基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析《太平惠民和劑局方·治痰飲附咳嗽篇》的用藥規(guī)律

王宇僖 孟依臨 王彤

北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 北京 100029

《太平惠民和劑局方》（下文簡稱《局方》）是宋朝政府編撰的一部重要醫(yī)學(xué)方書[1]，經(jīng)多次校正、增補(bǔ)，現(xiàn)存的通行本共10卷。作為全世界第一部由官方主持編撰的成藥標(biāo)準(zhǔn)，《局方》流傳廣、影響大，是宋代方書的代表著作之一，廣為醫(yī)家重視，后世許多醫(yī)方以此書為藍(lán)本，對(duì)方劑學(xué)的發(fā)展意義重大，在一定程度上促進(jìn)了中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，具有較高的臨床研究價(jià)值[2]?！毒址健冯m非一人之作，但對(duì)后世方劑學(xué)的發(fā)展影響很大，書中治痰飲附咳嗽篇的相關(guān)記載突出反映了宋代醫(yī)家對(duì)痰飲病的治療思想，對(duì)于中醫(yī)論治痰飲病起到了承上啟下的作用。本研究統(tǒng)計(jì)分析了《局方·治痰飲附咳嗽篇》44首方劑的用藥種類及核心藥物、藥對(duì)、藥組的使用頻次，通過數(shù)據(jù)挖掘來研究組方規(guī)律，以期反映《局方》治療痰飲病的整體用藥特點(diǎn)，為臨床治療痰飲病遣方用藥提供理論參考，同時(shí)為臨床新藥研發(fā)提供思路[3]。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究用方為《局方·治痰飲附咳嗽篇》中所收載的44首方劑，共含藥物85味。所收錄方劑均藥名完整、藥量清楚、功效主治明確。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化 為求統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，在統(tǒng)計(jì)前將不同名稱的藥物作統(tǒng)一規(guī)范，以全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和《中華本草》為參考，以使其更加標(biāo)準(zhǔn)化。規(guī)范步驟：（1）原文記載與現(xiàn)代中藥名稱不同，但實(shí)為同一中藥的，對(duì)名稱進(jìn)行統(tǒng)一；（2）對(duì)于以產(chǎn)出區(qū)域、藥用部位命名的中藥，統(tǒng)一使用原藥名稱；（3）特殊藥物按原文錄入，不作改變。例如：“赤茯苓”“白茯苓”統(tǒng)一為“茯苓”，“干山藥”統(tǒng)一為“山藥”，“辰砂”統(tǒng)一為“朱砂”，“天門冬”統(tǒng)一為“天冬”，“栝蔞根”統(tǒng)一為“天花粉”等。摘錄各藥的性味歸經(jīng)，并進(jìn)行統(tǒng)一表述，如微甘統(tǒng)一表述為甘，微溫為溫、微寒為寒等[4]。

1.3 數(shù)據(jù)庫建立 將符合篩選要求并規(guī)范整理后的藥物數(shù)據(jù)錄入Excel軟件，并建立原始資料數(shù)據(jù)庫，觀察中藥藥性、藥味、功效類別及歸經(jīng)的頻次分布，對(duì)錄入結(jié)果進(jìn)行挖掘分析，即對(duì)《局方·治痰飲附咳嗽篇》中的高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。數(shù)據(jù)錄入采用雙人核對(duì)模式，一人錄入，一人核對(duì)，錄入完成后再交換復(fù)核，以確保所有數(shù)據(jù)正確無誤[5]。

