基于數(shù)據(jù)挖掘探討邵征洋教授治療小兒睡眠障礙用藥規(guī)律

張春輝 林婷婷 劉 玥 葛 亮 邵征洋

小兒睡眠障礙表現(xiàn)為兒童在睡眠過程中出現(xiàn)如入睡困難、夜驚、囈語等多種影響睡眠質(zhì)量的異常表現(xiàn)[1-2]。兒童免疫功能及生長(zhǎng)發(fā)育與睡眠存在一定聯(lián)系[3]，因此睡眠質(zhì)量對(duì)于兒童而言十分重要。浙江省名中醫(yī)邵征洋教授在診治小兒睡眠障礙上具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和獨(dú)特的學(xué)術(shù)思想[4-7]。本文借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，收集并研究邵征洋教授治療小兒睡眠障礙的醫(yī)案處方，進(jìn)而探討其治療小兒睡眠障礙的用藥規(guī)律，以傳承名醫(yī)精髓，指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2020 年5 月至2021 年5 月邵征洋教授在浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診診治的小兒睡眠障礙首診醫(yī)案102 例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《睡眠障礙國(guó)際分類第3 版》（ICSD-3）[8]：出現(xiàn)以下至少1 項(xiàng)表現(xiàn)，并且持續(xù)4 周以上，每周至少存在3 晚的情況下可以診斷：（1）難以入睡；（2）難以維持睡眠；（3）清醒時(shí)間較早；（4）睡眠中途醒后再次入睡多數(shù)情況下需要父母幫助；（5）不愿上床入睡。存在白天日常生活影響（包括疲倦、昏昏欲睡、認(rèn)知下降、情緒影響和行為問題等）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）醫(yī)案中基本信息、四診內(nèi)容、診斷、處方等內(nèi)容記錄完整；（3）治療上為口服中藥顆粒劑或水煎草藥湯劑；（4）就診次數(shù)不少于3 次；（5）治療后睡眠障礙癥狀基本消失，且持續(xù)1 周以上。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）同時(shí)服用地西泮、褪黑素等鎮(zhèn)靜、助眠藥物治療者；（2）合并如遺傳類、神經(jīng)系統(tǒng)、先天性疾病等嚴(yán)重原發(fā)病；（3）醫(yī)案信息不完整者。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.5.1 數(shù)據(jù)錄入 利用Microsoft Excel 2020 錄入符合要求的醫(yī)案信息，建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)包括患兒主要癥狀、伴隨癥狀、服用的中藥等信息，由指定人員進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，并進(jìn)行雙人交叉核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，從而建立對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)庫。

1.5.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 對(duì)數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理。其中中藥名稱綜合參考《中華人民共和國(guó)藥典》[9]、《中藥學(xué)》[10]進(jìn)行規(guī)范，如：“生地”規(guī)范為“生地黃”，“神曲”規(guī)范為“六神曲”等。對(duì)于采取不同炮制方法的中藥，則分別錄入：如“姜半夏”與“竹瀝半夏”，“生山楂”與“焦山楂”，“麩白芍”與“生白芍”等。規(guī)范小兒睡眠障礙癥狀表述：如“翻身”“踢被”“翻滾”統(tǒng)一描述為“夜寐輾轉(zhuǎn)”，“半夜驚叫”“哭鬧”“啼哭”統(tǒng)一描述為“夜驚”等[11-12]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)數(shù)據(jù)庫中的睡眠障礙主要癥狀、伴隨癥狀，使用中藥的頻次、性味歸經(jīng)等進(jìn)行頻數(shù)及頻率統(tǒng)計(jì)。同時(shí)，對(duì)頻次≥16 的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。其中系統(tǒng)聚類分析應(yīng)用SPSS Statistic 26.0 進(jìn)行，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析則采用Apriori 算法借助IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進(jìn)行，設(shè)置15%為最小支持度，90%為最小置信度。

2 結(jié)果

2.1 睡眠障礙臨床癥狀頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)案102 份，總結(jié)歸納主要癥狀總頻數(shù)為190，其中以夜寐輾轉(zhuǎn)、入睡困難、夜驚為主要表現(xiàn)，合計(jì)頻次152 次，頻率為80.00%。磨牙、囈語次之。兼癥中頻率大于50.00%的為胃納欠佳、口氣重、便干。見表1。

