右側(cè)股內(nèi)側(cè)紅斑伴發(fā)熱1年余

郭靜，黨寧寧，孫志堅(jiān)

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院皮膚科，山東濟(jì)南 250001

1 病歷簡(jiǎn)介

1.1 一般情況 患者女，48 歲，因“右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)紅腫熱痛1年，加重2個(gè)月”收入住院。現(xiàn)病史：患者12 個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)低熱，體溫波動(dòng)于37.4 ℃，自行口服“阿莫西林”“頭孢呋辛鈉”，未見明顯療效，隨后右側(cè)股內(nèi)側(cè)出現(xiàn)紅斑，質(zhì)硬，伴觸痛。遂靜滴“抗生素”“地塞米松”，皮損逐漸減輕。11 個(gè)月前右側(cè)股內(nèi)側(cè)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)瘀斑，疼痛明顯，再次以“阿莫西林”“青霉素”治療半月余，療效差，體溫高達(dá)38.5 ℃。隨后住院治療并進(jìn)行血液高通量測(cè)序（NGS）檢查，結(jié)果陰性，以“哌拉西林”“維生素B6”“莫西沙星”“潑尼松”等對(duì)癥支結(jié)治療，疼痛好轉(zhuǎn)但紅斑未退。7 個(gè)月前出現(xiàn)頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大，以“淋巴結(jié)腫大原因待查”行活檢檢查并進(jìn)行NGS 檢測(cè)，結(jié)果顯示反應(yīng)性增生，淋巴結(jié)NGS 提示EBV 病毒感染。4 個(gè)月前出現(xiàn)腹瀉、高熱39.4 ℃再次住院，接受“哌拉西林”“艾普拉唑”治療后腹瀉好轉(zhuǎn)但紅斑未退。3 個(gè)月前全身蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大伴高熱38.6 ℃再次接受“甲潑尼龍”治療但無(wú)顯著好轉(zhuǎn)。2個(gè)月前大腿皮疹再次加重來(lái)診，特入我科，門診以“皮膚軟組織感染”收入院。既往史：4年前曾行子宮肌瘤卵巢囊腫手術(shù)，否認(rèn)其他病史及家族史，自訴4年前曾低熱后出現(xiàn)右側(cè)股部紅腫，使用地塞米松治療后痊愈。入院查體：體溫38.9℃，心率110 次/分，呼吸頻率21 次/分，血壓129/76 mmHg，雙側(cè)腹股溝可捫及數(shù)個(gè)鴿卵大淋巴結(jié)。皮膚科查體見右側(cè)股內(nèi)側(cè)一15 cm×15 cm 類方形水腫性紅斑，有浸潤(rùn)感，邊界清，質(zhì)地較韌，皮溫顯著升高，觸痛明顯（圖1）。