1.4 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用Excel、SPSS 26.0軟件、中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）對(duì)藥物頻次進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，用方頻率（%）=出現(xiàn)頻次/處方總數(shù)×100%，用藥頻率（%）=出現(xiàn)頻次/藥物總頻次×100%[6]。再對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，得到常用藥對(duì)和核心藥物組合[7]。關(guān)聯(lián)規(guī)則是表示某個(gè)事物與另一事物之間的相互依存性和關(guān)聯(lián)性，如果兩個(gè)或多個(gè)事物之間存在一定的關(guān)聯(lián)，那么當(dāng)中某個(gè)事物就可以通過其他事物進(jìn)行預(yù)判。關(guān)聯(lián)規(guī)則是形如A=>B的蘊(yùn)涵式，存在支持度和置信度。支持度（support）表示事物包含集合A和B的并集（即包含A和B中的每個(gè)項(xiàng)）的概率，計(jì)算公式為support（A=>B）=support（A∪B）=(count（A∪B）)/N（N表示數(shù)據(jù)集中事物的總數(shù)量）；置信度（confidence）表示在集合A發(fā)生情況下，集合B發(fā)生并集的概率，計(jì)算公式為confidence（A=>B）=(Support（A∪B）)/SupportA。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析 44首方劑中涉及藥物85味，使用頻次≥6的藥物共13味，按頻次從高到低進(jìn)行排序，分別為半夏、人參、炙甘草、茯苓、陳皮、苦杏仁、炮姜、肉桂、桑白皮、五味子、白術(shù)、天南星、細(xì)辛，以上藥物累計(jì)使用頻次131次，累計(jì)占藥物總頻次（266次）的49.25%。見表1。

表1 高頻藥物分布

2.2 藥物功效和性味歸經(jīng)分析

2.2.1 藥物功效分析 將使用頻次≥6的藥物按頻次從高到低進(jìn)行排序，其中化痰止咳平喘藥使用的頻次最高（46次），可見化痰止咳平喘藥為治療痰飲病的常用藥物。見表2。

表2 高頻藥物功效分布

2.2.2 藥物藥性分析 使用頻次≥6的藥物的藥性依次為溫、平、熱、寒，其中溫性藥物使用的頻次最高（81次）。見表3。

表3 高頻藥物藥性分布

2.2.3 藥物藥味分析 使用頻次≥6的藥物藥性依次為甘、辛、苦、淡、酸，甘味藥物的使用頻次最高（66次）。見表4。

表4 高頻藥物藥味分布

2.2.4 藥物歸經(jīng)分析 使用頻次≥6的藥物歸經(jīng)依次為肺經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)、大腸經(jīng)，歸肺經(jīng)的頻次最高（105次），歸大腸經(jīng)的頻次最低（10次）。見表5。

表5 高頻藥物歸經(jīng)分布

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，同時(shí)歸于兩個(gè)經(jīng)絡(luò)的藥物其歸經(jīng)依次為肺經(jīng)和脾經(jīng)、胃經(jīng)和脾經(jīng)、心經(jīng)和肺經(jīng)、肺經(jīng)和胃經(jīng)、肺經(jīng)和腎經(jīng)、脾經(jīng)和腎經(jīng)，同時(shí)歸肺經(jīng)和脾經(jīng)出現(xiàn)頻次最高（108次），同時(shí)歸脾經(jīng)和腎經(jīng)的頻次最低（56次）。 見表6。

表6 同時(shí)歸于兩個(gè)經(jīng)絡(luò)的藥物分布

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 將“支持度”和“置信度”分別設(shè)置為5和0.6，得到頻次≥5次的藥對(duì)從高到低的排序。見表7。

表7 高頻藥物組合頻次

2.3.1 組方規(guī)律 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則，對(duì)44首方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，得到常用藥物組合共5組，分別是白術(shù)-炮姜、茯苓-半夏、陳皮-半夏、五味子-人參、桑白皮-人參。見表8。

表8 高頻藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.6）

2.3.2 核心組合 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析，以改進(jìn)的互信息法藥物關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合[8]，得到方劑中藥物間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。見表9。挖掘出方劑中核心組合共2個(gè)：半夏、炮姜、陳皮，五味子、桑白皮、人參。

表9 高頻藥物關(guān)聯(lián)度分析（關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.06）

