益生菌在老年人幽門螺桿菌感染根除治療中的應用進展

孔慶周，李月月，李延青

山東大學齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科，山東濟南 250000

幽門螺桿菌（H. pylori）是胃癌的Ⅰ類致癌因子，與多種胃內(nèi)及胃外疾病相關。根據(jù)全球癌癥最新調(diào)查數(shù)據(jù)，胃癌發(fā)病率排名第5，病死率排名第3［1］。一項大型H. pylori隊列研究通過長達 13 年的觀察發(fā)現(xiàn)，老年人群根除H. pylori可較同年齡匹配人群的胃癌發(fā)病風險降低18%［2］。最新發(fā)布的多項指南及共識建議對所有H. pylori感染患者進行根除治療［3-4］。然而，老年人通常身體生理機能退化，對藥物治療耐受性差，故探索低不良反應療法治療老年H. pylori感染患者是迫切所需。益生菌作為各種疾病藥物治療的新興輔助成分，可應用于根除H.pylori治療中，但具體機制及在老年群體中適用性仍不明確?，F(xiàn)就益生菌應用于治療老年人H. pylori感染的研究進展作一綜述。

1 老年人H.pylori感染治療現(xiàn)狀

一項納入歐洲35 個國家H. pylori感染率數(shù)據(jù)的研究顯示，H. pylori感染率隨年齡增加而上升［5］。我國多項流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)均顯示，老年人群H. pylori感染率較年輕人群高，感染率與衛(wèi)生習慣、經(jīng)濟條件、居住條件、受教育程度等因素相關［6-7］。

目前，尚無已發(fā)表關于老年人H. pylori感染處理的共識，根除治療方案的選擇多依據(jù)醫(yī)師個人經(jīng)驗綜合考慮。老年人機體臟器系統(tǒng)功能衰退，行根除H. pylori治療主要存在耐受性差、依從性低、不良反應多等問題。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》建議老年群體進行根除治療應進行獲益—風險評估及遵循個體化原則［8］。

近年來，隨著抗生素的廣泛使用，日漸增加的耐藥率成為H. pylori根除率降低的重要原因之一［9］。我國一項研究數(shù)據(jù)顯示，老年人群抗生素耐藥率較年輕人群高［10］，這可能與年齡相關抗生素接觸史有關聯(lián)。對此，美國胃腸病學協(xié)會指南推薦，在老年人中根除H. pylori可以使用較一般人群更長的療程［11］，同時，延長療程對老年人群耐受性及服藥依從性的影響也應得到關注。

2 益生菌用于治療H.pylori感染的機制

益生菌的概念最早于1974 年被提出，并定義為“一種通過改善宿主微生物平衡對宿主有益的活菌補充劑”［12］。1995 年益生菌作為“生物治療劑”的概念被提出：益生菌是一種具有特殊治療作用的微生物，應用較多的菌株為乳酸桿菌、布拉酵母菌及雙歧桿菌等，在益生菌食物方面應用較多的為奶制品。在H. pylori根除導致的抗生素耐藥率升高及不良反應的背景下，有研究者考慮益生菌在既往研究中體現(xiàn)出的抑菌作用，并開始探索其在H. pylori根除中的機制與療效。

2.1 益生菌輔助H. pylori根除治療機制 益生菌作為輔助成分治療H. pylori感染的機制錯綜復雜，不同機制間相互作用與影響，需要更深入的研究進行探討。目前對益生菌在H. pylori根除治療中作用機制的研究主要集中于分泌抗菌物質(zhì)、保護胃黏膜、參與免疫機制調(diào)節(jié)、抑制黏膜定植等方面。

2.1.1 分泌抗菌物質(zhì) 益生菌分泌的乳酸、短鏈脂肪酸、過氧化氫（H2O2）和細菌素等物質(zhì)具有抗菌作用［13］?？咕镔|(zhì)的產(chǎn)生因益生菌菌株不同而各不相同，其中乳酸桿菌可產(chǎn)生乳酸。H. pylori的生存依賴其尿素酶對胃內(nèi)pH環(huán)境的調(diào)節(jié)，乳酸及短鏈脂肪酸抑制H. pylori生長的機制可能是通過改變胃內(nèi)酸性環(huán)境及抑制尿素酶活性實現(xiàn)［14-15］。益生菌產(chǎn)生的H2O2可以作用于干擾H. pylori過氧化氫酶產(chǎn)生自由基從而實現(xiàn)抗菌作用［16］。

