卡培他濱與替吉奧分別聯(lián)合奧沙利鉑治療進展期胃癌的臨床研究*

陳君亮 歐陽振幅 廖聲有 鐘健平 陳良成 陳和惟

（江西省安遠縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 安遠 342100）

胃癌為臨床中發(fā)生率很高的消化系統(tǒng)腫瘤，由于發(fā)病隱匿，且國內(nèi)早期篩查與診斷仍然處于起步階段，故多數(shù)患者確診時已進入晚期，失去了根治性手術的機會，預后差，具有轉(zhuǎn)移性高、復發(fā)率高的特點[1]。目前，對進展期胃癌患者，臨床推薦多模式綜合治療，通過輔助化療，能夠降低腫瘤的部分期，提高腫瘤切除率，改善患者預后。而在化療治療中，氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類藥物則為常用方案。卡培他濱、替吉奧均為氟尿嘧啶類藥物，生物利用度以及抗腫瘤活性較好[2～3]。奧沙利鉑則屬于第3 代化療藥物，與順鉑相比骨髓抑制作用更輕[4]。但目前臨床仍然缺乏對進展期胃癌患者規(guī)范性的化療方案，臨床工作開展仍然受到一定限制。基于此，本研究探討奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培他濱、替吉奧治療進展期胃癌的效果以及安全性?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇安遠縣人民醫(yī)院2019 年8 月至2020 年12 月收治進展期胃癌者62 例。以隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各31 例。對照組男19例，女 12 例；年齡 34～79 歲，平均（58.64±9.61）歲；病理類型：腺癌29 例，黏液腺癌2 例；臨床分期：Ⅲ期 25 例，Ⅳ期 6 例。觀察組男 18 例，女 13 例；年齡32～80 歲，平均（58.21±9.94）歲；病理類型：腺癌 28例，黏液腺癌3 例；臨床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期7 例。兩組基礎資料比較無顯著差異（P＞0.05）。本研究已申報安遠縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（編號：202008-03）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）滿足進展期胃癌診斷標準[5]，經(jīng)影像學檢查存在至少1 個可測量的實體病灶；（2）預期生存時間大于4 個月；（3）肝腎、骨髓功能正常；（4）知情同意。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）化療禁忌證；（3）臟器功能損傷。

1.3 治療方法 對照組給予替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療，替吉奧膠囊（國藥準字H20113281）口服，2 次/d，1 粒/次，第1～14 天用藥。注射用奧沙利鉑（國藥準字H20113457）以130 mg/m2配比5%葡萄糖注射液250 ml 靜滴，2 h 左右滴完，第1 天用藥。觀察組給予卡培他濱片（國藥準字H20073024）聯(lián)合奧沙利鉑治療，卡培他濱口服，2 次 /d，劑量 1 000 mg/m2，第1～14 天用藥。奧沙利鉑用法用量同對照組。兩組均以21 d 為一個周期，持續(xù)化療3 個周期。且兩組患者治療期間均需避免接觸冷空氣、低溫物等，不可進刺激性食物，維持規(guī)律、健康作息。所有患者從化療開始日起，均通過門診、住院復查隨訪，每2 個月1次，6 個月后每6 個月隨訪1 次，隨訪內(nèi)容包括血清腫瘤標志物、血常規(guī)、生化檢查、影像學檢查等。另兩組均給予口服鹽酸格拉司瓊片（國藥準字H20094060）預防化療相關嘔吐，2 次 /d，1 mg/次。口服維生素 B6片（國藥準字 H61021438），2 次 /d，100 mg/次，預防手足綜合征。

1.4 觀察指標 （1）近期療效。療效評價標準：完全緩解，瘤體消失至少4 周；部分緩解，瘤體縮小50%以上；穩(wěn)定，瘤體縮小但不足50%；進展，腫瘤轉(zhuǎn)移、出現(xiàn)新發(fā)病灶或瘤體體積增加20%。總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）遠期療效評價。所有患者獲得完整隨訪，失訪率為0%。指標設定為無進展生存期、總生存期以及生活質(zhì)量。無進展生存期評價標準：患者首次用藥至腫瘤進展時間?？偵嫫冢菏状斡盟幹敛∷阑蚰┐坞S訪時間。生活質(zhì)量以卡氏評分（Karnofsky 法）評價，于治療前、治療3 個周期后評價。該評分總分100 分，分值越高生活質(zhì)量越好。（3）不良反應。常見骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能異常、手足綜合征、脫發(fā)等。化療不良反應分度：0 度為無反應；1 度為輕度不良反應，無需進行治療；2 度為中度不良反應，需要進行治療；3 度為重度不良反應，可威脅生命，但可恢復；4度為嚴重反應，直接致死或促進死亡。（4）血清腫瘤標志物水平。于化療3 個周期前后，采集患者空腹靜脈血，3 000 r/min 下離心15 min 分離血清后，檢測甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及糖類抗原19-9水平（CA19-9）進行對比。

1.5 統(tǒng)計學方法 用SPSS20.0 處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 療程結(jié)束后，觀察組與對照組總有效率比較無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組遠期療效比較 兩組無進展生存期、總生存期、治療前后卡氏評分比較均無顯著差異（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組遠期療效比較（）

表2 兩組遠期療效比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

卡氏評分（分）治療前 治療后對照組觀察組組別 n 無進展生存期（月）總生存期（月）31 31 t P 4.12±1.06 4.26±1.13 0.503 0.617 11.82±3.15 12.04±3.27 0.270 0.788 51.45±8.10 52.89±7.52 0.725 0.471 62.33±7.50*63.15±8.06*0.415 0.680

2.3 兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療前后兩組AFP、CEA 及 CA19-9 水平比較均無顯著差異（P＞0.05）。治療后兩組 AFP、CEA 及 CA19-9 水平較治療前均降低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標志物水平比較（）

表3 兩組血清腫瘤標志物水平比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

CA19-9（kU/L）治療前 治療后觀察組對照組組別 n AFP（μg/L）治療前 治療后CEA（μg/L）治療前 治療后31 31 tP 18.64±3.04 18.52±2.97 0.157 0.876 7.86±2.71*7.51±2.57*0.522 0.604 33.44±5.88 33.51±5.78 0.047 0.963 16.67±5.74*15.76±4.81*0.677 0.501 225.91±52.62 227.90±51.58 0.150 0.881 156.47±46.30*150.30±45.22*0.531 0.598

2.4 兩組不良反應比較 兩組不良反應發(fā)生率比較無顯著差異（P＞0.05）。且本研究不良反應均為1～2度不良反應，未做處理或?qū)ΠY處理后改善。見表4。

表4 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

胃癌屬于最為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，對患者身心健康造成嚴重威脅，根據(jù)癌癥協(xié)會統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胃癌年發(fā)病率數(shù)值顯示為13.86/10 萬，5 年生存率數(shù)值低于20%，死亡率數(shù)值高，其中每年死亡率數(shù)值顯示為73.8 萬?，F(xiàn)階段伴隨診療技術以及人們生活質(zhì)量不斷提高，胃癌早期發(fā)現(xiàn)率與治療率在不斷提升，基于此，探索高效低毒性化療方案是研究人員以及腫瘤科醫(yī)師的重要研究方向。現(xiàn)階段晚期胃癌治療主要是手術，但治療效果存在局限性，這一現(xiàn)象與部分胃癌晚期患者腫瘤產(chǎn)生嚴重轉(zhuǎn)移有關系。對進展期胃癌患者，通過化療能夠有效降低腫瘤負荷，化療藥物治療效果會伴隨腫瘤細胞減少逐漸強化，藥物會在腫瘤細胞增殖周期中產(chǎn)生作用，抑制腫瘤細胞增殖，處于增殖期間的細胞可被大量殺死，縮小腫瘤體積[6]。

但目前胃癌的化療仍然無標準方案，替吉奧與卡培他濱作為氟尿嘧啶的衍生物，在胃癌患者治療中有較多應用，多與鉑類藥物聯(lián)合使用[7]。替吉奧膠囊屬于新型化氟尿嘧啶類型抗炎藥物，針對難以利用手術方式切除的轉(zhuǎn)移性以及局部晚期胃癌存在顯著治療效果。替吉奧膠囊一般使用在復發(fā)性頭頸部腫瘤以及進展期胃癌等疾病中，經(jīng)過臨床實踐活動可知其逐漸成為現(xiàn)階段胃癌治療的主要藥物，依據(jù)相關文獻報道顯示，單一藥物有效率數(shù)值達到45%左右，可有效延長患者生存期。該藥物屬于復方制劑，以替加氟1：吉美嘧啶0.4：奧替拉西鉀1 的摩爾比組成，其中吉美嘧啶與奧替拉西鉀則能夠通過生化調(diào)節(jié)抑制酶的作用，促使替加氟在血漿、瘤體組織中產(chǎn)生5-氟尿嘧啶，有效濃度保持時間長，并可減少直接使用5-氟尿嘧啶對胃腸道產(chǎn)生的不良刺激[8～9]。鉑類藥物主要應用在惡性腫瘤治療中，奧沙利鉑屬于卡鉑、順鉑之后的第3 代鉑類抗腫瘤藥物，為草酸鉑衍生物，作用機制和順鉑基本類似，在進入人體15 min 后，可與DNA 進行牢靠結(jié)合，產(chǎn)生 DNA 鏈間、鏈內(nèi)交鏈，進而阻止DNA 復制，致使癌細胞死亡，可提高消化道惡性腫瘤患者臨床治療效果，同時可聯(lián)合應用替吉奧膠囊，發(fā)揮互相協(xié)同作用，發(fā)揮更加強大的廣譜抗癌效果。

