慢性功能性便秘中西醫(yī)促腸道動力藥物治療研究進展

何俊梅 鄧永文 張全輝 劉小云 易浩然 賈明艷 周一多 黃飛鴻

（1 江西中醫(yī)藥大學 2021 級研究生 南昌 330004；2 江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肛腸科 南昌 330006；3 江西中醫(yī)藥大學 2020 級研究生 南昌 330004；4 江西中醫(yī)藥大學 2019 級研究生 南昌 330004）

便秘是一種（組）癥狀，表現(xiàn)為排便困難和（或）排便次數(shù)減少、糞便干硬。排便困難包括排便費力、排出困難、排便不盡感、肛門直腸堵塞感、排便費時和需輔助排便。排便次數(shù)減少指每周排便少于3 次。慢性便秘的病程至少為6 個月[1]。中醫(yī)學的臨床診斷病名除“便秘”以外，還有“后不利、大便難、脾約、秘結(jié)”等病名[2]。便秘不僅影響人們的生活質(zhì)量，還作為其他疾病的病因影響著不同個體。因此，著眼于其發(fā)病機制，依據(jù)病因做到對癥治療顯得尤為重要。雖然便秘的病理機制尚未徹底明確，但目前腸道動力異常作為慢性功能性便秘的原因之一被廣泛研究，而腸道動力改變多與Cajal 間質(zhì)性細胞、腸神經(jīng)遞質(zhì)、胃腸道激素、腸道平滑肌等功能改變相關(guān)。因此對目前臨床常用中西醫(yī)促胃腸動力藥物進行系統(tǒng)分類和整理，探究其治療便秘的具體機制，對指導(dǎo)臨床用藥、科學研究具有積極作用?，F(xiàn)報道如下：

1 發(fā)病機制

1.1 西醫(yī)發(fā)病機制 慢性功能性便秘的特點是結(jié)腸傳輸減慢，其發(fā)病機理尚不明確，究其原因主要是胃腸道功能受到了影響，多數(shù)學者指出腸道動力學改變、腸道菌群失調(diào)、內(nèi)環(huán)境改變、腸道蠕動反射都可能成為便秘的影響因素。腸道動力學又作為影響腸道功能最常見原因之一被廣泛研究，目前研究多集中在Cajal 間質(zhì)性細胞、腸神經(jīng)遞質(zhì)、胃腸道激素三個方面。胃腸道蠕動依靠胃腸道平滑肌運動，Cajal間質(zhì)性細胞是一種特殊的間質(zhì)細胞，存在于胃腸道環(huán)形肌和縱行肌之間，是胃腸道蠕動的起搏點，可接受來自神經(jīng)體液等信號并將其傳達致效應(yīng)器腸道平滑肌從而影響腸道蠕動[3]。腸神經(jīng)遞質(zhì)作為中間遞質(zhì)數(shù)量繁多，總體可分為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，如一氧化氮（NO）、血管活性腸肽（VIP）、生長抑素（SS）等，可抑制胃腸道運動；興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿（ACH）、P 化學物質(zhì)（SP）、5-羥色胺（5-HT）等，可促進腸道蠕動。近年來越來越多的研究證實，慢性功能性便秘的發(fā)病機制與胃腸激素分泌異常密切相關(guān)[3]。

1.2 中醫(yī)發(fā)病機制 中醫(yī)學認為便秘的病位在大腸，基本病機為大腸通降不利，傳導(dǎo)失司，大腸的功能又與胃、脾、肝、肺等臟腑功能相互影響，《素問·靈蘭秘典論篇》記載：“水谷者常并居于胃中，成糟粕而俱下于大腸”。脾乃后天之本，氣血生化之源，脾為胃行其津液，氣血津液皆出于脾，脾肺氣虛，氣機失常從而導(dǎo)致大腸傳送無力，推動無力，則形成便秘[4]；《金匱要略淺注補正》有“肝主疏泄大便，肝氣既逆，則不疏泄，故大便難”的記載[5]。肝氣郁結(jié)，氣滯則不通，導(dǎo)致大腸氣機不利。歸根結(jié)底，中醫(yī)學認為，便秘發(fā)生機制與大腸功能密切相關(guān)，同時，又受其他臟腑影響。

