靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化腦梗死應(yīng)用替羅非班治療的療效觀察*

傅建梅 陳珉 邱建敏 朱蘭英

（福建省莆田市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 莆田 351100）

腦梗死靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化一般發(fā)生在溶栓后24 h 內(nèi)，病情呈進(jìn)展性惡化，神經(jīng)功能呈進(jìn)行性損害，美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分增加至少4 分，治療難度大，預(yù)后差，病殘率及病死率更高[1～2]。血小板在腦梗死早期神經(jīng)功能惡化進(jìn)程中為重要的角色，血小板聚集活化為病變的起始階段，靜脈溶栓治療的同時可激活凝血機(jī)制，并于2 h 內(nèi)達(dá)到高峰，溶栓治療后血管再通，但此時損失內(nèi)皮細(xì)胞及暴露的血栓脂質(zhì)會加速血小板聚集，增加血管再閉塞風(fēng)險，使神經(jīng)功能惡化。因此，溶栓后給予有效的抗血小板聚集干預(yù)，防止血栓繼續(xù)蔓延，有助于降低再通血管再閉塞風(fēng)險，抑制梗死病灶進(jìn)一步擴(kuò)大，阻止病情進(jìn)展，進(jìn)而改善患者預(yù)后[3～4]。本研究以腦梗死應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓后伴早期神經(jīng)功能惡化患者為研究對象，應(yīng)用替羅非班進(jìn)行干預(yù)，探究其療效及安全性?，F(xiàn)報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料 以醫(yī)院2019 年3 月至2022 年3月收治的90 例腦梗死患者為研究對象，均在阿替普酶靜脈溶栓24 h 內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，NIHSS 評分升高≥4 分。將所有患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，各 45 例。對照組男 25 例，女 20 例；年齡 62～71 歲，平均（68.70±3.67）歲；合并癥：高血壓 38 例，冠心病19 例，高脂血癥 37 例，糖尿病 17 例；有吸煙史（＞20 支 /d）21 例，有飲酒史（≥25 ml/d）18 例。觀察組男 24 例，女 21 例；年齡 61～72 歲，平均（68.25±3.22）歲；合并癥：高血壓 34 例，冠心病 20 例，高脂血癥 35 例，糖尿病 19 例；有吸煙史（＞20 支 /d）20例，有飲酒史（≥25 ml/d）19 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（倫理號：2022 論文 -002）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合腦梗死的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，均為首次腦梗死發(fā)??；有阿替普酶溶栓適應(yīng)證而無禁忌證；溶栓24 h 內(nèi)神經(jīng)功能缺損NIHSS評分升高≥4 分；臨床資料齊全；已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：再發(fā)腦梗死且存在后遺癥者；伴有全身性并發(fā)癥者；伴有惡性腫瘤或結(jié)締組織病者；存在顱內(nèi)占位性病變或出血性腦梗死者；意識、精神障礙者；對本研究藥物過敏者；伴有血液系統(tǒng)異?；蚣膊≌?；近期有手術(shù)史者；重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；伴有癲癇者。

