新型口服抗凝藥與華法林治療非瓣膜性房顫合并糖尿病患者的安全性與有效性的Meta分析

史金平，張琰，王皎，唐亞娟，王立珍，路小寒

（西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院藥學(xué)部，西安710100）

非瓣膜性房顫是指除瓣膜疾病外的其他因素導(dǎo)致心房由規(guī)則有序的電生理活動轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖贌o序的顫動波，其最常見的表現(xiàn)是持續(xù)性心律失常。有研究顯示，我國房顫的發(fā)病率為0.77%，其導(dǎo)致的全身栓塞性疾病和缺血性腦卒中是非瓣膜性房顫患者致死和致殘的首要原因［1］。新型口服抗凝藥（NOACs）是維生素K拮抗劑（VKAs）的替代品，預(yù)防房顫（AF）患者卒中的療效優(yōu)于華法林，近年來已成為首選藥物［2］。但其在糖尿病、冠心病等房顫高危因素人群中的安全性與有效性是否優(yōu)于華法林，仍有待進(jìn)一步驗證。本文利用Meta分析的方法，從多項前瞻性研究中提取數(shù)據(jù)，擴大樣本量，進(jìn)一步評價新型口服抗凝藥與華法林治療非瓣膜性房顫合并糖尿病患者的安全性與有效性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)外已經(jīng)公開發(fā)表的新型口服抗凝藥與華法林治療非瓣膜性房顫合并糖尿病的隨機對照試驗（RCT）；②研究對象符合非瓣膜性房顫和糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③治療組采用新型口服抗凝藥（NOACs）治療，對照組采用華法林治療；④主要結(jié)局指標(biāo)為卒中及全身血管栓塞發(fā)生率、顱內(nèi)出血發(fā)生率、大出血發(fā)生率、總出血發(fā)生率、心血管疾病死亡率、全因死亡率，其中大出血的評價標(biāo)準(zhǔn)參照國際血栓和止血協(xié)會（ISTH）的定義：急性或亞急性臨床明顯出血，并伴有以下一項或多項（血紅蛋白水平下降≥2 g／dL；輸注濃縮≥2 U的紅細(xì)胞；致命或至少發(fā)生在顱內(nèi)、脊髓內(nèi)、眼內(nèi)、心包內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉或腹膜等關(guān)鍵部位之一的出血）。

1.1.2 文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者臨床資料不全的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③綜述性及經(jīng)驗總結(jié)性文獻(xiàn)；④以動物為研究對象的文獻(xiàn)；⑤個案報道類文獻(xiàn)；⑥干預(yù)措施中未注明給藥劑量的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

采用“主題+關(guān)鍵詞”的檢索方式，以“（‘非維生素K拮抗劑口服抗凝藥’OR‘新型口服抗凝藥’OR‘利伐沙班’OR‘阿哌沙班’OR‘艾多沙班’OR‘達(dá)比加群酯’）AND‘房顫’AND‘糖尿病’”為中文檢索策略，以“（‘Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant’OR‘New oral anticoagulants’OR‘Rivaroxaban’OR‘Apixaban’OR‘Edoxaban’OR‘dabigatran’ OR ‘Pradaxa’）AND ‘Atrial fibrillation’AND‘Diabetes mellitus’”為英文檢索策略，所有數(shù)據(jù)庫均檢索建庫之初至2022年1月1日發(fā)表的全部文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)納入及風(fēng)險偏倚評價

1.3.1 依據(jù)制定的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，獲得的文獻(xiàn)經(jīng)Endnote軟件去重后由兩名研究人員依據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)獨立交叉篩選符合本次研究的文獻(xiàn)，兩名研究員出現(xiàn)分歧時，由第三名研究員討論裁決，然后制定基本信息數(shù)據(jù)表，提取所需數(shù)據(jù)。

1.3.2 由兩位研究員依據(jù)Cochrane評價手冊獨立交叉的對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，評價結(jié)果用“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“風(fēng)險不明確”表示，兩名研究員出現(xiàn)分歧時，由第三名研究員討論裁決［3］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件RevMan 5.3對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。卒中及全身血管栓塞發(fā)生率、顱內(nèi)出血發(fā)生率、大出血發(fā)生率、總出血發(fā)生率、心血管疾病死亡率、全因死亡率等二分類變量指標(biāo)采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）作為療效分析統(tǒng)計量，采取I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，如果P＞0．10或I2≤50%，說明研究之間異質(zhì)性較小，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0．10或I2＞50%，說明研究之間異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析異質(zhì)性的來源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，檢索數(shù)據(jù)庫獲得1 864篇文獻(xiàn)，經(jīng)過軟件去重后得到1 412篇。閱讀標(biāo)題和摘要初篩后，共排除1 403篇后，剩余9篇，進(jìn)行全文閱讀，對三篇數(shù)據(jù)不完善且無法聯(lián)系作者的文獻(xiàn)進(jìn)行排除后最終納入6篇文獻(xiàn)［4-9］，包含19 763名患者，具體流程如圖1所示，各項研究基本信息如表1所示。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息表