2 治療

2.1 西藥治療 較常見的促胃腸動力藥以口服藥為主，最常用的有多巴胺受體拮抗劑，包括多潘立酮（嗎丁啉）、甲氧氯普胺、伊托必利等；常用的五羥色胺受體激動劑普蘆卡必利、莫沙比利、西尼必利；具有興奮及抑制消化道運動雙相作用的馬來酸曲美布汀[6]。

2.1.1 多巴胺受體抑制劑 多潘立酮、甲氧氯普胺、伊托必利這三者均為多巴胺受體抑制劑。多潘立酮（Domperidone）即嗎丁啉，透過阻滯多巴胺受體而垂直效應(yīng)于胃腸道壁，對提高胃消化道運動，促進胃內(nèi)容物排出，提高胃腸功能療效顯著。嗎丁啉對胃動力有促進作用，可增強胃腸道平滑肌的運動，促進胃腸道排空。但有研究顯示，嗎丁啉可引起頭暈、惡心、頭痛等錐體外系反應(yīng)，常常與莫沙比利聯(lián)合用藥[7]。甲氧氯普胺又名胃復(fù)安，是目前使用最多的多巴胺受體抑制劑，能阻滯多巴胺受體，從而使ACH 釋放增加，能促進胃及上部腸段運動，增加食管下端壓力，從而增強食管和胃蠕動，加速胃排空，改善便秘癥狀[8]。有研究顯示，甲氧氯普胺導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要累及系統(tǒng)-器官為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，其臨床主要癥狀表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)導(dǎo)致的頸項后仰、雙眼上翻、抽搐、言語不清、凝視、四肢震顫、行走困難、煩躁、伸舌、口嘴歪斜等[9]。臨床上兒童超劑量使用情況較多，因此，兒童、肝腎功能較差患者慎用或禁用。伊托必利作為一類新興促胃腸道動力藥物，同時具備乙酰膽堿酯酶抑制劑與多巴胺D2受體阻斷劑的雙重功能，能夠明顯抑制乙酰膽堿酯酶，增強內(nèi)源性ACH 分泌，同時能夠降低ACH 水解，促進胃腸功能，從而達到胃排空的效果[10]。臨床上三者常常聯(lián)合應(yīng)用以增強作用。

2.1.2 普蘆卡必利、莫沙必利、西尼必利 三者為目前臨床上常用的五羥色胺受體激動劑。普蘆卡必利、莫沙必利對5-HT4 受體（5-HT4R）具有高度選擇性、高親和力，通過激發(fā)5-HT4R 釋放ACH 進而直接地效應(yīng)于腸胃平滑肌，促使胃腸道平滑肌加強收縮，恢復(fù)胃腸道生理機能，促進排便[11]。有研究顯示，使用莫沙比利治療胃輕癱，患者腹脹、上腹疼痛癥狀明顯緩解，胃排空時間也有所縮短[12]。除此之外，莫沙必利能有效促進胃動素及胃泌素的分泌，從而作用于胃腸道平滑肌，使胃腸道蠕動加快[13]。西尼必利為一類新型的促消化道動力藥物，作為五羥色胺受體激動劑可以促進排便，其對消化系統(tǒng)力量的促進效應(yīng)明顯高于甲氧氯普胺、多潘立酮等，不良反應(yīng)也更小。且游離在血漿的含量遠遠小于西沙必利、多潘立酮，因此西尼必利對心肌的毒害更低，是一個理想的促胃腸動力藥物[14]。