1.3 治療方法 所有研究患者在發(fā)病4.5 h 內(nèi)給予注射用阿替普酶（國藥準(zhǔn)字S20110051）靜脈溶栓，溶栓后24 h 給予患者進(jìn)行頭顱CT 檢查，確定無顱內(nèi)出血后，對照組給予口服阿司匹林腸溶片（國藥準(zhǔn)字 J20171021）抗血小板聚集治療，1 次 /d，200 mg/次。觀察組給予鹽酸替羅非班注射液（國藥準(zhǔn)字H20090328）靜脈輸入，初始劑量為0.4 mg/（kg·min），持續(xù)輸入30 min，隨后調(diào)整劑量為0.1 mg/（kg·min）持續(xù)微量靜脈泵入，維持治療72 h，隨后序貫給予口服阿司匹林腸溶片1 次/d，200 mg/次。同時，兩組均按照相關(guān)指南給予改善側(cè)支循環(huán)、清除氧自由基、調(diào)節(jié)血脂、積極控制血壓、保護(hù)神經(jīng)等治療。觀察治療后2 周內(nèi)的臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床治療總有效率、改良RANKIN 量表（mRS）功能殘疾評分、炎癥介質(zhì)[腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）]水平、出血轉(zhuǎn)化率及藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）療效標(biāo)準(zhǔn)：基本治愈，神經(jīng)功能缺損NIHSS 評分下降＞90%，且患者無病殘；顯著進(jìn)步，神經(jīng)功能缺損NIHSS 評分下降46%～90%，患者病殘?jiān)? 級以下；治療進(jìn)步，神經(jīng)功能缺損NIHSS 評分下降18%～45%；無變化，神經(jīng)功能缺損NIHSS 評分下降17%以下；惡化，神經(jīng)功能缺損NIHSS 評分上升18%以上或死亡?？傆行?基本治愈+顯著進(jìn)步+治療進(jìn)步。（2）mRS 功能殘疾評分：患者無任何功能殘疾，為0 級；患者有相關(guān)癥狀，但無明顯殘疾，且不影響日常工作和活動，為1 級；患者存在輕度殘障，無需幫助即可處理個人事務(wù)，但不能完成所有的日常工作和活動，為2 級；患者存在中度殘障，需要幫助才能完成個人事務(wù)，但可獨(dú)立行走，為3 級；患者存在重度殘障，行走也需他人協(xié)助，無法自理，為4 級；患者存在嚴(yán)重殘障，大小便失禁，臥床不起，須持續(xù)性照護(hù)，為 5 級；患者死亡，為 6 級。（3）檢測血清炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6 水平所采用的方法為流式細(xì)胞法。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS23.0 軟件，所采用的處理方法有t 檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)，分別用（）、%表示計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療總有效率方面，觀察組為95.56%，對照組為80.00%，觀察組與對照組比較，差異顯著（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組mRS 功能殘疾評分比較 觀察組mRS 功能殘疾分布明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組mRS功能殘疾評分比較[例（%）]

2.3 兩組血清TNF-α、IL-6 水平比較 治療前，兩組各血清指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組各血清指標(biāo)均明顯下降，且觀察組TNF-α、IL-6 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 3。

表 3 兩組 TNF-α、IL-6 水平比較（pg/ml，x ±s）

2.4 兩組出血轉(zhuǎn)化率及藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組出血轉(zhuǎn)化情況及兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組出血轉(zhuǎn)化率及藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

腦梗死靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的病理機(jī)制在于側(cè)支循環(huán)障礙、血管再閉塞、出血轉(zhuǎn)化、腦水腫等，具體病因較為復(fù)雜。經(jīng)大量臨床實(shí)踐和研究發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的危險因素主要與以下因素相關(guān)：存在卒中亞型（如完全前循環(huán)梗塞、腔隙性腦梗死等）；發(fā)病時病情即較為嚴(yán)重（NIHSS評分≥7 分）；伴有發(fā)熱（高熱可加快腦組織代謝，使神經(jīng)元加速損傷）；血壓不穩(wěn)（腦梗死病變早期血壓升高可引起再灌注損傷、腦血流自動調(diào)節(jié)受限，血壓下降會使缺血半暗帶供血減少，可能進(jìn)一步增加梗死面積）；血糖控制不佳（高血糖狀態(tài)可增加血腦屏障的通透性，利于炎癥細(xì)胞浸潤，損傷微血管，加重腦組織缺血）；高同型半胱氨酸（可降低血管舒張活性，激發(fā)凝血機(jī)制，增加神經(jīng)毒性）等[6～8]。臨床干預(yù)主要是于再灌注時間窗內(nèi)恢復(fù)閉塞動脈血流，促進(jìn)血管再通，積極進(jìn)行抗血小板聚集治療，避免動脈內(nèi)血栓形成，減輕腦水腫，同時控制血壓、穩(wěn)定斑塊保護(hù)血管內(nèi)皮、預(yù)防出血性轉(zhuǎn)化[9]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，阿司匹林或氯吡格雷在腦梗死急性期抗血小板聚集治療過程中，能有效防止血栓繼續(xù)蔓延，抑制梗死病灶進(jìn)一步擴(kuò)大，從而改善患者預(yù)后[10]。但面對溶栓后神經(jīng)功能繼續(xù)惡化的患者，除了傳統(tǒng)阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治療，探尋其他更為安全、有效的抗血小板聚集治療策略臨床意義重大。