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 偏倚風(fēng)險評價

對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，（1）是否隨機分組：除陳建康［9］等人研究未描述隨機方法，判定為“風(fēng)險不清楚”外，其他研究均選用合理的隨機方法，判定為“低風(fēng)險”。（2）是否分配隱藏：除胡忠慧［8］、陳建康［9］等人研究未描述是否分配隱藏，判定為“風(fēng)險不清楚”外，其他研究均判定為“低風(fēng)險”。（3）患者、實施者和數(shù)據(jù)分析者是否采用盲法：除胡忠慧［8］、陳建康［9］等人研究未描述是否使用盲法，判定為“風(fēng)險不清楚”外，其他研究均報道了雙盲實驗，判定為“低風(fēng)險”（4）數(shù)據(jù)是否完整：所有研究均無數(shù)據(jù)缺失，判定為“低風(fēng)險”（5）是否選擇性報告結(jié)果：所有研究均未選擇性報告結(jié)果，判定為“低風(fēng)險”（6）所有研究均不存在其他偏倚來源，判定為“低風(fēng)險”，結(jié)果詳見圖2。依據(jù)以上評價細(xì)則，納入的所有研究中四篇研究［4-7］評價為“低風(fēng)險”，兩篇研究［8-9］評價為“中風(fēng)險”，結(jié)果如圖3所示。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性指標(biāo) 納入的文獻(xiàn)中5篇研究［4-7，9］報道了卒中及全身血管栓塞發(fā)生率，予以合并，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＝0．79、I2＝0%，提示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并。結(jié)果提示OR＝0．79，95%CI（0．68～0．92），P＜0.01，表明新型口服抗凝藥在預(yù)防房顫合并糖尿病患者卒中及全身血管栓塞方面的療效顯著優(yōu)于華法林，結(jié)果如圖4所示。

圖4 新型口服抗凝藥預(yù)防房顫合并糖尿病患者卒中及全身血管栓塞效果的Meta分析

納入的文獻(xiàn)中4篇研究［4-7］報道了心血管疾病死亡率，予以合并，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＝0．69、I2＝0%，提示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并。結(jié)果提示OR＝0．86，95%CI（0．77～0．96），P＜0.01，表明新型口服抗凝藥在降低房顫合并糖尿病患者心血管事件死亡率方面的療效顯著優(yōu)于華法林，結(jié)果如圖5所示。

圖5 新型口服抗凝藥預(yù)防房顫合并糖尿病患者心血管事件死亡效果的Meta分析

納入的文獻(xiàn)中3篇研究［4-6］報道了全因死亡率，予以合并，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＝0．77、I2＝0%，提示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并。結(jié)果提示OR＝0．87，95%CI（0．78～0．97），P＝0.02，表明新型口服抗凝藥在降低房顫合并糖尿病患者全因死亡率方面的療效優(yōu)于華法林，結(jié)果如圖6所示。

圖6 新型口服抗凝藥預(yù)防房顫合并糖尿病患者全因死亡效果的Meta分析

2.3.2 安全性指標(biāo) 納入的文獻(xiàn)中4篇研究［4-7］報道了患者大出血發(fā)生率，予以合并，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＜0．01、I2＝94%，提示各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并。結(jié)果提示OR＝0．69，95%CI（0．46～1．05），P＝0.08，表明與華法林相比，新型口服抗凝藥在治療過程中患者大出血發(fā)生率并無明顯改變，結(jié)果如圖7所示。

圖7 新型口服抗凝藥治療房顫合并糖尿病患者大出血發(fā)生率的Meta分析

納入的文獻(xiàn)中5篇研究［4-8］報道了患者顱內(nèi)出血發(fā)生率，予以合并，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＝0．69、I2＝0%，提示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并。結(jié)果提示OR＝0．45，95%CI（0．34～0．59），P＝0.08，表明新型口服抗凝藥在降低房顫合并糖尿病患者顱內(nèi)出血發(fā)生率方面的療效優(yōu)于華法林，結(jié)果如圖8所示。