表1 102 例小兒睡眠障礙醫(yī)案臨床癥狀統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 數(shù)據(jù)庫中共有中藥97 味，其中頻次位列前10 的中藥分別為生甘草、鉤藤、連翹、生地黃、淡竹葉、白茅根、生山楂、大棗、柴胡、茯苓。表2為用藥頻次前20 位中藥。

表2 102 例治療小兒睡眠障礙處方高頻藥物

2.3 藥物性味統(tǒng)計(jì) 分別統(tǒng)計(jì)97 味中藥的藥性、藥味。97 味中藥中，使用頻次前5 位的藥性為平、溫、寒、微溫、涼，使用頻次前5 位的藥味分別為甘、苦、辛、酸、咸。見表3。

表3 97 味治療小兒睡眠障礙中藥藥性藥味分布

2.4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)97 味中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。在中藥的12 類歸經(jīng)中，肺經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)為使用頻次前6 位的藥物歸經(jīng)。見表4。

表4 97 味治療小兒睡眠障礙中藥歸經(jīng)分布

2.5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)頻次≥16 的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置支持度≥15%，置信度≥90%，通過IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori算法共計(jì)算得到38 對(duì)二藥組合。因生甘草頻數(shù)達(dá)100 次，頻率為98.04%，對(duì)二藥組合意義影響較大，故篩除后項(xiàng)為“生甘草”的二藥組合后，得到了20 對(duì)二藥組合。此外，對(duì)20 對(duì)藥物組合構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。見表5、圖1。

表5 使用頻次≥16 中藥二聯(lián)關(guān)系結(jié)果（%）

圖1 邵征洋治療兒童睡眠障礙常用藥物（頻次≥16）關(guān)聯(lián)圖

2.6 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 將前20 味使用頻次≥16 的中藥進(jìn)行聚類分析，利用SPSS Statistic 26.0 得出聚類樹狀圖，根據(jù)樹狀圖共提取到3 個(gè)聚類方。見圖2、表6。

圖2 系統(tǒng)聚類分析樹狀圖

表6 使用頻次≥16 中藥聚類方藥物組成、功效

3 討論

小兒睡眠障礙歸屬中醫(yī)“不寐”“夜啼”范疇，目前西醫(yī)藥物治療存在依賴性和反彈現(xiàn)象，而中醫(yī)藥對(duì)于治療睡眠障礙具有一定成效[13]。

通過102 例小兒睡眠障礙醫(yī)案臨床癥狀分析可見，門診兒童睡眠障礙以“夜寐輾轉(zhuǎn)”“入睡困難”“夜驚”為主要癥狀，頻次共占80%。《育嬰家秘·五臟證治總論》中提及：“心藏神，熱則神亂面臥不安?！鄙壅餮蠼淌谡J(rèn)為，小兒心常有余，心火偏盛，熱擾神明，神怯生驚，故小兒睡眠障礙多責(zé)之于心。同時(shí)，納入醫(yī)案中患兒伴有胃納欠佳、口氣重或便干此類食積郁熱表現(xiàn)占50%以上。因小兒脾常不足，加之飲食喂養(yǎng)不節(jié)，極易導(dǎo)致食積脾胃，《內(nèi)經(jīng)·逆調(diào)論》：“下經(jīng)曰：胃不和，則臥不安，此之謂也?！惫什糠炙哒系K患兒伴有胃納欠佳、口氣重、便干等兼癥。

從納入醫(yī)案的處方用藥頻數(shù)分析結(jié)果可見，用藥頻次位列前6 的中藥分別為生甘草、鉤藤、連翹、生地黃、淡竹葉、白茅根。結(jié)合邵征洋教授臨床處方習(xí)慣，可以發(fā)現(xiàn)邵教授治療小兒睡眠障礙多以“導(dǎo)赤散”加減。導(dǎo)赤散由錢乙所創(chuàng)，原方為生地黃、木通、竹葉、生甘草四味中藥，方中生地黃清熱涼血養(yǎng)陰，木通、竹葉清心除煩導(dǎo)熱下行，生甘草清熱解毒調(diào)和諸藥，四藥合用，將心經(jīng)之熱經(jīng)小便而出。邵征洋教授在導(dǎo)赤散的基礎(chǔ)上，選擇同樣具有清熱通淋功效的白茅根代替有小毒的木通[14]，加連翹以增清熱之力。此外，木為火之母，子病及母，則可見患兒脾氣急躁易怒，故邵教授常佐以鉤藤清熱平肝。