圖1 患者右側(cè)股內(nèi)側(cè)水腫性紅斑

1.2 輔助檢查 MR：右側(cè)股部下段軟組織肌間隙水腫信號(hào)（圖2）。局部彩超：右大腿遠(yuǎn)段肌間隙炎癥超聲圖像；右大腿遠(yuǎn)段局部脂膜炎樣改變（圖3）；右腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大。胸部CT：右肺上葉炎性滲出及左側(cè)下肺結(jié)節(jié)（圖4）。實(shí)驗(yàn)室檢查：CRP 20.83 mg/mL；SAA 109.66 mg/mL；ESR 21mm/h；鐵蛋白953.10 ng/mL；降鈣素原0.17 ng/mL；白細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比正常，淋巴細(xì)胞百分比降低11.9%，中性粒細(xì)胞百分比81.2%；肺炎支原體抗體IgG>30 000 AU/mL（陽(yáng)性），肺炎支原體抗體IgM 0.01 CO（I陰性），肺炎衣原體抗體IgG 16 200 AU/mL（陽(yáng)性），肺炎衣原體抗體IgM 0.02 COI（陰性）；免疫球蛋白：IgE 1 720.00 pg/mL；12項(xiàng)細(xì)胞因子：IL-2 998 pg/mL，IL-6 76.13 pg/mL，γ-干擾素82 pg/mL，IL-5 26.96 pg/mL；免疫指標(biāo)：T 輔助細(xì)胞絕對(duì)數(shù)414.51/μL（降低），總B細(xì)胞百分?jǐn)?shù)4.15%（降低），總B 細(xì)胞絕對(duì)數(shù)34.21/μL（降低）；NK 細(xì)胞絕對(duì)數(shù)35.55/μL（降低）；血 生 化（2022-02-22）：AST 47 U/L，乳酸 脫 氫酶460.40 U/L，白蛋白38.4 g；真菌抗原抗體檢測(cè)（2022-02-23）：G 實(shí)驗(yàn)與GM 實(shí)驗(yàn)陰性，曲霉菌IgG 抗體定量309.09 AU/mL，念珠菌甘露聚糖定量<25.00 pg/mL，念珠菌 IgG 抗體定量<31.25 AU/mL；細(xì)菌真菌痰培養(yǎng)：煙曲霉+；血培養(yǎng)陰性；大便常規(guī)+沉渣+潛血大便潛血弱陽(yáng)性；尿常規(guī)+沉渣、EB 病毒DNA 檢測(cè)+CMV-DNA、ANCA 抗體譜、抗核抗體譜定量、血管炎抗體系列陰性。WT-1基因結(jié)果陰性，瘧原蟲陰性，皮膚病理及免疫熒光（右下肢）淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。DIF顯示表皮細(xì)胞間及基底膜帶IgG/IgA/IgM/C3陰性（圖5、6）。骨髓穿刺：炎性骨髓相，增生性貧血，未見寄生蟲、真菌感染、肉芽腫及轉(zhuǎn)移瘤（圖7）。

圖2 右側(cè)大腿軟組織MR

圖3 右大腿遠(yuǎn)段肌間隙超聲圖像

圖4 胸部CT

圖5 右下肢皮膚病理（HE，200×）

圖6 右下肢皮膚免疫熒光（IgG/IgA/IgM/C3，200×）

圖7 骨髓涂片（400×）

1.3 入院診斷及治療經(jīng)過 入院診斷為皮膚軟組織感染，發(fā)熱原因待查，淋巴瘤待排。入院后先后給予復(fù)方磺胺甲惡唑、米諾環(huán)素膠囊、伊曲康唑膠囊、地塞米松治療，未見明顯改善，給予伏立康唑注射劑、莫西沙星治療，患者出現(xiàn)一過性黃視，全身紅斑伴高熱（體溫39.4 ℃）后停用。僅維持給予復(fù)方磺胺甲惡唑及間歇靜注丙種球蛋白治療。入院后第7天右腿股內(nèi)側(cè)紅斑消退，疼痛基本消退，仍有反復(fù)發(fā)熱，體溫在38.0~39.8 ℃波動(dòng)?；颊吣壳霸\斷不明，為明確診斷，制定進(jìn)一步診療計(jì)劃，隨即進(jìn)行全院多學(xué)科綜合會(huì)診。

2 多學(xué)科討論

王欣主任醫(yī)師（血液科）：患者皮膚紅斑，紅腫熱痛，伴有脾大的癥狀，骨髓檢查大致正常，僅表現(xiàn)感染相，淋巴活檢沒有陽(yáng)性指標(biāo)，無(wú)證據(jù)說(shuō)明患者存在血液疾病，應(yīng)后期進(jìn)行IGH 重排和TCR 受體檢測(cè)以排除T 細(xì)胞淋巴瘤、B 細(xì)胞淋巴瘤、再生障礙性貧血、白血病、骨髓增生異常、淋巴瘤等疾病。目前表現(xiàn)可以排除免疫病，但是感染性疾病不可排除，需進(jìn)一步篩查。建議加做PET-CT明確診斷。

萬(wàn)云焱副主任醫(yī)師（呼吸與危重癥科）：檢查結(jié)果不支持非感染性疾病的診斷，從胸部CT右肺上葉炎性滲出表現(xiàn)來(lái)說(shuō)考慮為感染性疾病，但是此病變范圍不足以引起高熱以及長(zhǎng)期的全身發(fā)熱。痰中查出煙曲霉，煙曲霉引起的肺部感染較輕，但對(duì)氣管、支氣管有致病性。由于應(yīng)用伏立康唑1天后出現(xiàn)體溫下降、皮疹減輕，考慮真菌感染。建議復(fù)查血NGS，反復(fù)痰培養(yǎng)查煙曲霉以及做支氣管鏡檢查。

曹金副主任醫(yī)師（風(fēng)濕免疫科）：患者是一位中年女性，表現(xiàn)為皮膚紅斑、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大，結(jié)締組織病多考慮血管炎、脂膜炎。其中結(jié)節(jié)性非化膿性脂膜炎多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作皮下結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)一般不大，多伴紅腫、壓痛，以軀干和四肢（尤其是下肢）多見。同時(shí)脂膜炎可見大量的皮下結(jié)節(jié)以及雙下肢和臀部紅斑，多有發(fā)作—消退—發(fā)作的特征。此病例應(yīng)考慮激素是否有效以及激素的用量問題。其他的紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病可有局部脂膜炎，但是抗核抗體、AN?CA抗體陰性，因此不考慮繼發(fā)性自免性脂膜炎。嗜中性皮膚病多有發(fā)熱和皮疹，但此病例皮疹表現(xiàn)與之不符。綜合考慮此病為感染性疾病。

王錫明主任醫(yī)師（醫(yī)學(xué)影像科）：此病例肺部表現(xiàn)為小片狀毛玻璃樣影，不符合典型真菌感染的表現(xiàn)。同時(shí)由于真菌感染不會(huì)引起高熱，因此排除真菌性感染。由于患者淋巴結(jié)腫大，建議行全身PETCT檢查。

李菲菲副主任醫(yī)師（傳染科）：患者發(fā)熱大于3周，系統(tǒng)檢查未查出病因的，可列為發(fā)熱原因待查。由于此病例病程長(zhǎng)達(dá)1 年，因此考慮是由致病率較低的病原體引起。鏈球菌以及金黃色葡萄球菌這些病原體短期內(nèi)就可引起膿腫。患者連續(xù)5次診療有使用β-內(nèi)酰胺類青霉素、阿莫西林等藥物，大部分的球菌對(duì)這些抗菌藥物敏感，因此不考慮常見的球菌感染，多考慮為一個(gè)少見的致病性低的病原體感染所致。只有在血行播散的情況下血NGS 可查出病原體，建議取肌肉及淋巴結(jié)做NGS 檢測(cè)以及組織培養(yǎng)。

馬煥芝副主任醫(yī)師（骨關(guān)節(jié)腫瘤外科）：骨腫瘤疾病、脂膜炎、結(jié)節(jié)性筋膜炎多不伴發(fā)熱，因此與此病例無(wú)關(guān)?？紤]嘗試局部注射甲強(qiáng)龍以及局部放療，患者疼痛水腫可在治療后消退減輕。

程顯魁主治醫(yī)師（病理科）：病理學(xué)檢測(cè)提示右下肢淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。淋巴細(xì)胞多浸潤(rùn)血管、皮膚附件、神經(jīng)，與疼痛有關(guān)。淋巴細(xì)胞的異型性不明顯，因此不考慮淋巴瘤以及皮膚淋巴瘤表現(xiàn)。病史較長(zhǎng)，考慮感染性疾病。建議再次深部組織取樣。

金炎主任技師（臨床微生物科）：由于患者病程比較長(zhǎng)，所以考慮毒性較低、繁殖較慢的特殊病原體感染。建議通過真菌熒光染色、肺泡灌洗試驗(yàn)找出菌絲，確定或排除煙曲霉感染。建議再次深部組織穿刺取樣?；颊邚?fù)方新諾明治療有效，考慮特殊病原體感染。

