付氏升白方治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的臨床研究*

劉理

（江西省九江市第三人民醫(yī)院 九江 332000）

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率逐漸上升，嚴重危害患者的生命健康。2018 年GLOBOCAN 發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國癌癥標(biāo)化發(fā)病率為201.7/10 萬，中國癌癥標(biāo)化死亡率為130.1/10 萬[1]。在惡性腫瘤的治療中，化學(xué)藥物治療（簡稱化療）是一種重要的治療手段?；熤饕沁\用化學(xué)藥物殺傷腫瘤細胞，從而抑制腫瘤細胞的生長、繁殖，而化療的主要副作用是白細胞（WBC）減少。在中醫(yī)學(xué)中，雖無對白細胞減少癥的具體介紹，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將它歸屬于“虛勞”病范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛。”其中“正氣存內(nèi)，邪不可干”是指正氣虛損，邪氣入侵，從而引起疾病的產(chǎn)生。先天之本為腎臟，后天之本為脾胃，因此采用補益脾胃及肝腎的中醫(yī)治療方法可以發(fā)揮增效減毒功效[2]。對于惡性腫瘤化療后白細胞減少癥西藥治療有效，但其副作用多、維持時間較短[3]。本研究探討付氏升白方對惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的臨床療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2022 年1 月醫(yī)院收治的60 例惡性腫瘤化療后白細胞減少癥患者，依照隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組，各30例。治療組男 20 例，女 10 例；年齡 41～69 歲，平均年齡（58.39±8.76）歲；病程 2～10 個月，平均（3.46±2.34）個月；腫瘤類別：肺癌 10 例，胃癌 8 例，結(jié)腸癌7 例，乳腺癌5 例。對照組男18 例，女12 例；年齡38～70 歲，平均年齡（60.54±6.58）歲；病程 1～11 個月，平均（3.72±2.04）個月；腫瘤類別：肺癌 9 例，胃癌6 例，結(jié)腸癌7 例，乳腺癌8 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準（倫理編號：JJSDSYY-LLWYH-2021011）。

1.2 診斷標(biāo)準

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中對惡性腫瘤化療后白細胞減少癥辨證屬于氣陰兩虛證者，主要表現(xiàn)為神疲乏力、氣短、心悸、失眠、自汗、盜汗、咽痛、五心煩熱、面色少華、舌質(zhì)淡紅或紅、苔薄白或苔少、脈細數(shù)或細弱。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準 參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和分度標(biāo)準[5]：0 度為 WBC≥4.0×109/L；Ⅰ度為 WBC 3.0～3.9×109/L；Ⅱ度為 WBC 2.0～2.9×109/L；Ⅲ度為 WBC 1.0～1.9×109/L；Ⅳ度為 WBC＜1.0×109/L。

1.3 入選標(biāo)準 納入標(biāo)準：通過病理學(xué)或細胞學(xué)診斷為惡性腫瘤；均為化療后出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ度白細胞減少癥，近2 個月內(nèi)不再進行化療；預(yù)計生存期2 個月以上；符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準。排除標(biāo)準：Ⅳ度白細胞減少癥者；合并嚴重心、肝、腎功能障礙者；難以按時、規(guī)范服用藥物者；過敏體質(zhì)者；不能按時復(fù)查者；妊娠期及哺乳期女性。病例剔除標(biāo)準：入選后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準者；納入后拒絕繼續(xù)用藥者。

1.4 治療方法

1.4.1 常規(guī)治療 兩組患者均予以常規(guī)治療，包括預(yù)防感染、加強護理、心理疏導(dǎo)等。

1.4.2 對照組 口服利可君片（國藥準字H32025444）20 mg/次，3 次 /d；同時口服鯊肝醇片（國藥準字 H32023581）40 mg/次，3 次 /d。連服14 d為一個療程，連續(xù)治療2 個療程。