2.1.2 保護胃黏膜 胃腸道黏膜依靠上皮屏障抵御理化因素及病原體侵襲。H. pylori利用其毒力因子（如CagA 和VacA）破壞胃黏膜屏障，研究顯示益生菌可以通過影響?zhàn)つゐひ悍置凇⑸掀みB接蛋白及釋放生物活性因子等機制保護胃黏膜上皮屏障功能，從而減輕H. pylori對胃黏膜上皮的損害［17］。

2.1.3 抑制黏膜定植H. pylori通過黏附定植于胃上皮組織，從而引發(fā)持續(xù)存在的慢性炎癥。益生菌通過直接或間接作用抑制H. pylori胃內(nèi)定植達到抑菌效果，包括作用于一些特定的受體競爭性黏附或分泌特殊物質(zhì)來阻止H. pylori黏附定植［18-19］。

2.1.4 免疫調(diào)節(jié)機制H. pylori感染激發(fā)炎癥反應，炎癥的發(fā)生和持續(xù)依托于炎癥介質(zhì)。益生菌具有免疫調(diào)節(jié)的特性，可以通過免疫調(diào)節(jié)機制減少炎癥因子釋放從而減輕炎癥反應，但與益生菌種類有關［20］。有研究通過RNA 測序分析發(fā)現(xiàn)，益生菌抑制了促炎癥途徑相關基因的表達，如NF-κB、IL-17 和TNF信號傳導途徑［14］。

2.2 益生菌改善H. pylori根除治療相關不良反應的機制 多項安慰劑、盲法、對照試驗結(jié)果顯示，行H. pylori根除治療時添加益生菌可以降低治療過程中的不良反應發(fā)生率，從而提高患者耐受性［21-23］。研究提示益生菌可能通過維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)降低不良反應發(fā)生率［24］，然而 WANG 等［25］的研究顯示，添加益生菌對抗生素導致的暫時性腸道菌群變化影響甚微，且在根除治療后加用益生菌更有利于維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)。此外，有研究顯示補充益生菌可以通過誘導腸道微生物群和宿主免疫反應的改變來緩解更多的胃腸道癥狀［26］，具體減少不良反應的機制仍有待研究。

3 老年人群應用益生菌根除H.pylori治療的現(xiàn)狀

目前關于根除H. pylori治療時添加益生菌應用于老年群體的研究數(shù)量較少。國內(nèi)外研究者從老年人群應用益生菌根除H. pylori治療的根除率、安全性、依從性等方面進行了探索研究。

3.1 根除率 一項隨機對照試驗顯示，根除H. pylori時添加益生菌可以減少老年人群抗生素相關性腸道菌群失衡，維持腸道微生態(tài)環(huán)境穩(wěn)定，從而通過限制耐藥菌的生長提高根除率［27］。然而，添加益生菌能否提高H. pylori根除率存在爭議。有Meta 分析顯示，益生菌單藥治療H. pylori的根除率很低（14%，95%CI：2%~25%，P=0.02）［28］。益生菌作為輔助成分用于H. pylori根除治療的Meta 分析顯示，添加益生菌的聯(lián)合方案經(jīng)符合方案集分析（RR=1.11，95%CI：1.08~1.15，P<0.001）及意向性分析（RR=1.13，95%CI：1.10~1.16，P<0.001）均 可 以 顯 著 提 高H. pylori根除率并且降低不良反應發(fā)生率（RR=0.59，95%CI：0.48~0.70，P<0.001）［29］。此外，也有Meta 分析指出，添加益生菌成分并沒有提高標準三聯(lián)方案的H. pylori根除率（OR=1.44，95%CI：0.87~2.39）［30］。