血小板聚集為動脈內(nèi)血栓形成的核心環(huán)節(jié)，在這一環(huán)節(jié)中，GPⅡb/Ⅲa 受體為最終效應(yīng)受體，而替羅非班為GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑，具有高親和性，能競爭性阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合，利于內(nèi)源性血栓溶解，防止血栓再生，抗血小板聚集作用更強(qiáng)，且具有一定的特異性，可導(dǎo)致超急性血栓崩解，不是絕對溶栓[11～12]。且其半衰期短，為 1.4～1.8 h，給藥后5 min 內(nèi)可發(fā)揮96%以上的血小板抑制作用，起效較其他抗血小板藥物快，且停藥4 h 后患者血小板功能可迅速得到恢復(fù)，在抗血小板聚集和血小板功能恢復(fù)方面具有顯著優(yōu)勢。動物實(shí)驗(yàn)證明該藥可有效縮小局部梗死灶，抑制血小板激活，減少炎癥因子及縮血管物質(zhì)的產(chǎn)生，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，增強(qiáng)舒血管作用，改善微循環(huán)，促進(jìn)梗死部位細(xì)胞功能的恢復(fù)，進(jìn)而利于挽救缺血半暗帶組織，減輕神經(jīng)功能損傷，且不會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險[13]。

另外，相關(guān)研究表明，腦梗死早期神經(jīng)功能惡化與諸多細(xì)胞因子的免疫遞質(zhì)作用密切相關(guān)，IL-6 為重要的促炎因子，參與繼發(fā)性腦損傷的病理過程，在腦組織缺血缺氧后24 h 可呈過度表達(dá)，增強(qiáng)炎癥因子之間的“瀑布”反應(yīng)，進(jìn)一步加重梗死病灶及其周圍腦組織的炎性損傷，為進(jìn)展性腦梗死的獨(dú)立危險因素；TNF-α 為腫瘤壞死因子超家族中的一員，具有復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，由多種免疫細(xì)胞分泌，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，腦梗死發(fā)病24 h 內(nèi)腦脊液及血清中的TNF-α 水平可顯著增高，且其表達(dá)水平與梗死面積、嚴(yán)重程度呈正性相關(guān)，參與早期腦組織損傷的病理過程，可預(yù)測腦梗死結(jié)局[14～15]。故本研究選取治療前后血清TNF-α、IL-6 水平差異來作為評判臨床療效指標(biāo)之一。

由表1～表3 數(shù)據(jù)可知，觀察組治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。觀察組mRS 功能殘疾分布明顯低于對照組（P＜0.05）。治療后，在 TNF-α、IL-6 水平表達(dá)方面，兩組均下降明顯，且觀察組TNF-α、IL-6 水平低于對照組（P＜0.05）。兩組出血轉(zhuǎn)化率以及藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無明顯差異（P＞0.05）。說明替羅非班的應(yīng)用，能有效改善腦部血液循環(huán)，抑制炎癥因子的釋放，減輕神經(jīng)功能缺損程度以及患者病殘程度，治療總有效率更高。同時，由于替羅非班半衰期較短，用藥后出現(xiàn)血小板減少及凝血酶原時間（PT）延長等情況可以在停藥后短時間內(nèi)得到恢復(fù)。本研究結(jié)果還顯示，與傳統(tǒng)抗血小板聚集藥物相比，替羅非班治療未增加出血風(fēng)險，不良反應(yīng)少。

綜上所述，針對靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的腦梗死患者應(yīng)用替羅非班治療具有顯著的抗血小板聚集效果，可有效提高臨床療效，減輕神經(jīng)功能缺損程度，降低病殘率，改善預(yù)后，且具有明顯的治療安全性。