1.4.3 治療組 口服付氏升白方（西洋參18 g、黃芪15 g、白術(shù) 15 g、枸杞子 10 g、女貞子 10 g、黃精 10 g、補骨脂 10 g、菟絲子 10 g、山茱萸 10 g、大棗 6 g、甘草8 g）。辨證加減：伴胃腸濕熱者，加姜半夏、竹茹、黃連；伴肝陽上亢者，加天麻、菊花；伴肝腎不足者，加杜仲、狗脊、續(xù)斷；血虛甚者，重用黃芪，加當(dāng)歸；兼肝氣不舒者，加柴胡、白芍；兼脾胃虛弱者，加淮山藥、薏苡仁；兼肺陰虛甚者，加南沙參、麥冬；兼胃陰虛甚者，加麥冬、北沙參；伴腎精虧虛者，加金櫻子、覆盆子；伴胸陽不振者，加瓜蔞皮、薤白；伴水濕偏盛者，加澤瀉、豬苓；伴癌毒互結(jié)者，加山慈菇、白花蛇舌草、重樓。1 劑 /d，水煎至 300 ml，分早晚 2 次服用，每次150 ml 溫服。連服14 d 為一個療程，連續(xù)治療2 個療程。

1.5 觀察指標(biāo) （1）比較兩組治療前后WBC 計數(shù)、中性粒細胞計數(shù) （NE）、CD4+及 CD8+水平，以XN1000 全自動血球分析儀（日本神戶株式會社）測定WBC 及NE，以FC500 流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特公司）測定CD4+及CD8+。（2）比較兩組WBC 提升效果。顯效：治療后WBC 總數(shù)升至4.0×109/L，并在療程中能維持療效，直至停藥1 周，臨床癥狀減輕或消失；有效：治療后WBC＜4.0×109/L，但較治療前上升0.5～1.0×109/L，并在療程中能維持療效直至停藥1 周，臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無效：治療后WBC 總數(shù)上升＜0.5×109/L，或臨床癥狀無改善＜3.0×109/L。顯效、有效之和計入總有效。（3）比較兩組中醫(yī)證候積分：中醫(yī)證候包括神疲乏力、氣短、心悸、失眠、自汗、盜汗、咽痛、五心煩熱以及面色少華，分數(shù) 0～3 分，舌質(zhì)淡紅、紅、暗紅，積分按照 2，4，6 分計算；舌苔薄白、苔少、苔光，積分按照 2，4，6分計算；脈象沉細、細數(shù)、細弱，積分按照 2，4，6 分計算。分數(shù)越低證候越輕。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗，計量資料以（）表示，用t 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組免疫功能指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組WBC、NE、CD4+水平均上升，CD8+水平下降，且治療組改善效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

CD8+（%）治療前 治療后治療組對照組組別 n WBC（×109/L）治療前 治療后NE（×109/L）治療前 治療后CD4+（%）治療前 治療后30 30 t P 3.09±0.46 3.21±0.36 1.125 0.265 5.85±0.75*4.93±0.62*5.178 0.000 1.83±0.46 1.94±0.42 0.967 0.337 2.83±0.73*2.43±0.63*2.272 0.027 37.43±5.24 36.83±6.54 0.392 0.696 48.34±4.23*42.43±3.54*5.869 0.000 22.34±4.32 23.42±3.25 1.094 0.278 19.32±3.24*21.07±2.34*2.398 0.020

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組中醫(yī)證候積分均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

總積分治療前 治療后治療組對照組組別 n 癥狀積分治療前 治療后舌脈積分治療前 治療后30 30 tP 19.03±3.46 18.73±4.03 0.310 0.758 8.54±3.24*11.32±4.53*2.734 0.008 11.53±1.43 12.04±1.35 1.420 0.161 5.64±1.04*7.68±1.73*5.535 0.000 32.43±4.24 31.83±3.54 0.595 0.554 15.34±4.23*18.43±4.75*2.661 0.010

2.3 兩組WBC 提升效果比較 與對照組相比，治療組WBC 提升總有效率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組WBC 提升效果比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 與對照組相比，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