圖8 新型口服抗凝藥治療房顫合并糖尿病患者顱內(nèi)出血發(fā)生率的Meta分析

納入的文獻(xiàn)中4篇研究［4-5，8-9］報道了患者總出血率，予以合并，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＝0．25、I2＝27%，提示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并。結(jié)果提示OR＝0．72，95%CI（0．66～0．78），P＜0.01，表明新型口服降糖藥在降低房顫合并糖尿病患者總出血發(fā)生率方面的療效優(yōu)于華法林，結(jié)果如圖9所示。

圖9 新型口服抗凝藥治療房顫合并糖尿病患者總出血發(fā)生率的Meta分析

2.3.3 異質(zhì)性分析 以患者大出血發(fā)生率為研究指標(biāo)時，結(jié)果存在較大異質(zhì)性P＜0．01、I2＝94%，逐篇排除納入的研究，再排除RE-LY trial 2015［6］研究后，整體異質(zhì)性明顯降低（P＝0．11、I2＝55%），說明此研究是造成異質(zhì)性的主要來源。閱讀全文發(fā)現(xiàn)，此研究分為兩個研究組，分別為達(dá)比加群150 mg bid和達(dá)比加群110 mg bid，在進(jìn)行Meta分析時，為了方便數(shù)據(jù)處理，將兩個對照組合二為一，可能造成了結(jié)果的異質(zhì)性。

3 討 論

近年來我國房顫發(fā)病率越來越高，相關(guān)調(diào)查顯示2015年我國部分地區(qū)房顫發(fā)病率僅為0.74%，但截至2019年已高達(dá)1.6%，其導(dǎo)致的全身栓塞性疾病、缺血性腦卒中、心血管事件是患者致殘或致死的主要原因。有研究顯示房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險是非房顫患者的4～5倍、發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險是非房顫患者的2倍，同時房顫患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的風(fēng)險也大大增加，其中60%左右的患者需要外科手術(shù)治療，而合并糖尿病、冠心病等高危因素的房顫患者，發(fā)生以上事件的風(fēng)險更高［1，10-11］。

抗血栓治療是非瓣膜性房顫患者至關(guān)重要的藥物治療方式，但抗栓藥物的使用，使患者出血的風(fēng)險大大增加，國內(nèi)一項最新研究顯示房顫患者因出血事件死亡者占總死亡人數(shù)的12.9%，因此平衡抗凝治療的效果與風(fēng)險、選擇適宜的抗凝藥物成為臨床關(guān)注的重點［12］。

華法林是傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑口服抗凝藥，廣泛用于靜脈血栓栓塞性疾病、非瓣膜性房顫的治療，也用于關(guān)節(jié)置換手術(shù)、人工心臟瓣膜置換手術(shù)等外科術(shù)后靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防，但其治療窗窄、患者個體差異大，其療效不僅易受飲食和藥物相互作用的干擾，也受患者服藥依存性的影響［13-14］。利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、達(dá)比加群酯等非維生素K拮抗劑口服抗凝藥是一類新型口服抗凝藥（NOACs），與華法林相比，新型口服抗凝藥起效快、半衰期長、受遺傳因素以及食物或藥物相互作用的影響較小、且用藥期間無需監(jiān)測凝血功能，患者服藥依存性更佳，在國內(nèi)外心房顫動指南中，代替華法林被列為預(yù)防房顫患者卒中的首選抗凝藥物［15-16］。

本文通過對已發(fā)表的前瞻性研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林相比，新型口服抗凝藥雖然在導(dǎo)致患者大出血事件發(fā)生率上無明顯差異，但其不僅可顯著降低非瓣膜性房顫合并糖尿病患者的卒中及全身血管栓塞發(fā)生率、心血管疾病死亡率、全因死亡率，預(yù)防有效性更佳，還可顯著降低患者顱內(nèi)出血發(fā)生率及總出血發(fā)生率，治療安全性更佳。但本文仍存在許多不足：第一，缺乏大樣本、多中心的中文研究；第二、納入的結(jié)局指標(biāo)中，大出血發(fā)生率包含了腦出血發(fā)生率，但兩者結(jié)果矛盾，可能提示兩類藥物在導(dǎo)致其他部位出血方面存在統(tǒng)計學(xué)差異，但因原始研究分組不明確，無法按出血部位分類研究，尚需進(jìn)一步驗證。

作者貢獻(xiàn)聲明史金平負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)處理、文章撰寫；張琰負(fù)責(zé)研究設(shè)計、論文修改；王皎、唐亞娟、王立珍、路小寒負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查詢、納入與排除、質(zhì)量評價

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突