結(jié)合97 味治療小兒睡眠障礙中藥藥性藥味分布統(tǒng)計(jì)，97 味中藥藥性以平、溫、寒為主，藥味以甘、苦為主。邵征洋教授認(rèn)為，盡管小兒睡眠障礙多以心經(jīng)積熱、心火擾神為主，然顧及小兒臟腑嬌嫩，不宜單純使用苦、寒藥物，故多加以甘、平藥物緩之，祛邪而不傷正。

另一方面，邵征洋教授治療小兒睡眠障礙用藥的藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)可見藥物多歸于肺、肝、脾、胃、心經(jīng)。因小兒心經(jīng)有熱，易傳于肝，而臨床可見小兒兼有脾氣急躁，故邵教授用藥在以清心火為主的同時(shí)，加之肝經(jīng)藥以平肝息風(fēng)。此外，針對(duì)食積所致小兒睡眠障礙，其病機(jī)歸結(jié)于中焦積滯，氣機(jī)不暢，在消積化食的同時(shí)，佐以肺經(jīng)藥物以調(diào)暢氣機(jī)，可事半功倍。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，可得邵征洋教授常用20 對(duì)二藥藥物組合，其中置信度＞94%的藥對(duì)為大棗→桂枝，淡竹葉→白茅根，生地黃→白茅根，生地黃→淡竹葉，連翹→雞內(nèi)金，淡竹葉→生地黃，鉤藤→酸棗仁，麩白芍→桂枝，牡蠣→桂枝。上述藥對(duì)反映了邵教授治療小兒睡眠障礙治則以清心、消食、潛陽為主。同時(shí)根據(jù)其支持度排序，以清心作用的藥對(duì)支持度最高，其次為消食，最低為以桂枝為主要代表的藥對(duì)，側(cè)面反映出臨床上以心火擾神者居多，食積者次之，陰陽不和者較少。

將納入處方中使用頻次≥16 的中藥進(jìn)行聚類分析，可得三組聚類方：F1 方組成為生地黃、淡竹葉、白茅根、鉤藤、連翹、生甘草。方中藥物同樣也是藥物頻數(shù)分析中頻數(shù)最高的六位中藥，即由錢乙導(dǎo)赤散加減而來，心經(jīng)之火隨小便而瀉，心火除則夜寐安。F2方組成為陳皮、姜半夏、茯苓、生山楂、雞內(nèi)金。年小兒童因家長(zhǎng)喂養(yǎng)不當(dāng)，年齡稍大者則飲食不節(jié)，加之小兒脾常不足，極易導(dǎo)致食積脾胃，郁熱上傳于心經(jīng)，加之中焦樞紐氣機(jī)失調(diào)，則夜臥不安。F2 方為保和丸加減而成，以雞內(nèi)金、生山楂消食導(dǎo)滯，姜半夏、陳皮、茯苓健脾化濕，脾胃健運(yùn)，中焦氣機(jī)條暢則不寐自解。F3 方由柴胡、桂枝、牡蠣、浮小麥、大棗、麩白芍、酸棗仁、制遠(yuǎn)志、五味子組成。此方以柴胡桂枝龍骨牡蠣湯、甘麥大棗湯及酸棗仁湯加減而來?！秲?nèi)經(jīng)·口問》：“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉?，夜半則行于陰……陽氣未盡，陽引而上，陰引而下，陰陽相引，故數(shù)欠，陽氣盡陰氣盛，則目暝?！币虼藫碛辛己玫乃?，陰陽調(diào)和是其生理基礎(chǔ)。而小兒為純陽之體，陽氣偏盛難入陰，則出現(xiàn)夜寐輾轉(zhuǎn)、入睡困難。以柴胡桂枝龍骨牡蠣湯鎮(zhèn)靜潛陽，加浮小麥、五味子、酸棗仁、制遠(yuǎn)志寧心安神，用以調(diào)和陰陽，陽能入陰，即目瞑。

綜上，通過數(shù)據(jù)挖掘，分析邵征洋教授治療小兒睡眠障礙的用藥規(guī)律及學(xué)術(shù)思想，可見邵征洋教授將臨床小兒睡眠障礙主要分為心火擾神、食積化熱及陰陽不和三型，認(rèn)為治療小兒睡眠障礙需以“清心平肝”“消積除熱”“調(diào)和陰陽”為主要治則，分而治之。