阿米卡星與卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核的效果觀察

楊鳳起

（河南省濮陽市華龍區(qū)疾病預(yù)防控制中心流病科 濮陽 457001）

肺結(jié)核是一種發(fā)病率高且具有較強(qiáng)傳染性的呼吸系統(tǒng)疾病，現(xiàn)代臨床研究指出肺部感染結(jié)核分枝桿菌是引起該疾病的直接原因，免疫力低下、營養(yǎng)不良、不良生活習(xí)慣、藥物酒精濫用等均為引發(fā)該疾病的高危因素[1]。該疾病發(fā)作后可引起咳嗽、痰中帶血、發(fā)熱盜汗、胸痛等多種臨床癥狀，目前臨床上主要使用藥物治療，但用藥不規(guī)律、不合理容易導(dǎo)致病菌耐藥，引發(fā)耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）[2]。較普通肺結(jié)核，MDR-TB 治療時間更長，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后相對較差，且治療期間更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)[3]。對于MDR-TB 患者，臨床上多使用注射類抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療，能夠取得一定的效果。阿米卡星、卷曲霉素均為二線注射類抗結(jié)核藥物，近些年來在MDR-TB 的治療中應(yīng)用廣泛[4]。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證阿米卡星與卷曲霉素治療MDR-TB 的療效與安全性。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用單雙號分組法將醫(yī)院2017 年1 月至 2021 年 9 月收治的 108 例 MDR-TB 患者分為甲組和乙組，各54 例。甲組男29 例，女25 例；年齡 22～70 歲，平均（43.28±8.97）歲；身高 154～182 cm，平均（168.84±3.25）cm；體質(zhì)量 45～92 kg，平均（65.71±4.28）kg；病程 3～32 個月，平均（12.45±2.76）個月。乙組男 31 例，女 23 例；年齡 24～69 歲，平均（42.96±8.85）歲；身高155～178 cm，平均（168.84±3.25）cm；體質(zhì)量 45～92 kg，平均（65.71±4.28）kg；病程 3～30 個月，平均（12.17±2.82）個月。兩組一般資料比較，無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：20200197）。患者對本研究內(nèi)容知情，自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為MDR-TB[5]；痰培養(yǎng)顯示利福平、異煙肼耐藥；認(rèn)知、意識正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重臟器功能障礙者；對阿米卡星、卷曲霉素過敏者；精神異常者；肺外結(jié)核者；重度感染者；合并惡性腫瘤者；未全程參與本研究者。

1.3 治療方法 兩組均給予常規(guī)化療治療。甲組給予硫酸阿米卡星注射液（國藥準(zhǔn)字H31022089）靜脈滴注給藥，1 次/d，0.4 g/次，連續(xù)治療 6 個月。乙組采用注射用硫酸卷曲霉素（國藥準(zhǔn)字H41025318）治療，深部肌肉注射給藥，1 次/d，0.75 g/次，連續(xù)治療2～3 個月后，調(diào)整為 2～3 次 /周，用藥劑量不變，連續(xù)治療6 個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）痰菌轉(zhuǎn)陰率。痰菌轉(zhuǎn)陰判定標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)兩次（間隔30 d 或以上）痰涂片檢查結(jié)果均為陰性。（2）病灶吸收情況。明顯吸收：CT 檢查結(jié)果顯示未見病灶或病灶體積縮小50%以上；部分吸收：CT 檢查結(jié)果顯示病灶體積縮小30%～50%以上；未吸收：CT 檢查結(jié)果顯示病灶體積與治療前相比無變化。（3）免疫球蛋白水平。以免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）作為判定指標(biāo)，于治療前后取患者靜脈血以ELISA 法檢測。（4）致炎因子水平。以腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白介素 -1（IL-1）及降鈣素原（PCT）作為判定指標(biāo)，于治療前后取患者靜脈血以ELISA 法檢測。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腎損傷、耳鳴、聽覺異常及低鉀血癥等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS26.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組IgA、IgG、IgM 水平比較差異不顯著（P＞0.05）；治療后甲組 IgA、IgG、IgM 水平均高于乙組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組免疫球蛋白水平比較（g/L，）

表1 兩組免疫球蛋白水平比較（g/L，）

組別 n IgA治療前 治療后IgM治療前 治療后甲組乙組IgG治療前 治療后54 54 t P 2.84±0.75 2.79±0.78 0.340 0.735 3.74±0.95 3.36±0.86 2.179 0.032 10.58±1.91 10.70±1.97 0.321 0.749 22.03±2.35 21.15±2.12 2.043 0.044 1.20±0.23 1.24±021 0.014 0.989 3.55±0.67 3.31±0.52 2.079 0.040

2.2 兩組致炎因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-1、PCT 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后甲組 TNF-α、IL-1、PCT 水平均低于乙組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組致炎因子水平比較（ng/ml，）

表2 兩組致炎因子水平比較（ng/ml，）

組別 n TNF-α治療前 治療后PCT治療前 治療后甲組乙組IL-1治療前 治療后54 54 t P 176.32±22.14 174.86±23.05 0.336 0.738 83.21±10.36 88.07±12.65 2.184 0.031 32.74±5.69 32.30±5.82 0.397 0.692 17.34±3.01 18.69±3.78 2.053 0.043 0.89±0.13 0.93±0.15 1.481 0.142 0.12±0.03 0.14±0.05 2.521 0.013

