利伐沙班治療兒童血栓性疾病2例臨床報(bào)告

李建娜（Li Jian-na），王衛(wèi)凱（Wang Wei-kai），楊永鵬（Yang Yong-peng），魏林（Wei Lin），江燕（Jiang Yan），張林杰（Zhang Lin-jie），張?zhí)珜帲╖hang Tai-ning），徐瑞峰（Xu Rui-feng）

（甘肅省兒童醫(yī)學(xué)中心甘肅省婦幼保健院兒童急救中心，蘭州730000；Gansu Children′s Medical Center，Children′s Emergency Center of Gansu Maternal and Child Health Hospital，Lanzhou 730000）

利伐沙班是目前臨床安全有效的新型口服抗凝藥物，廣泛應(yīng)用于心血管科、骨科、神經(jīng)科等因各種原因?qū)е碌某扇藙?dòng)靜脈血栓的預(yù)防和治療。由于該藥說明書不推薦將其用于18歲以下的青少年和兒童，使得國(guó)內(nèi)在應(yīng)用該藥防治兒童血栓性疾病方面的資料非常缺乏，但根據(jù)國(guó)外EINSTEIN-Jr研究項(xiàng)目發(fā)布的結(jié)論顯示了該藥應(yīng)用于兒童有較好的安全性和有效性。現(xiàn)將我們應(yīng)用利伐沙班治療成功的2例患兒臨床資料匯報(bào)如下。

病例1：患兒，女，4歲3月，體重17 kg，主因“發(fā)熱6天”于2021年01月08日入院。入院后診斷為“病毒性腦膜炎”，因病情加重轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU），予以更昔洛韋、甘露醇、呋塞米、3%氯化鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉等藥物靜脈輸注治療。01月15日行右下肢深靜脈置管術(shù)，穿刺順利，X片定位良好。于01月24日患兒右下肢出現(xiàn)腫脹伴疼痛，右下肢股靜脈置管回抽欠通暢，下肢靜脈超聲示：右側(cè)股靜脈內(nèi)血栓形成（范圍24 mm×5.5 mm，不完全阻塞管腔）（圖1A），檢查凝血功能未見明顯異常，給予低分子肝素鈣1700 Axa IU、尿激酶溶栓治療，并予以右下肢制動(dòng)，防止血栓脫落。01月27復(fù)查靜脈超聲提示：右側(cè)髂外靜脈（范圍57×6.3 mm，不完全阻塞管腔）及股靜脈（范圍23 mm×3.5 mm，不完全阻塞管腔）內(nèi)非均質(zhì)團(tuán)塊。02月02日停用低分子肝素鈣，給予口服利伐沙班抗凝治療（5 mg／次，2次／天）?；純河?2月06日右下肢腫脹消退，病情好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天），并定期門診隨訪，監(jiān)測(cè)凝血、肝腎功能等。03月16日門診行雙下肢靜脈超聲示右側(cè)髂外靜脈絮狀回聲（范圍13 mm×1.7 mm），考慮血栓形成部分再通（圖1B），繼續(xù)予以口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天）。05月13日行雙下肢靜脈超聲示右側(cè)髂外靜脈絮狀回聲（范圍6.3 mm×1.8 mm），考慮血栓形成部分再通（圖1C），停利伐沙班。共計(jì)口服利伐沙班100天，期間無發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、黃疸、皮疹、出血等不適癥狀?；純河诳诜ド嘲嗟?6天、第100天時(shí)行凝血功能和血常規(guī)檢查，活化部分凝血酶時(shí)間測(cè)定（APTT）、D二聚體（D-D）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）分別為231.9 s、38.2 s；0.07 mg／L、0.07 mg／L和0.8 ug／mL、0.8 ug／mL，均在正常范圍，血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)均正常。

圖1 抗凝治療前后患兒右下肢靜脈超聲

病例2：患兒男，7歲，體重38 kg，主因“咯血2天”于2021年2月21日收住PICU，入室后生命體征穩(wěn)定，輕度呼吸困難，肺部CT提示：1.支氣管肺炎（右肺），伴肺泡出血可能（圖2A）；2.右肺中間段肺動(dòng)脈、右肺中、下葉肺動(dòng)脈起始肺栓塞（圖2B），凝血功能及血栓彈力圖未見明顯異常。結(jié)合患兒病史特點(diǎn)及輔助檢查明確診斷為“急性肺栓塞”。予以低分子肝素鈣抗凝；患兒肺炎支原體IgM弱陽性，予以阿奇霉素抗感染；并囑絕對(duì)臥床休息，防止咯血導(dǎo)致誤吸。低分子肝素鈣抗凝治療4天后患兒仍有咯血，病情未見好轉(zhuǎn)，予以停用低分子肝素鈣，改用口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天）抗凝治療?；純翰∏橹饾u好轉(zhuǎn)，再無咯血，于03月04日好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天），定期門診隨訪。

患兒于2021年05月09日因“間斷咳嗽半月，咯血1天”再次入院，05月10復(fù)查肺血管CTA示：肺動(dòng)脈未見明顯栓塞征象（圖2C），查體發(fā)現(xiàn)患兒左側(cè)鼻中隔前端可見黏膜糜爛，雙側(cè)鼻黏膜充血明顯，且患兒入院后再無咯血，考慮此次咯血系鼻出血流入咽喉部所致。因患兒肺血管CTA未見明顯異常，遂停利伐沙班，共計(jì)口服利伐沙班81天?；純褐委熎陂g無發(fā)熱、嘔吐、黃疸、腹瀉、皮疹、出血等不適癥狀，于用藥后第45天和第75天行凝血功能和血常規(guī)檢查，APTT、D-D、FDP分別為29.2 s、32.8 s；0.2 mg／L、0.32 mg／L和0.8 ug／mL、1.0 ug／mL，均在正常范圍。血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)均正常。