3 討論

中醫(yī)痰飲病的范疇甚廣，痰飲既是中醫(yī)病名，也是病理產(chǎn)物[9]，歷來有“痰生百病”“百病皆由痰作祟”“怪病多從痰治”之說?！秲?nèi)經(jīng)》無“痰”之證，而有“飲”“飲積”之說，《內(nèi)經(jīng)》是中醫(yī)認(rèn)識(shí)痰飲的開端，也為后世痰飲學(xué)說的形成和發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)?！疤碉嫛币辉~最早出自《金匱要略》，書中專立痰飲咳嗽病脈證并治篇加以論述，其中有“問曰：夫飲有四，何謂也？師曰：有痰飲，有懸飲，有溢飲，有支飲”“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”等記載?！毒址健凡粌H繼承了宋代以前各醫(yī)家對(duì)痰飲病的治療思路和用藥思想，還在張仲景“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的基礎(chǔ)上提出了新的觀點(diǎn)。

3.1 用藥頻次分析 《局方·治痰飲附咳嗽篇》中高頻藥物的使用頻次依次為半夏23次、人參13次、炙甘草12次、茯苓11次。半夏辛溫而燥，入脾、胃、肺經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載半夏可治“心下堅(jiān)”“下氣”“頭眩”“傷寒寒熱”[10]130，《藥性論》言其“止吐”“除痰”[11]，善燥濕濁而化痰飲，燥化中焦痰濕，以助脾胃運(yùn)化，有溫肺驅(qū)寒、燥濕化痰之功。因飲為陰邪，遇寒則聚，得溫則行，故通過溫陽化氣，可杜絕水飲生成。人參甘溫補(bǔ)虛，歸脾經(jīng)，為補(bǔ)脾氣之要藥；歸肺經(jīng)，長于補(bǔ)肺氣；歸腎經(jīng)，益腎氣、助腎陽。炙甘草甘潤平和，歸肺經(jīng)，有祛痰止咳、益氣復(fù)脈之效，常與半夏、茯苓等藥配伍。茯苓味甘而淡，甘則能補(bǔ)，淡則能滲，善于滲泄水濕，使?jié)駸o所聚，痰無所生。楊平等[12]認(rèn)為，茯苓為治痰飲之本，《世補(bǔ)齋醫(yī)書》中記載：“茯苓一味，為治痰主藥，痰之本，水也，茯苓可以行水；痰之動(dòng)，濕也，茯苓又可以行濕?！盵13]此外，在高頻藥物中，桑白皮性寒，瀉肺中水氣而平咳喘，也可肅降肺氣，通調(diào)水道而利水消腫；五味子味酸收斂，甘溫而潤，上能斂肺氣，下能滋腎陰；白術(shù)甘溫補(bǔ)虛，苦溫燥濕，既能補(bǔ)氣以健脾，又能燥濕、利尿。

3.2 藥物四氣五味分析 《神農(nóng)本草經(jīng)》序例云：“藥有酸咸甘苦辛五味，又有寒熱溫涼四氣?！盵10]169《局方·治痰飲附咳嗽篇》中多用辛溫藥物治療痰飲病。由表3可知，溫性藥物使用的頻率最高，這也與《金匱要略》痰飲咳嗽病脈證并治篇中辨治痰飲病的治療原則“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”相符，以味辛性溫?zé)岬闹兴幣湮?。痰飲為陰邪，因虛而停，得寒則聚，聚成痰飲，得溫則行，溫則以散，宜溫藥和之，溫藥可以發(fā)越陽氣、開腠理，使水氣流行。以溫藥暖脾胃，可以助運(yùn)化；溫暖肺氣，可以通調(diào)水道；溫暖腎陽，可以化氣，水液不停不聚，則痰飲無由而生。中藥的五味反映了藥物作用的性質(zhì)特征，不同的藥味作用于機(jī)體可產(chǎn)生不同的治療效果。由表4可知，甘、辛、苦藥物使用的頻率較高，甘味藥物具有補(bǔ)益、和中的作用，痰飲的病理性質(zhì)總屬陽虛陰盛，本虛標(biāo)實(shí)，以甘補(bǔ)之；辛味藥物具有發(fā)散、行氣的作用，痰飲為有形之邪，以辛散之；苦味藥物則具有泄降氣逆的作用。

