低分子肝素抗凝在連續(xù)腎臟替代治療中的應用效果

孫菲菲，吉 挺

淮安市第一人民醫(yī)院，江蘇 223399

連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT）是每天連續(xù)24 h 或接近24 h 的一種長時間、連續(xù)性用于替代受損腎臟功能的血液凈化療法。目前，CRRT 在早已不局限于腎臟替代治療重癥病人，其指證越來越廣泛，包括清除炎癥介質、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性中毒等[1]。CRRT 實際上是一種體外循環(huán)治療，病人體位、管路是否貼壁、導管使用時間、導管內血栓形成、導管受壓扭曲均可導致管路不暢，而導管內血栓形成是導致導管不暢的主要原因，必須應用抗凝劑以防止血液在體外循環(huán)時發(fā)生凝固，這是血液透析順利進行的必要保證[2]。如果抗凝不能得到妥善處理，可能威脅病人的生命[3]。如抗凝不當，頻繁更換濾器會使病人實際治療時間縮短，增加住院時間、住院費用，增加病人痛苦和護理人員的工作時間。肝素是CRRT 治療中最常用的抗凝劑[4]。但肝素也存在不容忽視的缺點，如過敏、增加出血風險、肝腎功能損害、長期使用可導致骨質疏松和血脂異常等[5]，其中肝素誘導的血小板減少尤其值得關注[6-7]。動物實驗表明，低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）與肝素比具有半衰期長、抗凝作用強和持續(xù)的抗血栓形成等優(yōu)點，不易引起出血，劑量合適能達到非常好的抗凝效果[8]。還有研究發(fā)現，生理鹽水沖洗也可以延長濾器的使用壽命[9]。因此，抗凝劑的種類和劑量選擇非常關鍵。然而，臨床上危重癥病人往往存在不同程度的凝血功能障礙或血小板減少，有潛在出血風險，為了進一步評價各種抗凝劑的效果及安全性，本研究采用不同抗凝方案進行對照研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2014 年10 月—2017 年10 月在南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院住院的病人，所有入選病人均簽署知情同意書。納入標準：重癥監(jiān)護病房（intensive care unit,ICU）住 院，年 齡18～80 歲；有CRRT 治療指證；存在一定程度的凝血功能障礙，符合Swartz 提出的高危出血風險標準[10]，即凝血酶原時間（prothrombin time，PT）＞14 s，活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）為40～90 s，血小板（platelet，PLT）為50×109/L～100×109/L（凝血指標的正常值PT 12～14 s，APTT 28～40 s，PLT 100×109/L～300×109/L）。排除標準：彌散性血管內凝血；嚴重活動性出血；其他血液系統疾??；低分子肝素過敏；不能順利完成CRRT 治療。將病人分為生理鹽水沖洗組（NS 組）、正常劑量低分子肝素組（LMWH 組）、低劑量低分子肝素組（Low-LMWH組），應用計算機隨機數字發(fā)生器將入選的98 例病人分配至各組，其中NS 組33 例，LMWH 組31 例，Low-LMWH 組34 例。

1.2 抗凝方法 所有病人均采用Seldinger 技術從股靜脈置入單針雙腔導管，應用Prismaflex（瑞典Gambro Lundia AB 公司）血液透析機、Prismaflex M100 AN69HF 濾器、CVVHDF 模式，置換液稀釋方式選用前稀釋+后稀釋。置換液為東南大學附屬中大醫(yī)院配方，包含生理鹽水2 000 mL、注射用水500 mL、50%葡萄糖注射液10 mL、25%硫酸鎂注射液3 mL、5%碳酸氫鈉注射液125 mL、10%氯化鉀注射液7 mL，根據血鉀濃度調整置換液中氯化鉀用量，血液流速150～200 mL/min，置 換 液 量2 000～4 500 mL/h，設 置CRRT 參數時將濾過分數控制在20%以下。

1.2.1 NS 組 采用2 000 mL 0.9%氯化鈉溶液加入5 000 U 肝素預沖管路并浸泡10 min。后用500 mL 0.9%氯化鈉溶液沖洗管路，確保連接病人時無肝素液進入病人體內，在濾器前通過側路連接0.9%氯化鈉溶液，使用200 mL 0.9%氯化鈉溶液每小時沖洗管路和濾管。在原有超濾基礎上增加250 mL/h，以去除沖管額外增加的液體量。

1.2.2 LMWH 組 負荷劑量15～20 IU/kg，維持量7.5～10.0 IU/（kg·h），每隔6 h 監(jiān)測1 次血常規(guī)、凝血功能指標。

1.2.3 Low-LMWH 組 負荷劑量10～15 IU/kg，維持量2.5～5.0 IU/（kg·h），監(jiān)測方法同LMWH 組。

1.3 護理干預

1.3.1 做好安全性監(jiān)測 治療過程中每小時監(jiān)測動靜脈壓力以及跨膜壓，發(fā)現管路有血凝塊、透析器顏色變深或變黑時，要及時處理，必要時更換透析器。同時，要密切監(jiān)測病人生命體征的變化，臨床上常在上機時、上機15 min、上機30 min 監(jiān)測生命體征，隨后每小時監(jiān)測記錄1 次生命體征，包括心率、呼吸、血壓、體溫、廢液、中心靜脈壓等的變化。遵醫(yī)囑嚴密監(jiān)測治療前后APTT 及PLT,注意觀察治療后24 h 有無出血等并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3.2 出凝血的觀察 密切觀察血濾器運作情況，保持血流量充足、血循環(huán)線路通暢，并根據凝血評判標準記錄血濾器及管路凝血情況。觀察病人全身是否存在出血情況，如皮下黏膜、牙齦、大便、小便顏色及顱內等部位有無出血征象，密切監(jiān)測意識、瞳孔等的變化。

1.3.3 心理護理 大多數病人對抗凝治療存在負性情緒，如緊張、不安、害怕等。護理人員要向病人介紹有關抗凝治療的相關知識，如抗凝的作用、機制、注意事項等，說明抗凝治療的重要性，從而幫助病人減輕心理負擔。另外，可以用成功案例鼓勵病人樹立信心，提升其依從性與配合度，從而更好地接受治療。

1.4 觀察指標 監(jiān)測并統計PT、APTT、PLT、濾器跨膜壓（TMP）、濾器壽命、護理人員平均每小時管理機器時間、出血（如皮膚黏膜淤血、穿刺點滲血、消化道出血、氣道出血）人數。凝血判斷標準[11]：0 級表示無凝血或數條纖維凝血，Ⅰ級表示血濾器少部分纖維凝血，Ⅱ級表示血濾器半數以上纖維凝血，Ⅲ級表示血濾器大部分纖維凝血或需要更換濾器。濾器壽命以凝血達到Ⅱ級以上且TMP 升高至300 mmHg（報警閾值，1 mmHg=0.133 kPa）界定。

1.5 統計學方法 應用Microsoft Excel 錄入數據并建立數據庫，SPSS 19.0 進行統計分析。定量資料采用Shapiro-Wilk 法進行正態(tài)性分布檢驗。對多次采樣的資料采用一般線性模型的多重度量進行比較，組間效應根據最小顯著差異法（LSD）-t法進行多重比較。具備方差同質性（P＞0.20）的資料用單因素方差分析進行多重比較。不具備方差同質性的資料行非參數檢驗，用Kruskal-Wallis 法行兩兩比較。出血發(fā)生率比較采用加權后的χ2檢驗及Bonferroni 法校正。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組病人PT 的多重比較（見表1）

表1 3 組病人PT 的多重比較（±s） 單位：s

組1 NS 組95%CI P LMWH 組Low-LMWH 組組2 LMWH 組Low-LMWH 組NS 組Low-LMWH 組NS 組LMWH 組PT-3.635±0.441-0.494±0.433 3.635±0.441 3.141±0.438 0.494±0.433-3.141±0.438下限-4.505-1.349 2.765 2.276-0.360-4.006上限-2.765 0.360 4.505 4.006 1.349-2.276＜0.001 0.255＜0.001＜0.001 0.255＜0.001

2.2 3 組病人APTT 的多重比較 主體間效應檢驗結果顯示，不同抗凝組間的APTT 差別無統計學意義（P=0.755），無須對APTT 不同抗凝組間進一步多重比較。

2.3 3 組病人PLT 的多重比較（見表2）

表2 3 組病人PLT 的多重比較（±s） 單位：×109/L

表2 3 組病人PLT 的多重比較（±s） 單位：×109/L

組1 NS 組95%CI P LMWH 組Low-LMWH 組組2 LMWH 組Low-LMWH 組NS 組Low-LMWH 組NS 組LMWH 組PLT 14.350±2.092 1.880±2.055-14.350±2.092-12.470±2.080-1.880±2.055 12.470±2.080下限10.220-2.180-18.480-16.580-5.940 8.360上限18.480 5.940-10.220-8.360 2.180 16.580＜0.001 0.361＜0.001＜0.001 0.361＜0.001

2.4 3 組病人TMP 的多重比較（見表3）

表3 3 組病人TMP 的多重比較（±s） 單位：mmHg

表3 3 組病人TMP 的多重比較（±s） 單位：mmHg

組1 NS 組95%CI P LMWH 組Low-LMWH 組組2 LMWH 組Low-LMWH 組NS 組Low-LMWH 組NS 組LMWH 組TMP 54.683±3.269 50.063±3.212-54.683±3.269-4.620±3.251-50.063±3.212 4.620±3.251下限48.228 43.722-61.138-11.039-56.404-1.798上限61.138 56.404-48.228 1.798-43.722 11.039＜0.001＜0.001＜0.001 0.157＜0.001 0.157

2.5 3 組病人濾器壽命的多重比較 方差同質性檢驗顯示，P=0.545，3 組具備方差同質性。3 組病人濾器壽命的單因素方差分析多重比較結果見表4、圖1。

圖1 濾器壽命生存曲線

表4 3 組病人濾器壽命的多重比較（±s） 單位：h

表4 3 組病人濾器壽命的多重比較（±s） 單位：h

組1 NS 組95% CI P LMWH 組Low-LMWH 組組2 LMWH 組Low-LMWH 組NS 組Low-LMWH 組NS 組LMWH 組濾器壽命-13.630±2.119-15.432±2.082 13.630±2.119-1.802±2.108 15.432±2.082 1.802±2.108下限-17.814-19.543 9.445-5.963 11.321-2.359上限-9.445-11.321 17.814 2.359 19.543 5.963＜0.001＜0.001＜0.001 0.394＜0.001 0.394

2.6 3 組護理人員平均每小時管理時間的多重比較 對各組護理人員平均每小時管理時間進行比較發(fā)現，方差同質性檢驗顯示P＜0.001，經對數變換后，方差仍不具有同質性，故行非參數檢驗，使用Kruskal-Wallis 法進行成對比較。結果見表5、表6。

表5 3 組護理人員平均每小時管理時間 單位：min

表6 3 組護理人員平均每小時管理時間的多重比較（±s） 單位：min

表6 3 組護理人員平均每小時管理時間的多重比較（±s） 單位：min

組1 LMWH 組LMWH 組Low-LMWH 組組2 Low-LMWH 組NS 組NS 組每小時管理時間-2.320±10.552 32.157±10.611 29.836±10.424 P 0.996 0.015 0.025

2.7 3 組病人出血率的多重比較 NS 組出血1 例，LMWH 組 出 血4 例，Low-LMWH 組 出 血2 例。經 過加權處理，對3 組出血率進行兩兩比較。因本例中需要進行3 次兩兩比較，校正后的檢驗水準應當為α=0.05/3=0.017。結果顯示各組間發(fā)生率差異均無統計學意義，見表7。

表7 3 組病人出血率的多重比較

3 討論

CRRT 抗凝方案一直以來都是臨床關注的一個焦點性問題，目前臨床上還沒有一種抗凝方案適用于所有病人，因此對CRRT 的抗凝研究顯得十分必要[12]。肝素是CRRT 中最常使用的抗凝劑，但肝素的出血風險為4%～25%[13-14]。

生理鹽水沖洗濾器主要應用于存在高危出血風險的病人。Sanz 等[9]認為，生理鹽水沖洗能夠稀釋血液，降低血液的黏稠度，防止血小板聚集，而且便于肉眼觀察濾器和管路凝血狀況，所以能延長濾器使用壽命。Amitrano 等[15]報道，凝血功能障礙有利于延長CRRT過程中的濾器使用壽命。而Agarwal 等[16]指出，伴有凝血功能障礙的肝功能異常病人，生理鹽水沖洗并不能延長濾器使用壽命。在實際臨床治療中，也發(fā)現即使對凝血功能異?；蜓“褰档偷牟∪藨蒙睇}水沖洗，濾器的凝血發(fā)生非常頻繁，給治療帶來很大困擾。本研究中，單純生理鹽水沖洗的病人進行CRRT時，與其他抗凝組比較，凝血發(fā)生更早，出現明顯的濾器壽命下降，也符合上述觀點。其原因可能與下列因素有關：首先，生理鹽水沖洗方法并不能影響病人的凝血功能；其次，生理鹽水沖洗的方法雖短時間降低了通過濾器內血液的黏稠度，但是體內會增加一部分多余的生理鹽水，對于額外增加的生理鹽水需要通過體外循環(huán)超濾的方式將這部分液體移出，也就要求每小時機器的脫水量增加，間接使TMP 增高。生理鹽水抗凝雖然不增加出血和內環(huán)境紊亂的額外風險，但以犧牲濾器壽命為代價，增加了治療成本。

低分子肝素與肝素相比有更多潛在的優(yōu)點：通過減少與血漿蛋白、血小板及內皮結合的可能性提高生物相容性，減少肝素并發(fā)癥發(fā)生率；低分子肝素藥物動力性更容易被了解；不會刺激血漿脂肪酶活性，從而減少出血發(fā)生；與肝素相比，透析效果更有效，此過程中操作方面更便捷[17]。低分子肝素通過抑制凝血因子Xa 起到抗凝作用，而對其他凝血因子及凝血酶影響較小，在確保抗凝的同時可以進一步降低出血的風險[18]。ICU 危重癥病人常伴有嚴重凝血功能障礙和大量血小板的消耗，呈高危出血狀態(tài)，即使應用低分子肝素，仍然面臨出血風險。在本研究中，針對這部分病人，嘗試使用低于正常劑量的低分子肝素進行抗凝，發(fā)現方法相比生理鹽水、普通劑量的肝素有很多優(yōu)點。在安全性方面，Low-LMWH 組與NS 組有同樣的結果，并不增加延長PT 和降低PLT 的風險。從實際發(fā)生出血的例數來看，3 組之間出血風險差異無統計學意義，但也可能是因為樣本量太小導致出血例數過少，影響了結果的可靠性。抗凝效果方面，作為對照的NS 組在首個5 hTMP 上升速度明顯快于另2 組。低劑量低分子肝素的抗凝效果并不差于低分子肝素組，通過對濾器壽命的比較和繪制生存曲線也體現出上述結論。在易用性上，Low-LMWH 組和LMWH 組相對NS 組需要護理人員耗費更多的管理時間，主要體現在藥物劑量的調整和監(jiān)控方面，但是，Low-LMWH組和LMWH組花費的醫(yī)務人員管理時間差異無統計學意義。需要注意的是本研究病例數相對不足，確切結論需要由大規(guī)模、多中心隨機對照試驗來進一步驗證。

4 小結

在高危出血風險病人的CRRT 抗凝的方案中，應用小劑量低分子肝素方案進行抗凝，與普通劑量肝素相比，可以避免進一步延長PT 和降低血小板，可能對預防出血有一定意義。小劑量低分子肝素在不增加出血風險的基礎上，能達到與普通劑量低分子肝素同樣的效果，優(yōu)于生理鹽水抗凝的效果，增加濾器的使用壽命。在有出血風險的病人行CRRT 治療時，可以在密切監(jiān)測凝血功能和血小板的基礎上，應用低劑量低分子肝素抗凝。