肖世元［31］納入 124 例老年H. pylori感染患者，隨機分為使用四聯(lián)療法（雷貝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星+枸櫞酸鉍鉀）和雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片治療的觀察組及僅使用四聯(lián)療法的對照組，結(jié)果顯示聯(lián)合療法可以顯著提高H. pylori根除率（90.3%vs 72.6%，χ2=5.624，P<0.05）。另一項研究發(fā)現(xiàn)，枯草桿菌聯(lián)合四聯(lián)療法（阿莫西林、呋喃唑酮、蘭索拉唑和膠體果膠鉍）可顯著提高老年人群H. pylori根除率（94.00% vs 80.00%，χ2=4.332，P<0.05）［32］。一項納入 357 例受試者的研究評估了添加酸奶與否對7 d 的標準三聯(lián)方案H. pylori根除率的影響，結(jié)果顯示，與對照組相比，添加酸奶組根除率顯著提高（87.5%vs 78.7%，P=0.037）［33］。

然而，一項雙盲、安慰劑、隨機對照試驗顯示，與添加了安慰劑的三聯(lián)方案相比，添加了四種不同菌株益生菌牛奶飲料的三聯(lián)方案H. pylori根除率（91% vs 79%，P=0.42）無顯著性差異［21］。此外，漆小龍［34］的一項隨機對照試驗隨機分為給予標準四聯(lián)方案加益生菌（雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片）的試驗組及僅用標準四聯(lián)方案的對照組，療程均為10 d。結(jié)果顯示，經(jīng)意向性分析（84.4% vs 82.8%，P>0.05）及符合方案集分析（87.1% vs 86.9%，P>0.05），試驗組與對照組的根除率均無統(tǒng)計學差異。一項納入337 例受試者療程為14 d 的一線根除治療研究，對比了添加酸奶與否對于標準三聯(lián)方案根除率的影響，經(jīng)意向性分析（66.7% vs 68.9%，P=0.667）及經(jīng)符合方案集分析（78.5% vs 86%，P=0.110），對照組和酸奶添加組H. pylori的根除率均無顯著性差異［35］。

3.2 安全性 日本的一項大型多中心臨床研究指出，不良反應可能降低H. pylori根除率［36］，歐洲H. pylori管理注冊中心的一項納入22 492 例患者的真實世界研究顯示，23%的患者至少發(fā)生了一種不良事件，其中含鉍劑四聯(lián)方案的不良事件發(fā)生率最高，不良事件以味覺異常、腹瀉、惡心、腹痛最為常見［37］。雖然研究提示根除H. pylori治療可導致暫時性腸道菌群失調(diào)［38］，但最新一項多中心隨機對照試驗結(jié)果顯示，根除H. pylori對遠期腸道微生物穩(wěn)態(tài)沒有明顯影響，這為根除H. pylori治療的長期安全性提供了支持［39］。一項 Meta 分析通過納入 99 項研究，對比了14 種H. pylori根除治療方案的不良反應發(fā)生率，結(jié)果顯示，添加益生菌的7 d 三聯(lián)療法不良事件報告比例最低（0.14）。然而，在療程為10 d 或14 d的方案中添加益生菌并沒有發(fā)現(xiàn)不良反應發(fā)生率的明顯降低（0.34）［40］。添加益生菌可能降低H. pylori根除治療的不良反應發(fā)生率，但與服藥療程密切相關。

雙歧桿菌數(shù)值與腸桿菌數(shù)值之比（B/E）可以作為衡量腸道定植抗力的指標來評價治療對腸道菌群的影響。一項隨機對照研究將140 例老年胃潰瘍患者分為四聯(lián)方案組（雷貝拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀）及四聯(lián)方案聯(lián)合雙歧桿菌組，療程為14 d。該研究使用了B/E 評價定植抗力，結(jié)果顯示，四聯(lián)方案聯(lián)合雙歧桿菌組的雙歧桿菌及乳桿菌數(shù)量和B/E 值均較基線顯著升高（P<0.05），而四聯(lián)方案組的雙歧桿菌及乳桿菌數(shù)量和B/E 值均較基線顯著降低（P<0.05）。這表明益生菌可以增加腸道正常微生物數(shù)量并且抑制致病菌生長，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)。此外，與四聯(lián)方案組相比，四聯(lián)方案聯(lián)合雙歧桿菌組的不良反應發(fā)生率顯著降低（2.86% vs 14.29%，P<0.05）［41］。馬熙淼等［42］評估了益生菌聯(lián)合四聯(lián)方案（2 種抗生素+質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑）在老年胃潰瘍患者H. pylori根除治療中的安全性。結(jié)果顯示，添加益生菌組不影響胃腸道功能及主要腸道菌群（P<0.05），并且顯著提高患者的生活質(zhì)量［（89.52±3.47）分 vs（84.48±4.75）分，t=6.412，P<0.001］。一項隨機對照研究納入117 例老年患者，隨機分為四聯(lián)方案組及添加酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片的四聯(lián)方案組，對比四聯(lián)方案組，添加酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片的四聯(lián)方案組不良反應發(fā)生率更低（10.34%vs 27.12%，χ2=5.39，P=0.02）［43］。

