“以補促通”論治早發(fā)性卵巢功能不全

傅祝婧 田野 樓毅云

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院 杭州 310007 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性40歲之前出現(xiàn)的卵巢功能下降，以月經(jīng)及激素變化為其特征[1]，可表現(xiàn)月經(jīng)過少、閉經(jīng)、不孕、潮熱盜汗及陰道干澀等癥狀。隨著社會環(huán)境的改變，女性所承擔(dān)的壓力不斷增加，POI的發(fā)生率亦逐漸升高并呈年輕化趨勢?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對POI病因的探索尚未得出明確的結(jié)論，目前主要歸結(jié)于遺傳性、自身免疫性、醫(yī)源性及感染性因素等[2]。作為卵巢早衰的早期進展階段，POI的診斷及治療對延緩卵巢功能衰竭起到了重要的作用，目前較公認的診斷標準需滿足如下3點：（1）年齡＜40歲；（2）月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)≥4個月；（3）至少2次間隔4周以上，血清卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）＞25 U·L-1[3]。此外，研究認為血清抗繆勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）能夠準確地反映體內(nèi)留存原始卵泡的數(shù)量，具較高的敏感性、特異性及周期穩(wěn)定性[4]，已作為評估指標，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。研究表明，中醫(yī)滋腎填精治療POI療效顯著[5]，極具臨床研究價值。中醫(yī)古籍中雖無POI之說，但根據(jù)其引起的月事異常甚至閉經(jīng)、諸陰虛之癥以及妊娠異常等表現(xiàn)，可與“年未老經(jīng)水斷”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“經(jīng)斷前后諸癥”“血枯”“血閉”“血隔”“不孕”等相應(yīng)。

樓毅云副主任中醫(yī)師為浙江中醫(yī)藥大學(xué)碩士生導(dǎo)師、生殖內(nèi)分泌博士，師從國家級名中醫(yī)傅萍教授，長期致力于女性生殖內(nèi)分泌紊亂、先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等領(lǐng)域的研究，衷中參西，經(jīng)驗豐富?，F(xiàn)筆者通過文獻閱讀及臨床跟診，就中醫(yī)對POI的病因病機及辨證論治的認識進行探討，以饗讀者。

1 病因病機

1.1 腎精不足，腎氣難充 凡人體之器官，其物質(zhì)的形成，功能的啟動，全依賴于腎藏精，《素問·六節(jié)藏象論》曰：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也?！比梭w之精由父母之精合化而成，作為先天之精，儲存于腎中，滋養(yǎng)五臟六腑，作為人體生長發(fā)育及生殖的基礎(chǔ)?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩啤芭悠邭q，腎氣盛……，二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”，進一步說明腎及天癸作為沖任之“盛”與“通”的基礎(chǔ)，對月經(jīng)來潮、繁衍子嗣等生理功能起到主導(dǎo)作用?！夺t(yī)學(xué)正傳·婦人科上·月經(jīng)》記載“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸，……，漸而至于閉塞不通”[6]，明確指出腎水不足與月經(jīng)過少、閉經(jīng)等病理狀態(tài)直接相關(guān)。腎水虧虛，天癸難充，沖任血虛，胞脈失養(yǎng)，經(jīng)血無源，五臟六腑皆不能滋養(yǎng)，卵巢因而過早衰??；此外，腎陰虧虛，心腎難以相交，相火擾動加速卵泡耗竭，則人未至應(yīng)老之年，而月事已亂或難有子也。

1.2 脾胃失運，沖任虧虛 “任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，是對女性生殖功能下降的病理狀態(tài)的概括，由此可見沖任虛衰及不通為其病理關(guān)鍵。任脈為“陰脈之?！保魉娟幰杭鞍?；沖脈為 “血海”“十二經(jīng)之?！薄拔迮K六腑之?！?，《景岳全書·婦人規(guī)》有言“臟腑之血，皆歸沖脈，而沖為五臟之血海，故言太沖脈盛則月事以時下，可見沖脈為月經(jīng)之本也”[7]，明確指出沖脈對月事具有直接的調(diào)節(jié)作用。沖脈歸屬于奇經(jīng)八脈，雖不直接附屬于五臟，但自古便有“沖脈麗于陽明，治陽明即治沖也”[8]之言，加之足太陰脾經(jīng)與沖任相交，均提示沖任之氣血運行主要受脾胃功能的影響。況脾胃為后天之本，脾主運化、胃主受納腐熟，共同將飲食水谷轉(zhuǎn)化為營養(yǎng)物質(zhì)，不僅可不斷地補充腎精；還可上輸水谷精微至心臟，以化赤為血，因此脾胃功能受損，則腎精難充、氣血乏源、沖任失于溫養(yǎng)，各器官的生長發(fā)育受阻，致使卵巢早衰，經(jīng)水早斷。

1.3 心肝氣郁，沖任瘀堵 女子平素易多思多慮，肝氣郁結(jié)，故而《傅青主女科·年未老經(jīng)水斷》有言：“人以為血枯經(jīng)閉也，誰知是心肝脾之氣郁乎。”[9]29月水起自陰精，源乎腎水，經(jīng)由心肝脾之運化，乃能順通而下。心主血脈，與胞絡(luò)交通；肝經(jīng)亦繞陰器、抵少腹，與女性生殖系統(tǒng)密切相關(guān)，又心主血脈，肝主藏血、主疏泄，兩者氣機順暢與否對女性生殖系統(tǒng)乃至周身氣血運行均具有重要影響。心肝氣郁，則氣血難以暢達，加之以脾腎虧虛，氣血虛弱，推動乏力，易致痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物堆積，沖任瘀阻不暢，阻礙營養(yǎng)物質(zhì)的輸布，終致“地道不通”，卵巢功能衰退。

2 辨證論治

2.1 補腎填精、交通心腎 補腎填精是治療POI之根本大法，腎乃元陰元陽之本，腎精的充足是人體生長發(fā)育的基礎(chǔ)?！陡登嘀髋啤そ?jīng)水先后無定期》云：“經(jīng)水出諸腎?！盵9]19對于月事的調(diào)節(jié)，補腎是古今醫(yī)家的共識。腎精乃卵泡發(fā)育及內(nèi)膜增長之物質(zhì)基礎(chǔ)，腎氣則是腎精陰陽動態(tài)平衡化生所致的功能表現(xiàn)[10]。腎精虧虛，則腎氣無以為化，故而填補腎精為必行之法，臨床補腎強調(diào)陰陽并補，通過滋陰、溫陽之藥物比例，進而調(diào)攝腎氣之虧虛。在填補腎精方面，血肉有情之品其功遠大于植物類中藥，因此在臨床上，面對病情嚴重者，樓師多加用紫河車（人胎盤片）以強化補腎填精之功。

此外，臨床上POI患者因腎陰虧虛，易致心腎不交，故而夏桂成教授提出“心-腎-子宮軸”的理論，治療時尤重補腎寧心[11]。此類患者常伴有心煩難寐、舌紅尿赤等心火旺盛之表現(xiàn)，治療上可選用天王補心丹加減，酌情加以龍骨、牡蠣以鎮(zhèn)靜安神，遠志交通心腎，玉竹、石斛、丹皮、黃柏等滋陰清熱，以助心腎各安其位，腎精得補而不過耗。

2.2 健脾護胃、補益沖任 調(diào)經(jīng)之要，亦重在補脾胃以滋養(yǎng)氣血之源。脾胃可運化水谷以補充先天，構(gòu)成腎精的一部分。尤昭玲教授認為，補養(yǎng)后天之脾胃，對于溫暖、喚醒始基卵泡，促其進一步承擔(dān)生殖之能極為重要[12]?！杜平?jīng)綸》有言：“太沖屬陽明，為血之海。故谷氣盛則血海滿，而月事以時下也?！盵13]可見補益脾胃，促其健運，是使沖脈充盈的主要方式。臨床上常予白術(shù)、黃芪補脾以補沖脈之氣，干姜、桂枝溫沖任之寒，紫石英走沖任暖子宮等。樓師用藥尤其重視顧護脾胃，多選用柔和護胃之品，常以補腎類中藥配合以四君子湯加減，人參改為大劑量黨參，另加用淮山藥、白扁豆、砂仁等健脾化濕之品，培后天之土，暢沖任之路。馮桂玲等[14]通過建立卵巢儲備功能下降的小鼠模型，證實補腎健脾方可調(diào)節(jié)模型小鼠生殖激素水平，改善卵子數(shù)量及質(zhì)量。

2.3 調(diào)暢心肝、瀉實以輕 《臨證指南醫(yī)案》中指出：“女子以肝為先天?！盵15]考慮女性易憂思憤懣，樓師臨證常加小劑量柴胡、佛手、香附、綠萼梅等疏肝理氣之品，以保證精微物質(zhì)供應(yīng)之道通暢。此外，由于瘀血痰濕等病理產(chǎn)物直接阻塞氣血運行，加重卵巢失養(yǎng)，若不去之，恐藥力難入病所，故樓師強調(diào)，在正氣充足的情況下，有實則應(yīng)及時瀉之，但需注意活血不宜破血，化濕不宜傷陰，應(yīng)注意藥味配伍及藥量控制，以求瀉實以輕，中病即止。

2.4 配伍調(diào)周、中西互參 根據(jù)其不同生理表現(xiàn)，可將月經(jīng)周期分為經(jīng)后期、行經(jīng)期、經(jīng)前期、經(jīng)間期等，其中經(jīng)后期以滋陰為主，行經(jīng)期以理氣活血為主，經(jīng)前期補腎助陽，經(jīng)間期調(diào)和腎之陰陽。樓師在用藥上，對于病情較輕微且近期無生育要求者，多僅采用中藥調(diào)節(jié)；但對于病情較嚴重，且近期即有備孕要求者，也并不一味固守中藥、盲目等待，而是在運用調(diào)周法的同時輔以西藥固定周期，從而使各期中藥更好地吸收，中西合力，不僅引導(dǎo)其規(guī)律排卵，另可緩解部分患者的焦慮情緒，此法雖未直接使用疏肝寧心之品，卻不可謂無此之效。

3 醫(yī)案舉隅

患者胡某，女，27歲，2019年9月27日初診。 主訴：反復(fù)月經(jīng)不規(guī)則3年余?；颊?016年曾因陰道異常出血至我院調(diào)理，治后好轉(zhuǎn)。近半年月經(jīng)不規(guī)律加重，末次月經(jīng)日期（last menstrual period，LMP）8月4日，初潮15歲，平素月經(jīng)周期20～35 d，不規(guī)律，7 d凈，量少，無痛經(jīng)?？滔拢撼睙岣忻黠@，夜寐欠安，胃納一般，二便調(diào)，舌黯紅苔白膩，脈沉弦。曾于2018年9月檢測生殖激素提示：FSH 34.21 U·L-1，黃體生成素（luteinizing hormone，LH）6.17 U·L-1，雌二醇（estrodiol，E2）＜10.08 pg·mL-1。 9月18日復(fù)查血清性激素提示：FSH 113.11 U·L-1，LH 37.91 U·L-1，E214.99 pg·mL-1，孕酮（progesterone，P）0.19 nmol·mL-1；AMH＜0.2 ng·mL-1。孕產(chǎn)史：0-0-0-0，有生育要求。 西醫(yī)診斷：POI；中醫(yī)診斷：月經(jīng)先后不定期，證屬腎虛肝郁、痰凝血瘀。擬方：枸杞子、菟絲子、黃精、熟地炭、丹參、大棗、炒谷芽各15 g，陳皮、浙貝、姜半夏、玫瑰花、赤芍、川芎、覆盆子、貓爪草、麩炒白術(shù)各10 g，生甘草6 g，砂仁（后下）、柴胡各3 g。共14劑，日1劑，水煎服。另予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片1 mg口服，每日一次，每次先白片，后灰片；人胎盤片口服，每日兩次，每次3片。

2019年10月31號復(fù)診?；颊咴V潮熱感有所緩解，LMP 10月26日，10月29日復(fù)查：FSH 28.28 U·L-1，LH 11.16 U·L-1，E250.68 pg·mL-1。效不更方，繼續(xù)當前治療方案。

2019年11月25日復(fù)診。訴服藥后癥狀改善明顯，納寐佳，二便調(diào)。LMP 11月20日，訴月經(jīng)量較前明顯增多，無痛經(jīng)。前方基礎(chǔ)上去赤芍、川芎，加生白芍、生地炭各15 g，佛手10 g，另予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片口服同前。

2020年1月13日復(fù)診。 LMP 2019年12月24日，本次月經(jīng)淋漓至2020年1月9日。12月27日復(fù)測：FSH 7.17 U·L-1，LH 1.9 U·L-1，E283.65 pg·mL-1。 前方加桑寄生、桑椹各15 g，黃精30 g。方中生熟地炭同用，促子宮內(nèi)膜增長加用桑寄生、桑椹促卵泡發(fā)育，推動月經(jīng)循環(huán)。后中藥間斷調(diào)理，隨證加減。

2020年10月21日復(fù)診?；颊咴V有備孕需求，復(fù)測性激素指標：FSH 13.35 U·L-1，LH 17.31 U·L-1，E2155.44 pg·mL-1。 B超：內(nèi)膜雙層1.4 cm，左卵巢內(nèi)一枚卵泡1.4 cm×1.4 cm×1.0 cm，右卵巢內(nèi)一囊性無回聲區(qū)約1.9 cm×1.8 cm×1.4 cm。予注射用人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）促排，擬方：桑寄生、當歸、覆盆子、姜半夏、大棗各15 g，桑椹、枸杞子各20 g，旱蓮草、絲瓜絡(luò)、浙貝、焦六神曲、炒白術(shù)、厚樸各10 g，陳皮6 g，砂仁3 g，共3劑，日一劑，泡服。

2020年10月23日復(fù)診。予HCG針促排后，前方去桑寄生、浙貝、焦六神曲、炒白術(shù)、厚樸，加苧麻根、淮山藥各15 g，龍骨、廣木香各10 g。 共12劑，泡服，日一劑。后加肉桂、巴戟天、菟絲子、紫石英等溫補腎陽，提供溫暖的胞宮環(huán)境。

2020年12月10日復(fù)診。停經(jīng)5周余，小腹墜脹，LMP 11月3日。 實驗室檢查提示：HCG 8 826.6 U·L-1；宮腔內(nèi)可見形態(tài)光整的胚囊，大小約11 mm×9 mm×7 mm，囊內(nèi)可見大小約3 mm的卵黃囊，囊內(nèi)未見明顯胚芽；左側(cè)子宮動脈阻力指數(shù)（resistance index，RI）0.89，血流搏動指數(shù)（perfusion index，PI ）2.3，收縮末期最大血流速度/舒張末期最大血流速度（maximum end-systolic blood flow velocity/maximum end-diastolic blood flow velocity，S/D） 9.13；右側(cè)子宮動脈RI 0.80，PI 1.77，S/D 5.04。 西醫(yī)診斷：妊娠狀態(tài)，易栓癥；中醫(yī)診斷：胎動不安，腎虛血瘀證。擬方：桑椹、大棗各20 g，熟地炭、藕節(jié)炭、苧麻根、龍骨、枸杞子、淮山藥、桑寄生各15 g，當歸、浙貝、絲瓜絡(luò)、廣木香、姜半夏各10 g，砂仁（后下）、柴胡各3 g。 共8劑，泡服，日一劑，另予人胎盤片口服。

2020年12月25日復(fù)查B超提示：囊內(nèi)可見長徑約13 mm的胚芽，原始心搏可見；左側(cè)子宮動脈RI 0.87，PI 2.55，S/D 7.73；右側(cè)子宮動脈舒張早期、晚期血流缺失。西藥同前，前方去廣木香、熟地炭，加桑葉、姜竹茹、丹參，加強活血化瘀之功。2021年1月12日B超復(fù)查雙側(cè)子宮動脈阻力較前好轉(zhuǎn)，胎兒發(fā)育正常，無明顯不適，后持續(xù)隨訪，現(xiàn)已成功分娩一健康嬰兒。

按：蓋女子之月經(jīng)來潮，需得腎精充足為之根本，加之脾胃健運，氣血充盛，沖任調(diào)達，方能使月事以時下，來去有期。若瘀血痰濕阻滯胞絡(luò)，則氣血不得濡養(yǎng)卵巢，經(jīng)血不得排泄順暢，卵子難以發(fā)育成熟，即便有交會之精卵，亦難有能力生長。患者之病來久矣，平素工作勞累，壓力較大，指標已接近于卵巢早衰之狀態(tài)，遂予枸杞子、菟絲子及覆盆子填補腎之陰精、壯其陽道，黃精、生地黃、熟地黃補腎陰、助子宮內(nèi)膜之長養(yǎng)，加以人胎盤片加強補腎填精之功；白術(shù)、砂仁、淮山藥、炒谷芽、大棗等健脾護胃；紫石英、巴戟天等走沖脈且溫陽；丹參、赤芍等活血化瘀，少量玫瑰花、柴胡疏肝理氣，以助氣之運行，陳皮、姜半夏取二陳湯之意，理氣燥濕，諸藥合用，卵巢之氣血供應(yīng)充足，方有改善之機。此外，患者月事已亂，指標較差，且有備孕要求，若單用中藥恐難以速效，遂配合以西藥固定周期，此時中藥調(diào)周則更易順勢而為，另可使患者不致過于焦慮，最終卵排孕成。孕后繼續(xù)予補腎安胎、化瘀除濕之品，以保證胎盤血流通暢，胎兒得養(yǎng)。

4 結(jié)語

POI作為現(xiàn)代常見病之一，盡早發(fā)現(xiàn)及干預(yù)對其預(yù)后有重要的影響。中醫(yī)藥治療主要以補腎填精為基礎(chǔ)，陰陽并補，交通心腎，重視血肉有情之品的應(yīng)用；健脾護胃以求補益沖任之虛損；調(diào)暢心肝之郁，佐以少量活血化瘀、祛濕化痰之品，以保沖任之調(diào)達。本病臨床以虛為多，重在補腎健脾，且以補促通，調(diào)達沖任；祛邪宜柔和，勿喧賓奪主；配合調(diào)周，舒暢之意貫穿其間，必要時中西同用，以求整體平和、月事得調(diào)、共奏良效。