3.3 藥物歸經(jīng)分析 藥物歸經(jīng)指明了藥物的適用范圍，也就是說明了藥效所在，包含了藥物定性定位的概念。由表5可知，歸肺、脾、心、腎經(jīng)的藥物使用的頻率較高，《金匱要略》中記載“水在心，心下堅(jiān)筑，短氣，惡水不欲飲”“水在肺，吐涎沫，欲飲水”“水在脾，少氣身重”“水在腎，心下悸”，認(rèn)為痰飲的主要病機(jī)是脾陽虛衰以致水飲停聚體內(nèi)?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行。”可見痰飲與肺脾腎三臟功能失調(diào)有關(guān)，由水液代謝障礙，凝聚而成[14]，故有脾為“生痰之源”，肺為“貯痰之器”，腎為“生痰之本”之說。由表6可知，藥物中同時(shí)歸于肺經(jīng)和脾經(jīng)的頻率最高，肺與大腸相表里，脾與胃相表里，手陽明大腸經(jīng)與足陽明胃經(jīng)均行于口齒，故肺脾兩臟經(jīng)絡(luò)相連。肺主宣降，通調(diào)水道，以維持水液正常布散與排泄；脾主運(yùn)化水液，為胃行其津液，以維持水液正常生成與輸布。肺脾協(xié)調(diào)才能保證水液正常生成、輸布和排泄，若肺脾功能失調(diào)，氣化不利，水液代謝障礙，水液停滯以致痰飲，故有肺為“貯痰之器”，脾為“生痰之源”之說[15]。

3.4 藥物組合分析 核心藥物組合分析提示最常見的藥對(duì)組合為：半夏和茯苓、半夏和陳皮、炙甘草和半夏；核心方劑為：半夏、炮姜、陳皮，五味子、桑白皮、人參。從上述結(jié)果可見，痰飲以溫化為治療原則，半夏、人參、陳皮、炮姜和五味子可補(bǔ)益脾腎陽氣，起到健運(yùn)中州、布化陽氣的作用[16]。健脾、溫腎為正治，半夏、茯苓、炙甘草健脾運(yùn)濕、溫胃補(bǔ)中，以治痰飲之本虛；發(fā)汗、利水、攻逐，則屬治標(biāo)的權(quán)宜之法，待水飲漸去，仍當(dāng)溫補(bǔ)脾腎、扶正固本，以杜水飲生成之源[17]。最常見藥對(duì)中的藥物半夏、茯苓、陳皮、炙甘草，恰好是燥濕化痰常用方二陳湯的組成成分，燥濕化痰輔以理氣健脾利濕，《金匱要略》中的小半夏加茯苓湯中有半夏、生姜、茯苓，其主治與二陳湯證相似，可以認(rèn)為二陳湯是由小半夏加茯苓湯變化而成。王建康等[18]認(rèn)為，痰飲為陰寒之邪，易阻滯氣機(jī)，易損傷陽氣，陽氣虛損，導(dǎo)致表里上下之相關(guān)臟腑功能失調(diào)，會(huì)促進(jìn)痰飲滋生，故治療大法宜溫宜和。

綜上所述，《局方》作為繼《傷寒雜病論》之后被歷代醫(yī)家選用最多、影響最大的方書，其所收錄的方劑匯集了各大醫(yī)家、著作的代表性內(nèi)容。通過對(duì)治痰飲附咳嗽篇用藥規(guī)律的統(tǒng)計(jì)，分析中藥功效類別、藥性、藥味及歸經(jīng)之間的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)，《局方》中記載的痰飲病調(diào)治常用藥物和思路繼承了仲景 “病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的治療思路和用藥思想，并在仲景的基礎(chǔ)上重用化痰止咳藥，重視調(diào)理肺腑，多用辛溫藥物發(fā)散行氣、調(diào)暢氣機(jī)，以氣行津，津液不聚，則無痰飲。本研究對(duì)宋及宋以前醫(yī)家、著作中有關(guān)痰飲病的處方用藥進(jìn)行了匯總，對(duì)臨床治療痰飲病的遣方用藥、新方創(chuàng)制有著一定的指導(dǎo)意義。