2.1.3 馬來酸曲美布汀 馬來酸曲美布汀作為一種阿片受體激動劑，擁有調(diào)整腸胃動力狀況的功能，其重要作用機制是：當腸胃處在高動力狀況時，通過阻滯膽堿能受體產(chǎn)生ACH，抑制腸胃平滑肌，從而減弱腸胃運動的能力[15]。另外，該藥可抑制去氧腎上腺素的釋放，從而增強腸胃平滑肌，以增強腸胃運動力量，并促進腸胃動力回復(fù)至正常水平，故馬來酸曲美布汀有雙向調(diào)節(jié)作用。臨床研究30 例患者中，2 例發(fā)生輕度不良反應(yīng)，且后期可自動減輕，藥物安全性高，臨床上可廣泛使用[6]。

2.2 中藥治療 中藥的作用機制復(fù)雜，常常多方面調(diào)控胃腸道的運動。見表1。

表1 臨床常用促胃腸動力中藥

2.2.1 白術(shù) 白術(shù)中含有苯丙烷、黃酮、固醇、苯醌和多糖等各類成分，白術(shù)多糖作為其主要成分發(fā)揮作用。白術(shù)多糖可以降低NO、VIP 含量，調(diào)節(jié)SCF/c-kit 通信號路。白術(shù)可明顯改變便秘模型小鼠的腸道推進率，從而促進胃腸道蠕動[16]，其可能通過上調(diào)結(jié)腸組織中5-HT3 受體（5-HT3R）和5-HT4R的表達促進腸道蠕動。除此之外，實驗研究白術(shù)破壁飲片灌胃能下調(diào)結(jié)腸組織中VIP 含量，降低小鼠NO 含量，VIP 和NO 均可直接作用于腸道平滑肌使其松弛，升高結(jié)腸組織中干細胞因子（SCF）、c-kit 蛋白灰度值，調(diào)節(jié)SCF/c-kit 信號通路，進而改善便秘癥狀[17]。

2.2.2 厚樸 厚樸當中最主要的活性物質(zhì)是厚樸酚與和厚樸酚等酚類化合物。有研究研究表明，大鼠在灌服厚樸傳統(tǒng)飲片和破壁中藥飲片后NO 功能恢復(fù)正常，胃泌素和胃動素的濃度也和模型組一樣有所增加，回歸至常規(guī)水平[18]。有研究表明，M136 和M218 是厚樸中的兩個重要分子，在厚樸中具有較高的含量和廣泛的生物活性，不僅刺激預(yù)先被抑制了的腸道平滑肌，還可以抑制過度興奮的腸道肌肉[19]。厚樸三物湯中厚樸劑量最重，應(yīng)用于小鼠實驗研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠延髓GABA 受體的GABRA1 表達減少，Glu 受體的NMDAR1 表達增加，而胃腸動力障礙小鼠較正常對照組小鼠GABRA1 表達增加，NMDAR1 表達減少，空腸與回腸VIP、NO 受體的VPAC1 和 GC 表達減少，ACH 受體的 M2R 表達增加，與陽性對照組多潘立酮產(chǎn)生效果相同。上述研究均探討了厚樸和厚樸相關(guān)方藥調(diào)控腸道動力的機理，其他提取物及其作用可進行進一步研究。

2.2.3 枳殼 枳殼中含有柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蕓香柚皮苷等為主要活性物質(zhì)發(fā)揮促胃腸動力作用[20]。有研究表明枳殼通過提高功能性消化不良（FD）大鼠胃泌素（GAS）水平，抑制 SS 表達水平，可促進胃酸分泌與胃黏膜生長，減弱對G 細胞的抑制，降低對胃腸道的抑制作用，使胃腸道運動功能增強，從而恢復(fù)胃腸動力[21]。中醫(yī)認為枳殼性味苦，苦燥易耗傷津液。枳殼也能夠?qū)е挛改c道動力平衡失調(diào)而形成腸燥便秘，可能是其直接影響機體胃消化道中 c-kit 和SCF 的 mRNA 表達，破壞了SCF/c-kit信號通路，進而抑制了胃消化道組織中ICC 的數(shù)量與功能造成的，給藥劑量越大，對胃消化道中c-kit和SCF mRNA 表達的抑制就越顯著[22]。以上造成相反結(jié)果原因及枳殼具體作用機制有待進一步研究。