然而，在一些使用含益生菌酸奶食物作為添加劑的H. pylori根除治療研究中并沒有發(fā)現(xiàn)不良反應發(fā)生率的明顯降低。研究［44］顯示，添加酸奶的三聯(lián)方案組與對照組相比不良反應發(fā)生率（25.3% vs 28.5%，P=0.508）無統(tǒng)計學差異。KIM 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，添加酸奶組的不良反應發(fā)生率反而較對照組高（41.1%vs 26.3%，P=0.003）。

服用非甾體類抗炎藥物及H. pylori感染均是老年人消化性潰瘍的危險因素。一項隨機對照研究納入150 例H. pylori感染且需長期服用非甾體類抗炎藥的老年人群并隨機分為三聯(lián)方案組、布拉氏酵母菌聯(lián)合三聯(lián)方案組及荊花胃康膠丸與布拉氏酵母菌聯(lián)合三聯(lián)方案組。結(jié)果顯示，與三聯(lián)方案組相比，布拉氏酵母菌聯(lián)合三聯(lián)方案組的消化不良癥狀緩解率顯 著 提 高（46% vs 60% vs 76%，χ2=9.443，P=0.009），不良反應發(fā)生率顯著降低（52% vs 30% vs 26%，χ2=8.507，P=0.014）［45］。

3.3 依從性 一般認為服用總推薦劑量90%~120%被認為是服藥依從性良好。老年人群根除H. pylori失敗因素分析結(jié)果顯示，依從性下降會導致根除率降低［46］。老年人群服藥依從性差多與以下因素相關：老年人生理機能退化，記憶力明顯下降；由于老年人多存在共病狀態(tài)，服用藥物種類及數(shù)量多，容易發(fā)生多服、漏服等問題；不良反應發(fā)生率高引起依從性下降［47］。目前對老年群體行添加益生菌進行H. pylori根除治療時服藥依從性的研究較少，意大利的一項多中心研究對比了“三合一”（枸櫞酸鉍、四環(huán)素和甲硝唑）鉍劑四聯(lián)方案中添加益生菌與否對服藥依從性的影響，結(jié)果顯示兩組依從性無明顯差異（94.8% vs 95.1%）［48］。一項納入45 項隨機對照研究的Meta 分析對比標準療法添加益生菌與否對患者依從性的影響，結(jié)果顯示添加益生菌沒有顯著提高患者依從性（RR=0.98，95%CI：0.68~1.39，P=0.889）［29］。然而，在 PARK 等［49］研究中發(fā)現(xiàn)，添加枯草芽孢桿菌和糞便鏈球菌的根除方案較單純?nèi)?lián)根除方案患者依從性更好。

4 小結(jié)與展望

根除H. pylori可以預防胃癌已成為全世界的共識。添加益生菌輔助老年人群根除H. pylori治療可以降低治療相關不良反應發(fā)生率，提高患者耐受性及服藥依從性，但與使用益生菌種類、劑量及療程等相關。目前研究對益生菌應用于老年人群根除H. pylori治療進行了初步探究，但在設計上存在樣本量較小、評價指標單一、使用益生菌種類不統(tǒng)一等缺陷。未來應開展大樣本、多中心研究探究益生菌在老年人群中根除H. pylori治療中應用的有效性及安全性，如對肝腎功能、胃腸道菌群及因其他疾病同服藥物相互作用的影響等。其次，應在益生菌菌株選擇、作用機制、最佳劑量、配合根除治療時機及個體化應用等方向開展相關工作以對進行根除H. pylori治療聯(lián)合用藥時的確切方案進行指導。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明孔慶周：資料收集、論文撰寫；李月月：設計論文框架；李延青：審核、修訂論文