中藥灌腸方治療UC的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

UC在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，UC患者如果得不到正確施治，會承受經(jīng)濟(jì)和精神上的雙重壓力，且遷延難愈，WHO將其列為疑難病[10-11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)UC患者病情輕重程度的不同采取相應(yīng)的治療措施，輕、中度患者以口服氨基水楊酸類藥物為主，重度患者可考慮住院靜脈滴注糖皮質(zhì)激素[12]。但臨床上通過單一的口服藥物或輸液治療達(dá)到的效果是有限的，中藥灌腸技術(shù)屬于中醫(yī)外治法之一，藥物通過結(jié)直腸壁直達(dá)病所，不僅操作方便而且避免了肝臟的首過效應(yīng)，因此，中藥灌腸臨床上常用于UC的治療[13]。各醫(yī)家雖謹(jǐn)遵“整體觀念、辨證論治”的原則，然臨證中卻各有不同。因此，挖掘中藥灌腸治療UC的用藥規(guī)律，實(shí)現(xiàn)治療的最優(yōu)化具有現(xiàn)實(shí)意義。

本研究顯示，臨床上選用中藥灌腸治療UC常用藥物為黃連、白及、地榆、白頭翁等。黃連首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“黃連，味苦，寒……主腸澼腹痛下痢”[14]。指出黃連單煎可治濕熱下注所致腹痛、下痢等疾患?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃連所含小檗堿能夠下調(diào)caspase-12和GRP78等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物水平，減輕UC的炎癥反應(yīng)[15]。白及性微寒，味苦、甘、澀，臨床多用于治療出血、瘡瘍腫毒類病證，主要活性成分為白及多糖（BSP），具有止血、抗炎和抗?jié)兊茸饔肹16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，其治療UC時(shí)可通過促進(jìn)結(jié)腸黏膜損傷修復(fù)和抑制免疫反應(yīng)發(fā)揮作用[17]。地榆性微寒，味苦、酸、澀，可涼血止血，解毒斂瘡，且臨床應(yīng)用時(shí)未見明顯毒副作用[18]。白頭翁性寒，味苦，本品有清熱解毒、涼血止痢之功效，尤擅治熱毒血痢[19]。中醫(yī)認(rèn)為UC發(fā)病多因濕熱壅滯腸腑，氣血凝滯腐敗，從而化為膿血下痢。因此，治療本病常用藥物多歸屬苦寒類，既可清腸中之濕熱，又可療腐敗之膿血。

圖5 132首中藥灌腸方治療UC前21位高頻藥物圓形豎向聚類圖

圖6 132首中藥灌腸方治療UC的核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

本研究顯示，臨床上選用中藥灌腸治療UC藥物藥性以寒、溫性居多；藥味以苦、甘味居多；歸經(jīng)主入肝、胃、大腸經(jīng)。濕熱內(nèi)蘊(yùn)是UC病程進(jìn)展中的關(guān)鍵一環(huán)，若單用寒性清其熱則易偏于中寒傷及陽氣。清代溫病大家吳鞠通在《溫病條辨》中指出“濕為陰邪，非溫不解”[20]。寒溫并用，既得除濕之功，又可制約寒涼而不過于損傷陽氣，于配伍中尋求藥性平衡?？嗄茉?、泄、堅(jiān)，意指此類藥多用于燥濕，通泄、降泄、清泄和堅(jiān)陰。甘能補(bǔ)、緩、和，意指此類藥多用于補(bǔ)益、緩急和中。大小腸分主津液，陰津虧耗，損及腸絡(luò)，失于運(yùn)化，進(jìn)而氣滯血瘀，此為UC發(fā)生發(fā)展另一環(huán)節(jié)。清代著名醫(yī)家鄭欽安提出苦甘化陰之法，其治傷陰及其并發(fā)之癥多配伍苦甘之藥，屢獲奇效[21]。肝郁脾虛型被共識列為常見證型，醫(yī)家多用木香之類調(diào)理氣機(jī)，顧護(hù)脾胃是治療UC貫穿始終的一大原則[22]。UC病位本在大腸，根據(jù)臟腑別通理論，肝與大腸別通，故歸經(jīng)多入歸肝經(jīng)、大腸經(jīng)。

本研究顯示，臨床上主要選用清熱燥濕、清熱解毒、瀉火解毒和涼血止血的功效的中藥灌腸治療UC。該類藥效與UC的主要病理因素濕熱、瘀血等相符合。UC實(shí)證患者一般表現(xiàn)為臭穢的膿血便，小便短赤等一派熱象?；馃岫拘捌蒲?，血溢日久造成瘀血阻滯，火毒瘀血相互搏結(jié)損傷腸絡(luò)。故臨床多用黃芩、黃連和黃柏清熱瀉火解毒，配伍白頭翁、秦皮、敗醬類涼血止血消癰。通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，提取出中藥灌腸治療UC的24味核心藥物，其組方似白頭翁湯、芍藥湯與痛瀉要方等方劑化裁而來。白頭翁湯有清熱解毒、涼血止痢之功效。芍藥湯能清熱燥濕、調(diào)氣和血，主治腹痛、便膿血、肛門灼熱、小便短赤等濕熱痢疾所現(xiàn)之象。痛瀉要方主治肝實(shí)脾虛之痛瀉，有補(bǔ)脾柔肝、祛濕止瀉之功效。邱曉年等[23]運(yùn)用芍藥湯合痛瀉要方治療UC，結(jié)果顯示，兩方合用治療UC臨床效果好，能改善患者臨床癥狀，促進(jìn)恢復(fù)。醫(yī)家臨證雖多祛其實(shí)證之邪，然不可盡用攻邪之法，需時(shí)刻注意扶正，以期通過攻補(bǔ)兼施獲得良效。

本研究顯示，藥對地榆—白及、黃柏—白及、白頭翁—黃連的共現(xiàn)度位列前三。地榆所含鞣質(zhì)能縮短凝血時(shí)間，減少滲出，能抗菌消炎、收斂止泄。白及所含鞣質(zhì)能促進(jìn)黏膜修復(fù)，抑菌、止血作用明顯[24]。二者合發(fā)揮協(xié)同作用?！侗静菪戮帯穂25]稱白及為陽中之陰，地榆為陰中之陽。陰陽并用，陰中有陽，陽中有陰，效若桴鼓?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂黃柏主腸道結(jié)熱，能瀉火解毒，清熱燥濕。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，黃柏所含黃柏堿具有抑制細(xì)菌生長和抗?jié)冏饔?，藥對黃柏—白及并用能緩解UC腹痛、膿血便等胃腸道癥狀[26]。藥對白頭翁—黃連分別是仲景名方白頭翁湯中的君藥和臣藥，白頭翁入血分，直達(dá)UC病灶，黃連燥濕厚腸，兩藥共奏清熱解毒，涼血止痢之功[27]。

本研究顯示，聚1類中的黃連、白頭翁為清熱藥，黃連總生物堿能夠緩解UC大鼠腸黏膜損傷[28]；白頭翁皂苷B4通過抗炎和抑制細(xì)胞凋亡能明顯修復(fù)UC大鼠的潰瘍[29]。聚2類中的黃柏、白及和地榆為清熱藥和止血藥，功能清熱解毒、涼血止血，這與UC濕熱濁毒，損傷腸道以致血敗肉腐的病因病機(jī)相合。聚3類中的黃芩、甘草、木香和白芍為清熱藥、補(bǔ)虛藥和理氣藥，提示臨床治療UC既要清除濕熱、瘀血等病理因素又要結(jié)合理氣藥通調(diào)臟腑，兼顧補(bǔ)益正氣，祛邪而不傷正，正所謂“行血則便膿自愈，調(diào)氣則后重自除”。聚4類中的苦參、三七、青黛、五倍子、槐花、金銀花、蒲公英、敗醬、黃芪、白術(shù)、秦皮和馬齒莧主要發(fā)揮清熱解毒、涼血消癰、健脾益氣等作用，該配伍與UC各階段病癥密切聯(lián)系。

綜上所述，中藥灌腸治療UC注重祛腸腑濕熱，解火熱之毒，同時(shí)不忘理氣調(diào)血，補(bǔ)脾柔肝，顧護(hù)脾胃，攻邪與扶正并行，處方靈活。常用清熱藥配伍止血藥，善于辨期選藥，氣、血、濕、瘀同治，組方嚴(yán)謹(jǐn)，切中肯綮，為臨床治療UC提供了借鑒與參考。