賈頤舫主任醫(yī)師（產(chǎn)前診斷中心優(yōu)生遺傳室）：根據(jù)患者反復(fù)發(fā)熱、NK 及T 細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，不排除患者有免疫缺陷，建議患者外周血樣本應(yīng)該選在應(yīng)用抗菌藥物前以及發(fā)熱時(shí)抽取送檢，同時(shí)應(yīng)注意：涉及組織的外送檢測(cè)，要考慮樣本的質(zhì)量。

鄒東娜副主任藥師（藥學(xué)部）：根據(jù)多次用藥及臨床表現(xiàn)，阿奇霉素療效不明顯，排除衣原體、支原體感染，患者自入院以來(lái)一直口服復(fù)方磺胺甲惡唑，考慮是該藥以及莫西沙星發(fā)揮療效。效果欠佳考慮劑量與療程不足?？筛鶕?jù)藥物敏感性有針對(duì)的行可疑微生物篩查。

黨寧寧主任醫(yī)師（皮膚科）：根據(jù)上述專家的點(diǎn)評(píng)討論，目前主要考慮特殊感染，建議進(jìn)一步完善患者皮損處及腫大淋巴結(jié)部位的NGS、真菌培養(yǎng)、細(xì)菌培養(yǎng)，并完善PET-CT、肌炎抗體譜等相關(guān)檢查?；颊逳K細(xì)胞及B細(xì)胞下降，不排除自身免疫缺陷性疾病，進(jìn)一步完善患者外周血全外顯子檢查。

3 多學(xué)科討論后處理

根據(jù)各專家的指導(dǎo)性意見，對(duì)患者進(jìn)行了相關(guān)的補(bǔ)充性檢查，檢查期間，患者仍持續(xù)使用復(fù)方磺胺甲惡唑及丙種球蛋白治療。治療期間，患者體溫呈逐漸下降趨勢(shì)，在住院后第9天，患者體溫降至正常且無(wú)再次發(fā)熱，右股內(nèi)側(cè)紅斑較前減小，疼痛減輕。PET-CT顯示：頭、頸、腹部淋巴結(jié)、脾臟FDG高代謝，脊柱、骨盆彌漫性FDG 高代謝，骨髓增生活躍。淋巴結(jié)組織活檢：淋巴組織增生性病變，考慮為反應(yīng)性（圖8）。淋巴結(jié)免疫組化：CD3+，CD5+，CD20-au?to+，BCL2-（濾泡中心），BCL6+，CD10-，CD21+（FDC），CD30+（個(gè)別），Ki-67+（濾泡中心，80%），CD38+（圖9）。特殊染色：AFB-（圖10）。肌炎抗體譜：陰性。免疫固定電泳：陰性。血液、痰液、肌肉組織、淋巴結(jié)組織真菌、細(xì)菌培養(yǎng)：陰性。淋巴結(jié)NGS：星型諾卡菌（圖11）。外周血全外顯子測(cè)序：患者脂多糖反應(yīng)性米色樣錨蛋白（LRBA）基因c.2855C>T、c.2855C>T/WT突變。

圖8 淋巴結(jié)病理（HE，200×）

圖9 淋巴結(jié)免疫組化（100×）

圖10 淋巴結(jié)特殊染色（AFB，200×）

圖11 淋巴結(jié)NGS

經(jīng)過上述補(bǔ)充性檢查及多種排他性檢查，患者被診斷為播散性星型諾卡菌感染。明確診斷后，繼續(xù)給予復(fù)方磺胺甲惡唑口服抗感染治療?；颊咴谠褐委?1天后出院，出院前體溫平穩(wěn)，紅斑疼痛減輕，僅在活動(dòng)時(shí)加重。出院2 個(gè)月后進(jìn)行隨訪，患者各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定，但NK 細(xì)胞及B 細(xì)胞仍呈持續(xù)降低狀態(tài)，這可能與CVID 免疫缺陷背景有關(guān)，對(duì)于有免疫缺陷背景的患者，抗星型諾卡菌感染的療程需延長(zhǎng)至12 個(gè)月以上，進(jìn)一步評(píng)估患者各項(xiàng)指標(biāo)后，再?zèng)Q定是否停藥。目前患者仍在隨訪中。