2.3 兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 治療3 個月、6 個月后甲組痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于乙組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率比較[例（%）]

2.4 兩組病灶吸收情況比較 治療3 個月，甲組部分吸收率高于乙組；治療6 個月甲組明顯吸收率、部分吸收率均高于乙組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組病灶吸收情況比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 甲組、乙組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.07%、44.44%。甲組不良反應(yīng)發(fā)生率低于乙組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

肺結(jié)核是一種常見的呼吸系統(tǒng)傳染病，目前臨床上以藥物治療為主，可分為利福平、異煙肼等一線治療藥物與阿米卡星、卷曲霉素等二線治療藥物。對于初治肺結(jié)核及不耐藥的復(fù)治肺結(jié)核患者主要使用一線藥物治療，而對一線藥物耐藥的患者或標(biāo)準(zhǔn)短程化療治療后癥狀無明顯改善者，則使用二線藥物治療[6]。

本研究結(jié)果顯示甲組轉(zhuǎn)陰率均高于乙組（P＜0.05），治療6 個月后甲組病灶明顯吸收率、部分吸收率均高于乙組（P＜0.05），提示阿米卡星治療后患者轉(zhuǎn)陰率較高，能夠促進(jìn)病灶吸收，取得更好的療效。阿米卡星是治療MDR-TB 的常用二線藥物，屬于氨基糖苷類抗生素，對于敏感菌引起的感染具有較好治療效果[7]。該藥物有效成分進(jìn)入人體后能夠?qū)?xì)菌核糖體的30S 亞單位產(chǎn)生選擇性作用，對細(xì)菌蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生進(jìn)行有效抑制，從而發(fā)揮抗菌作用。卷曲霉素是一種多肽復(fù)合物，其能夠通過抑制細(xì)菌蛋白合成，對細(xì)菌生長繁殖產(chǎn)生抑制作用。但近年來有研究發(fā)現(xiàn)該藥物單獨(dú)使用時容易引起細(xì)菌耐藥，從而導(dǎo)致治療效果下降[8]。本研究結(jié)果也證實(shí)相比卷曲霉素，阿米卡星治療MDR-TB 療效更佳。

臨床研究指出，免疫功能異常在肺結(jié)核發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，尤其是MDR-TB 患者通常存在機(jī)體免疫力低下現(xiàn)象[9]。IgA、IgG、IgM 均為常見免疫球蛋白，其水平高低與機(jī)體免疫功能狀態(tài)存在密切聯(lián)系，因此臨床上常通過檢測免疫球蛋白水平評估患者機(jī)體免疫力。本研究治療后甲組IgA、IgG、IgM 水平均高于乙組（P＜0.05），提示阿米卡星能夠更好地改善患者機(jī)體免疫功能。分析原因主要是，阿米卡星能夠更加有效地抑制與殺滅結(jié)核分枝桿菌，控制患者病情發(fā)展，從而使其機(jī)體免疫功能逐漸恢復(fù)。結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入人體感染肺部后，會對機(jī)體產(chǎn)生刺激作用，引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，釋放大量的致炎因子，同時會使病變區(qū)域聚集大量巨噬細(xì)胞，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，使肺組織細(xì)胞嚴(yán)重受損，導(dǎo)致病灶纖維化[10]。PCT 是一種靈敏度較高的細(xì)菌感染指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染時其水平會大幅升高。TNF-α 是一種促炎因子，能夠介導(dǎo)白介素等多種其它致炎因子的合成與釋放，可使機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重。IL-1 是常見的炎癥標(biāo)志物，其能夠通過促進(jìn)免疫細(xì)胞合成與分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等途徑參與到機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展過程中[11]。本研究治療后甲組 TNF-α、IL-1、PCT 水平均低于乙組（P＜0.05），提示阿米卡星治療能夠進(jìn)一步降低致炎因子水平。分析原因可能與阿米卡星對結(jié)核分枝桿菌感染引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)具有更好的抑制作用有關(guān)[12]。

阿米卡星長期應(yīng)用可能損傷腎臟，而大劑量應(yīng)用可能產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯作用，并且還可能引起一系列過敏反應(yīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)口麻、頭痛等癥狀[13]。耳毒性也是阿米卡星治療后常見的不良反應(yīng)，且多為不可逆性損傷，若發(fā)現(xiàn)此類不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥。卷曲霉素可嚴(yán)重?fù)p傷腎臟，引起蛋白尿、管型尿等多種臨床癥狀，生化檢查可見尿素氮、肌酐等指標(biāo)明顯升高[14]。另外，長期應(yīng)用卷曲霉素還會損傷患者前庭蝸神經(jīng)，引起眩暈、耳鳴等臨床癥狀，且可在一定程度上阻滯神經(jīng)肌肉，還可能引發(fā)一系列過敏反應(yīng)，如皮疹、皮膚紅腫及藥物熱等。低鉀血癥是卷曲霉素治療后的常見不良反應(yīng)，其發(fā)生與嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)導(dǎo)致體液減少有關(guān)[15]。本研究甲組治療期間13例患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率為24.07%；乙組治療期間24 例患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率為44.44%。甲組不良反應(yīng)發(fā)生率低于乙組（P＜0.05），提示阿米卡星治療的安全性相對較高。綜上所述，相對于卷曲霉素治療，阿米卡星治療MDR-TB 效果更佳且安全性相對較高。