2.2.4 黃芪 黃芪中富含山柰酚、葉酸、槲皮素、異鼠李素、芒柄花素等20 個化合物，可共同作用于STC疾病相關(guān)的143 個靶點，通過多通路發(fā)揮作用[23]。有研究顯示黃芪潤腸丸可增加病理性減少的SP 物質(zhì)，SP 物質(zhì)常作用于胃腸道平滑肌使其收縮，促進胃腸道的蠕動[24]。

2.2.5 檳榔 檳榔中的主要活性成分檳榔堿，可以產(chǎn)生較強烈的M 膽堿受體興奮效應(yīng)，并提高胃腸道平滑肌細胞內(nèi)Ca2+的含量。檳榔堿在特定的濃度范圍內(nèi)能產(chǎn)生較好的促進胃腸道運動功能，但顯示出劑量依賴性關(guān)系，高濃度反而抑制[25]。除此之外，檳榔堿可以顯著增加胃底、胃體對食物的推動力，并能加強胃竇部碾磨食物的能力，促進消化和排空腸道[26]。

2.2.6 白芍 白芍中主要活性成分為白芍總苷，白芍總苷可上調(diào)腸道claudin-1/F-actin 蛋白表達，降低血清脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）濃度，保護腸黏膜屏障。白芍可以通過降低大腸VIP 及水通道蛋白4（AQP4）的水平，明顯增加小腸內(nèi)含水量并降低小腸平滑肌緊張，從而降低大便下行阻力達到通便效果[27]。

2.2.7 其他藥物 山木香能消除痙攣和抑制小腸平滑肌收縮；烏藥具有抑制ACH 收縮效應(yīng)，從而達到排便、排氣的功效；而檳榔則能提高胃腸道平滑肌緊張和胃腸運動功能頻率，以達到通便的效果；沉香可抵抗組胺或ACH 所引發(fā)的痙攣性收縮作用，增強腸道蠕動能力，從而促進排便[28]。

3 小結(jié)與展望

因胃腸功能紊亂所致疾病的發(fā)病率逐年攀升，其治療已經(jīng)成為一大難題。由于對胃腸動力障礙機制認識的不足，目前促腸道動力藥物西醫(yī)常常作為短期治療藥物使用。西醫(yī)促腸道動力藥物副作用較大，比如胃復(fù)安可引起錐體外系不良反應(yīng)，使用時需要特別注意進行身體機能評估，合理用藥，盡可能減少副作用的產(chǎn)生。中藥因?qū)嶒炑芯康挠邢扌?，大部分藥物的藥理藥效尚未完全被發(fā)現(xiàn)，因此常常根據(jù)各家經(jīng)驗將不同藥物相互配伍使用，隨證加減，療效好但起效相較西藥可能慢一些。未來對于胃腸動力紊亂機制仍需不斷地深入探索，隨著分子生物學等技術(shù)的進一步發(fā)展, 有望對這些治療性藥物進行更深入的研究，推陳出新，發(fā)現(xiàn)或研制出更有效、副作用相對更小的藥物。根據(jù)目前的臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)藥物相互配合，一并給藥，增強療效的同時也可減少一些副作用，但具體如何搭配使用才能產(chǎn)生最優(yōu)療效，也有待我們進一步去揭示。隨著科學技術(shù)的飛速發(fā)展以及更多醫(yī)學工作者的研究探索，期待慢性功能性便秘的發(fā)病機制能夠得到補充，揭示更多中西醫(yī)藥物的藥理作用，在治療慢性功能性便秘，減少發(fā)病率方面得到新的突破。