4 總結(jié)

諾卡菌是一種少見的革蘭陽(yáng)性需氧放線菌，其廣泛存在于世界各地的土壤、腐爛蔬菜和水生環(huán)境中，可通過空氣播散，尤其是通過塵埃顆粒播散。諾卡菌最常見的進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的方式是被吸入，也可通過皮膚和口腔感染皮膚組織和胃腸道。在美國(guó)，星形諾卡菌感染率最高［1］。諾卡菌是一種機(jī)會(huì)性致病菌，免疫缺陷患者與免疫抑制藥物的使用是導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染的重要原因。本例患者全外顯子結(jié)果提示LRBA 基因存在nonsynonymous 突變，不排除存在LRBA 基因突變導(dǎo)致的常見變異型免疫缺陷（CV?ID）。并且患者NK 細(xì)胞B細(xì)胞始終較低，這與CVID的表征相符，但需進(jìn)一步進(jìn)行基因和蛋白功能試驗(yàn)確證，患者未接受該項(xiàng)驗(yàn)證。

諾卡菌感染表征不典型。本例患者自發(fā)熱以來(lái)曾多次進(jìn)行血液、淋巴結(jié)的真菌、細(xì)菌培養(yǎng)，1 次血液NGS 檢測(cè)，2 次淋巴結(jié)NGS 檢測(cè)后才得以確診為星型諾卡菌感染。文獻(xiàn)［3-5］報(bào)道，諾卡菌感染從出現(xiàn)癥狀到做出診斷所需的時(shí)間從3天到30天不等。但確診之前患者往往接受過多種抗菌藥物抗感染治療，病情被掩蓋而導(dǎo)致無(wú)法確診［6］。

諾卡菌感染一旦確診，由于有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，通常需要延長(zhǎng)治療時(shí)間［7-8］。建議對(duì)免疫功能正常的患者進(jìn)行6~12個(gè)月的抗菌治療，而對(duì)免疫功能低下或存在播散性感染的患者進(jìn)行至少12 個(gè)月的治療［9］。盡管諾卡菌屬物種之間存在不同的敏感性模式，但所有13 種模式的諾卡菌都顯示出對(duì)復(fù)方藥物甲氧芐啶—磺胺甲惡唑（TMP-SMX）和更昂貴的利奈唑胺的敏感性［2］。因此，TMP-SMX 是諾卡菌感染的首選治療藥物［2，10-11］。也可使用亞胺培南、阿米卡星、第三代頭孢菌素，聯(lián)合用藥效果更佳［4，9］?；颊咝袕?fù)方磺胺甲惡唑治療時(shí)的體溫及皮疹變化，佐證了患者對(duì)該藥物治療敏感。

從本例患者的病史、病程來(lái)看，患者感染癥狀不典型，且在第一時(shí)間未能對(duì)免疫細(xì)胞與免疫球蛋白進(jìn)行檢測(cè)，忽略了患者可能存在免疫缺陷的問題，而多種抗菌藥物及激素治療導(dǎo)致組織培養(yǎng)、NGS 的診斷困難，確診延遲。當(dāng)臨床中遇到反復(fù)發(fā)熱，常規(guī)抗菌治療無(wú)效的患者，應(yīng)考慮特殊微生物——諾卡菌感染的可能，必要時(shí)應(yīng)對(duì)免疫功能進(jìn)行篩查，并對(duì)多組織進(jìn)行多次培養(yǎng)和NGS 篩查。建立特殊感染的診療思維，以減少特殊感染在臨床中的誤診、漏診率。