卡培他濱則為氟尿嘧啶氨甲酸酯，是新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥物，經(jīng)過口服后由腸黏膜吸收進入肝臟，借助肝臟以及腫瘤組織內(nèi)羧酸酯酶以及胞甘脫氨酶作用，受到胸腺嘧啶磷酸化酶催化作用，轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟尿苷，繼而經(jīng)過胞苷脫氨酸、胸腺嘧啶磷酸化酶作用，在腫瘤病灶中轉(zhuǎn)化成尿嘧啶，產(chǎn)生抗腫瘤作用[10～11]。而因胸腺嘧啶磷酸化酶在腫瘤病灶中的水平更高，所以可起到對腫瘤的選擇性作用，能夠減少對正常組織的損傷。根據(jù)相關報道稱，奧沙利鉑取代順鉑治療，作用于晚期或者是轉(zhuǎn)移性胃癌活性較高，治療效果好，毒性更加耐受，針對順鉑失敗的患者使用奧沙利鉑依然有效果。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療消化道腫瘤，可提高治療效果，也體現(xiàn)出兩種藥物聯(lián)合使用突出的協(xié)同作用[12～13]。本研究兩組患者分別采用卡培他濱與替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療后，近期治療總有效率、無進展生存期、總生存期、治療前后卡氏評分及其血清腫瘤標志物水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究結(jié)果說明，奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培他濱、替吉奧治療進展期胃癌近遠期療效相當，均屬于有效的治療方案，能改善患者生存質(zhì)量，值得在臨床廣泛應用。朱凌燕等[14]研究中，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱或聯(lián)合替吉奧治療療效相當，與本研究結(jié)果一致，作證了本次研究結(jié)論。

化療毒副作用對患者身體狀態(tài)、耐受能力等均有一定影響。替吉奧膠囊中奧替拉西鉀成分可有效保護胃黏膜，降低用藥后產(chǎn)生的消化道反應癥狀。與傳統(tǒng)抗癌藥物比較，替吉奧膠囊可延長腫瘤組織以及血液血藥濃度，同時增加抗癌活性，減少藥物毒性，安全性有效提升?？诜朔N類型藥物后，其作用主要是在大腸、小腸，滿足腸黏膜保護需求，借助消化道內(nèi)乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶抑制，可有效阻滯藥物磷酸化作用，降低不良反應發(fā)生率，減少胃腸道定[15]。相關研究人員認為替吉奧膠囊不良反應是胃腸道毒性，癥狀比較輕微，患者具有較好的耐受性。而卡培他濱用藥后，因腫瘤組織內(nèi)胸苷酸磷酸化酶高表達作用，促使藥物濃度相比于正常組織更高，因此會存在相對靶向性腫瘤分布，具備高度選擇性。其會具備模擬持續(xù)性5-氟尿嘧啶靜脈滴注藥代動力學特性，會降低全身毒性作用，具備低毒性特點。本研究兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。該研究結(jié)果證實，奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培他濱、替吉奧治療進展期胃癌安全性相當。且本研究發(fā)現(xiàn)患者不良反應均為Ⅰ、Ⅱ級不良反應，患者可耐受，也進一步證實了該次用藥方案的安全性。由此可認為，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑以及替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進展期胃癌，效果十分顯著，不良反應發(fā)生率低，在臨床實踐工作中可作為進展期胃癌化療方案。謝博文等[16]研究中，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱或替吉奧治療晚期胃癌化療相關不良事件發(fā)生率無顯著差異（P＜0.05），也證實了兩化療方案的安全性。

綜上所述，對進展期胃癌患者采用卡培他濱與替吉奧分別聯(lián)合奧沙利鉑治療近期療效與遠期療效相當，且治療方案安全性高，值得在臨床推廣應用。