圖2 抗凝治療前后患兒肺動(dòng)脈CTA結(jié)果

討論

兒童深靜脈血栓是深靜脈穿刺置管的常見并發(fā)癥，兒童肺動(dòng)脈栓塞在臨床也并不罕見。二者在臨床上均有很大的危險(xiǎn)性，處置不當(dāng)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥甚至猝死，因此需積極預(yù)防和治療。ICU中由于患者病情危重，常有凝血功能紊亂，加之有創(chuàng)操作多，患兒多需鎮(zhèn)靜約束，某些藥物如糖質(zhì)激素的應(yīng)用等因素，均可能增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

本文中病例1下肢靜脈血栓的形成即可能與穿刺置管、鎮(zhèn)靜和激素應(yīng)用有關(guān)。肺動(dòng)脈栓塞多由于外周靜脈系統(tǒng)血栓脫落所致，但病例2患兒肺動(dòng)脈栓塞來源不明，考慮可能因支原體感染引起。常規(guī)治療多選擇肝素和華法林，一般情況下低分子肝素是兒童抗凝治療的首選［1］。因此，本文中兩例患兒均首先應(yīng)用低分子肝素鈣治療，但效果不佳。同時(shí)李建等［2］的研究指出，使用低分子肝素會(huì)有出血風(fēng)險(xiǎn)、注射部位出現(xiàn)硬塊等不良反應(yīng)，患者出院后大部分無法繼續(xù)堅(jiān)持使用。因而其臨床應(yīng)用難度大，兒童依從性差，臨床效果也不盡人意。華法林是使用最廣泛的口服抗凝劑，但其起效慢、需要用肝素或低分子肝素進(jìn)行橋接、體內(nèi)代謝差異大、治療窗窄、與食物和藥物間相互作用多、需要頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）［3］，反復(fù)抽血降低了兒童的依從性。而利伐沙班是直接Xa因子抑制劑，不但能高選擇性抑制游離的Xa因子，而且也能抑制與凝血酶原以及血凝塊結(jié)合的Xa因子，并呈濃度依賴性［4］。通過近些年來的探索，證明了其劑量與療效的穩(wěn)定性。起效時(shí)間為2～4 h，半衰期為7～13 h［5］?？诜锢枚雀撸遗c食物間不存在相互影響。因此在合適的劑量下，無需頻繁調(diào)整劑量以及監(jiān)測(cè)凝血功能。

另外，利伐沙班是目前成人血栓性疾病預(yù)防和治療的有效藥物，較標(biāo)準(zhǔn)抗凝方案療效更佳、不良反應(yīng)更少且在治療過程中無需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能［6-8］，因此在成人血栓性疾病的應(yīng)用中廣受歡迎，其說明書目前無兒童用藥推薦，該藥在兒童人群中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。目前針對(duì)兒童人群的臨床研究匱乏，國(guó)內(nèi)僅有個(gè)別關(guān)于利伐沙班治療兒童血栓性疾病的個(gè)案報(bào)道［9-10］。但利伐沙班具有口服吸收率高，可一日一次用藥和無需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能等優(yōu)點(diǎn)，適合兒童抗栓治療。已有3個(gè)研究完成了利伐沙班在兒童人群體內(nèi)外的藥代／藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)，均證實(shí)了利伐沙班在不同年齡段兒童患者中應(yīng)用的安全性［11-13］。EIN-STEIN-Jr研究是目前關(guān)于利伐沙班在兒童中應(yīng)用的最大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，研究結(jié)果為利伐沙班用于兒童患者的抗凝治療提供了有力的循證依據(jù)［14］。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也表明：在患有急性靜脈血栓栓塞的兒童中，與標(biāo)準(zhǔn)抗凝藥物相比，利伐沙班具有同樣低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并可減少血栓負(fù)擔(dān)而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)［15］。

結(jié)合本文中兩例患兒具體情況，參照EINSTEIN-Jr研究中的給藥方案，建議患兒口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天）抗凝治療。兩例患兒服藥時(shí)間分別達(dá)到100天和81天，接近文獻(xiàn)推薦的治療時(shí)間，兩例患兒均在治療期內(nèi)血栓消失，治療效果良好，且凝血功能監(jiān)測(cè)正常，臨床無出血表現(xiàn)，無消化道和皮疹等副作用，血常規(guī)復(fù)查均正常，安全性良好。但由于病例數(shù)量有限，利伐沙班治療兒童血栓性疾病的安全性和有效性仍需觀察。在后續(xù)研究中，我們將收集更多兒童應(yīng)用利伐沙班治療的臨床數(shù)據(jù)，探討其安全性、有效性，并探索利伐沙班的其他適應(yīng)癥，如預(yù)防深靜脈穿刺置管導(dǎo)致的深靜脈血栓形成，以降低血栓發(fā)生率，以期讓更多患兒受益。

作者貢獻(xiàn)聲明李建娜負(fù)責(zé)文章撰寫；徐瑞峰負(fù)責(zé)病例收集；王衛(wèi)凱負(fù)責(zé)論文校稿；楊永鵬負(fù)責(zé)插圖處理；魏林負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料搜集；江燕、張林杰負(fù)責(zé)患者病例總結(jié)；張?zhí)珜庁?fù)責(zé)文獻(xiàn)資料篩選

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突