目前，臨床中惡性腫瘤的治療主要以放化療為主，還包括靶向治療、生物免疫治療、內(nèi)分泌治療等?；熕幬镞M入機體后，不僅會殺滅腫瘤細胞，同時也會損害機體正常細胞，破壞細胞免疫功能[6]。化療最常見的副反應(yīng)就是骨髓抑制，而其中白細胞減少癥在骨髓抑制中最為普遍，也嚴重影響后續(xù)的化療及預(yù)后等[7]。臨床中若出現(xiàn)白細胞減少癥后不及時治療，隨著化療療程的增加，WBC 減少程度會越來越嚴重，危害患者生命安全[8]。中醫(yī)學(xué)中并無惡性腫瘤化療后白細胞減少癥這個病名，多根據(jù)其臨床癥狀表現(xiàn)頭暈?zāi)垦?、體倦乏力、納呆食少、少氣懶言等癥狀，將其歸于中醫(yī)“虛勞、血虛”等范疇；臨床中化療可以引起五臟六腑虛損加重[9]。化療藥從中醫(yī)角度看相當(dāng)于邪氣，當(dāng)邪氣進入人體后，與正氣相互抗?fàn)?，可以影響脾胃及肝腎臟器功能[10]。目前臨床中主要使用刺激NE 生長的藥物治療，其中利可君屬于四氫噻唑衍生物，對容易被氧化的巰基有很好的保護作用，從而發(fā)揮提升WBC 的重要作用[11]。鯊肝醇作為體內(nèi)造血因子的主要成分之一，能夠促進骨髓中的NE 分化成熟，從而提升外周血WBC 水平。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以加快造血祖細胞增殖和分化，促進粒細胞、巨噬細胞成熟，進而提升WBC 水平[12]。目前該種用藥方案療效短暫，且易引發(fā)骨節(jié)酸痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)，影響患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，相對于對照組而言，治療組可以更好地提升WBC 及NE 水平，明顯提升機體免疫功能，改善臨床癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率低。付氏升白方是本院名老中醫(yī)付東方主任在長期臨床實踐中總結(jié)出來的經(jīng)驗方，在治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥中臨床療效確切。該方以西洋參益氣養(yǎng)陰、清熱生津，為君藥；以黃芪補氣生津、白術(shù)益氣健脾，兩者合用增強了西洋參補氣之功，合為臣藥；以枸杞子、女貞子及黃精養(yǎng)陰補腎、填精益髓，以補骨脂、菟絲子、山茱萸補益肝腎，補先天以養(yǎng)后天，此六藥為佐藥；以大棗、甘草養(yǎng)血健脾、調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用共奏益氣養(yǎng)陰、補腎填精之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，付氏升白方可減輕骨髓抑制，改善造血功能，同時提升機體對化療藥物的敏感性，進而調(diào)節(jié)WBC 水平，增強機體免疫力[13]。其中西洋參可以補氣養(yǎng)陰、補虛固本，增強機體免疫力，提高抗病能力，其中所含的人參多糖可以通過調(diào)控T 細胞功能，治療放化療引起的骨髓抑制[14]。黃芪補氣生津，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪可通過調(diào)節(jié)機體能量代謝、氨基酸代謝、氧化應(yīng)激及膽堿能代謝而發(fā)揮化療后提升WBC 的作用[15]。白術(shù)可以益氣健脾，藥理學(xué)研究顯示，其具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、降血糖及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等作用。枸杞子可以滋補肝腎、養(yǎng)陰明目，其富含糖類、生物堿類、黃酮類及酚酸類成分，可以調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗衰老。補骨脂補腎壯陽、固精縮尿，其含有萜酚類、黃酮類及香豆素類等多種活性成分，可以雙向調(diào)節(jié)機體免疫功能，對于免疫功能低下的患者可以提升其機體免疫功能。T 淋巴細胞是腫瘤免疫的主要效應(yīng)細胞，根據(jù)功能的不同，分為CD4+、CD8+兩個細胞亞群，一般情況下健康人群中CD4+、CD8+細胞處于動態(tài)平衡狀態(tài)，維持機體正常的細胞免疫功能[16]。付氏升白方可以明顯提升CD4+細胞水平，降低CD8+水平，增強機體免疫功能。但本研究也存在不足之處，如所收集的樣本數(shù)太少，循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足，免疫觀察指標(biāo)較少。在今后的研究中，應(yīng)該增加樣本量，增加更多免疫指標(biāo)，讓研究更具有說服力。綜上所述，付氏升白方在治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥效果顯著，可明顯提升WBC水平，改善機體免疫功能，提高臨床療效，不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣。