中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療原發(fā)性肝癌現(xiàn)狀

郭鵬毅 楊 英

原發(fā)性肝癌是指發(fā)生于肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的惡性腫瘤，具有早期診斷困難，發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯等特點。最新流行病學數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球肝癌發(fā)病率為4.7%，位居第六位，死亡率為8.3%，位居第三位，肝癌已經(jīng)成為嚴重威脅人類生命健康的疾病之一[1]。分子靶向藥物通過攜載藥物或載體精準在病變部位釋放和蓄積有效成分，實現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤細胞的作用，降低對正常器官、組織和細胞的傷害而在臨床上應用廣泛。索拉菲尼、侖伐替尼、瑞戈非尼是被批準用于晚期肝癌治療的靶向藥物，給眾多肝癌患者帶來臨床獲益[2]。中醫(yī)中藥在肝癌治療中積累了豐富的經(jīng)驗，研究顯示，能殺滅肝癌細胞，誘導肝癌凋亡，抑制肝癌增殖等。臨床研究表明，其中醫(yī)藥能控制疾病進展，提高機體免疫力，提升患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存期。中醫(yī)藥與靶向藥物聯(lián)合應用治療原發(fā)性肝癌有協(xié)同增效，降低毒副作用，逆轉(zhuǎn)耐藥作用，增加患者臨床獲益率。

1 中醫(yī)藥對原發(fā)性肝癌治療的認識

1.1 病因病機 現(xiàn)代醫(yī)學對肝癌癥狀描述為肝區(qū)疼痛、食欲減退、腹脹水腫、惡心嘔吐、腹瀉等。結(jié)合其癥狀表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸屬于“積聚”“臌脹”“痞滿”“脅痛”等范疇。古代醫(yī)學典籍中多有記載，如《靈樞·脹論》記載：“鼓脹何如？腹脹身皆大，大與腹脹等也”，“色蒼黃、腹筋起……，脅下滿而痛引下腹”。《醫(yī)學原理》闡述：“積聚者乃癥瘕、腸蕈、伏梁、肥氣、痞氣、息賁、奔豚等癥之總名也”，《金匱要略》言：“積者，臟病也，終不移”，均符合現(xiàn)代醫(yī)學對肝病病癥的描述[3]。中醫(yī)認為，肝癌的病因病機是在正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)基礎(chǔ)上，外邪侵體，素體稟賦，飲食情志失調(diào)等所致肝郁脾虛形成的“氣滯”“血瘀”“痰凝”“濕痹”。病變部位在肝脾，病機復雜，由多種因素所致，但總體為本虛、標實兩方面。本虛為正氣虧虛，氣血不足。標實為氣滯、血瘀、濕熱、癌毒。發(fā)病之初，多為肝郁脾虛，氣血瘀滯，錯綜膠著日久積聚化火，氣血阻滯不通，周身不暢，故見積塊、腹脹、水腫等癥。

1.2 治法治則 肝癌的治療多以本虛、標實立論，治則以“疏肝理氣”“破血軟堅”“活血化瘀”“行氣健脾”“清熱解毒”等藥物相互配伍抑殺癌毒，標本兼治。周仲瑛教授認為，肝癌治療全程中存在正邪交爭和虛實消長變化，邪毒、瘀熱、結(jié)滯和正虛為主要病理特點，清泄?jié)駸?、解毒散瘀、軟堅散結(jié)和扶正補虛是肝癌的主要治療手段[4]。賈彥燾認為，肝癌的治療調(diào)氣健脾應貫穿整個治療過程，不可單純補脾，應輔助以調(diào)氣之品，調(diào)補結(jié)合，輔助于活血化瘀、疏肝行氣、利水滲濕等治法，起到良好的療效[5]。何任治療肝癌強調(diào)“不斷扶正，適時祛邪，隨癥治之”辨證原則，并根據(jù)臨床癥狀的不同，癥狀緩解程度，對單方或基礎(chǔ)方藥進行化裁，共奏治療之法[6]。同時臨床治療應結(jié)合不同患者個體差異確定某一分型，給予對癥用藥治療。

1.3 辨證分型 肝癌的辨證分型主要分為氣滯血瘀型、濕熱聚毒型、肝郁脾虛型、正虛瘀結(jié)證四型。氣滯血瘀型見氣機郁結(jié)，肝氣久郁不解，證見脅骨疼痛劇烈，結(jié)塊質(zhì)硬拒按，胸肋脹滿固定不移，急躁易怒。選用活血祛瘀、疏肝理氣藥物如桃仁、紅花、赤芍等，組方以血府逐瘀湯、大黃蟄蟲丸等方劑加減。濕熱聚毒型見濕熱內(nèi)藏，疏泄失職，肝氣郁滯，證見脅骨疼痛結(jié)塊，脘腹脹悶，黃疸，濕熱內(nèi)阻。選用利濕清熱、清肝利膽藥物如茵陳蒿、大黃、黃芩、茯苓等，組方以龍膽瀉肝湯和黃連解毒湯加減。肝郁脾虛型見肝失疏泄、脾氣郁結(jié)，為晚期肝癌常見證型，證見脅骨隱痛，五心煩熱，腹脹、便溏，食少納差，盜汗消瘦。選用健脾疏肝、行氣導滯藥物如北沙參、麥冬、生地黃、丹皮等，組方以知柏地黃湯、六味地黃丸等。正虛瘀結(jié)型見氣血虧虛，運化失調(diào)，血氣瘀結(jié)，證見久病纏身，積聚疼痛，結(jié)塊拒按，極度消瘦，癌性乏力。選用補血益氣、活血化瘀的藥物如人參、黨參、丹參等，組方以補中益氣湯、大承氣湯等。

2 中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療原發(fā)性肝癌

2.1 中藥復方聯(lián)合靶向藥物 中醫(yī)藥經(jīng)典名方和名老中醫(yī)經(jīng)驗方加減在治療肝癌方面取得很好的臨床療效。中醫(yī)辨證治療肝癌在縮小瘤體體積，控制疾病進展，降低西藥不良反應，改善肝癌患者總生存期等方面效果明顯。韓光明[7]應用柴胡鱉甲湯聯(lián)合索拉菲尼治療晚期原發(fā)性肝癌29 例，顯示臨床療效顯著優(yōu)于西藥組，且能改善患者預后。晚期肝癌介入治療中應用中藥聯(lián)合也能明顯改善患者預后。金軍等[8]評價肝積方辨證加減聯(lián)合阿帕替尼對中晚期肝癌預后轉(zhuǎn)歸關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能明顯減輕手足綜合征、蛋白尿、血小板降低等不良反應。王瑛等[9]選用清熱利膽自擬方聯(lián)合侖伐替尼治療晚期原發(fā)性肝癌，發(fā)現(xiàn)可明顯抑制炎癥反應，降低血清白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平，降低手足感覺異常、發(fā)聲困難、高血壓、惡心嘔吐、腹瀉、食欲減退不良反應發(fā)生率。晚期肝癌的患者常伴有正氣虧虛，病情纏綿久治不愈，提高機體免疫功能，改善生活質(zhì)量是非常必要的。余靜芳等[10]以茯苓四逆湯聯(lián)合索拉菲尼治療晚期原發(fā)性肝癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中藥治療能改善患者的免疫功能，提高自身抗腫瘤作用，從而改善生存結(jié)局。中醫(yī)認為，腹瀉與脾虛不運，濕阻中焦，脾胃升清降濁功能失調(diào)有關(guān)，肝癌患者服藥后常表現(xiàn)出腹瀉、納差、痞滿和消化道反應，在治療中既要健脾化濕，又要固澀收斂。對于索拉菲尼引起的腹瀉，有研究回顧159 例原發(fā)性肝癌患者，確立清熱利濕，健脾理氣，溫陽化瘀為主要治則，選用中藥干姜、川芎、吳茱萸等治療，有很好的降低腹瀉作用[11]。扶正固本方藥煎湯聯(lián)合索拉非尼經(jīng)治療后，與單純索拉非尼組比較，在治療方案完成后第6 周癌癥治療功能評價系統(tǒng)之肝膽量表（FACTHep）總分明顯下降，提示聯(lián)合用藥可提高患者生存質(zhì)量[12]。

2.2 中藥制劑聯(lián)合靶向藥物

2.2.1 中藥注射液聯(lián)合靶向藥物 陸穎與齊艷[13]應用欖香烯注射液聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌，能明顯改善患者肝功能指標，聯(lián)合用藥組不良反應發(fā)生率為7.5%，明顯低于單用西藥組（12.5%）。周廣磊等[14]進一步觀察發(fā)現(xiàn)，欖香烯聯(lián)合索拉菲尼能顯著提升肝癌患者中位生存期、1 年生存率、2 年生存率，延長生存期，且安全性較好。廖星合等[15]研究發(fā)現(xiàn)，康萊特注射液和索拉菲尼聯(lián)合肝動脈介入化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌，能提高近期療效，有助于增強免疫功能，降低不良反應發(fā)生率。參芪扶正注射液聯(lián)合索拉非尼能明顯提高患者臨床療效，降低毒副作用，改善血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、TNF-α、干擾素-γ（IFN-γ）水平[16]。舒肝寧注射液合索拉菲尼治療中晚期原發(fā)性肝癌總生存期高于對照組2 個月，中位生存期達12 個月[17]。

惡性腫瘤的相對治療手段少，臨床療效差。在治療過程中不僅要考慮藥物臨床療效，還要最大可能降低或者住院治療費用。鐘慧等[18]應用阿帕替尼聯(lián)合復方苦參注射液治療惡性腫瘤總有效率（90.0%）顯著高于西藥組（55.0%），住院費用低于對照組，且聯(lián)合組總不良反應發(fā)生率（10.0%）低于對照組（40.0%）。提示聯(lián)合用藥能縮短患者住院時間，減少住院費用，降低患者不良反應發(fā)生率。Yang 等[19]應用苦參注射液增強了索拉菲尼抗癌活性，預防術(shù)后復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。其作用機制與觸發(fā)腫瘤壞死因子受體超家族成員1 介導的核因子κB（NF-κB）和p38絲裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路，激活促炎反應，并緩解原發(fā)性肝癌微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細胞的免疫抑制有關(guān)。惡性腹腔積液是晚期肝癌的常見并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生存期，且治愈率差。夏念信等[20]給予口服索拉菲尼聯(lián)合腹腔灌注復方苦參注射液治療肝癌伴有腹水患者，臨床癥狀改善率（86.2%）顯著高于單獨口服索拉菲尼組（58.6%），腹水控制率（93.1%）高于常規(guī)組（72.4%），且聯(lián)合用藥能明顯降低甲胎蛋白、癌胚抗原125 水平。

2.2.2 中藥口服劑聯(lián)合靶向藥物 王國泰等[21]應用松香丸聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合臨床獲益率顯著高于西藥組，聯(lián)合用藥生存率（50%）顯著高于西藥組（15%）。提示松香聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期原發(fā)性肝癌患者臨床療效。中醫(yī)認為，正氣不足，機體免疫力低下是肝癌發(fā)病的重要原因。人體臟腑功能虛弱無力抵御外邪，疾病而生。王德華等[22]應用調(diào)節(jié)免疫力中藥去甲斑蝥素聯(lián)合索拉菲尼治療原發(fā)肝癌43 例，結(jié)果提示臨床療效確切，能有效改善患者肝腎功能，提高機體白細胞水平，減輕肝纖維化的發(fā)生，安全性良好。蔡紹朋與馬振超[23]應用索拉非尼聯(lián)合平消膠囊治療初診老年中晚期原發(fā)性肝癌患者，聯(lián)合用藥能提高患者免疫功能，抗腫瘤血管生成?；倍w粒聯(lián)合索拉菲尼總有效率為92.5%，高于西藥組（72.5%），治療后腫瘤治療功能評定量表在患者生理、心理、社會、功能及癥狀領(lǐng)域評分較西藥組均明顯升高，且能改善患者免疫功能，降低不良反應發(fā)生率[24]。張慶輝與梁艷華[25]進一步研究發(fā)現(xiàn)，槐耳顆粒聯(lián)合索拉菲尼對于原發(fā)性肝癌術(shù)后復發(fā)患者在客觀緩解率、1 年生存率、無進展生存時間、不良反應均明顯優(yōu)于單用索拉菲尼治療，且值得臨床推廣。

肝動脈介入化療栓塞術(shù)是肝癌的有效治療方式之一，通過阻斷供血動脈促使腫瘤局部壞死。潘靜潔等[26]應用肝動脈化療栓塞和黃連素片聯(lián)合索拉菲尼總有效率（75.41%）明顯高于單用西藥組總有效率（62.97%），且能明顯降低血清中血管內(nèi)皮生長因子含量和術(shù)后不良反應的發(fā)生率。肝癌晚期患者常伴有肝內(nèi)、肺部、骨轉(zhuǎn)移等多途徑轉(zhuǎn)移，伴隨呼吸困難，癌性疼痛等癥狀，嚴重影響患者的生活治療。華蟾素膠囊聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌伴骨轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示華蟾素膠囊組抗腫瘤臨床獲益明顯優(yōu)于嗎啡組，在疼痛緩解率、厭食發(fā)生率方面兩組相當，而在便秘發(fā)生率和嘔吐發(fā)生率方面，華蟾素膠囊組明顯低于嗎啡組[27]。

2.3 中醫(yī)藥外治聯(lián)合靶向藥物 肝癌靶向藥物常見的不良反應有手足綜合征、紅斑、腫脹、乏力、高血壓等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。皮疹屬中醫(yī)學“中藥毒”“藥毒疹”等范疇，肝癌患者皮疹是由內(nèi)生邪毒外化，外感邪氣共同作用的結(jié)果[28]。王瑞等[29]應用蘆薈膠聯(lián)合海鹽對預防索拉菲尼引起手足皮膚反應潛在危險進行干預，降低手足皮膚反應發(fā)生率，減輕患者痛苦。陳美麗等[30]應用金銀花治療服用索拉菲尼后并發(fā)水皰患者總有效率為91.3%，效果明顯，且縮短水皰愈合時間。祝朝富等[31]應用金黃散熏洗手足部位，發(fā)現(xiàn)能有效預防索拉菲尼所致手足皮膚反應發(fā)生率及減輕手足反應。余玲[32]應用荊防四物湯加減，配合自擬皮膚外洗方（荊芥、防風、當歸、紫草等）局部皮膚外洗，每日2 次，明顯改善服用索拉非尼、阿帕替尼引起的皮疹。晚期原發(fā)性肝癌患者服藥后常表現(xiàn)腹瀉、納差、痞滿和消化道反應，在治療中既要健脾化濕，又要固澀收斂。潘曉曉[33]應用艾鹽包熱熨（粗鹽和艾絨以4∶1 比例）翻炒制成艾鹽包敷在患者神闕、天樞、關(guān)元等穴位燙熨，結(jié)果顯示能改善索拉菲尼引起的相關(guān)腹瀉癥狀，使患者順利完成抗腫瘤治療。

3 小 結(jié)

分子靶向治療具有高選擇性、高敏感性及高效的特點。臨床應用更安全，療效更確切，明顯提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。但肝癌分子靶向藥物所帶來的不良反應如手足綜合征、蛋白尿、高血壓、腹瀉等嚴重制約了其發(fā)展。同時靶向藥物費用昂貴，不可避免的耐藥性也限制了其在臨床的應用。因此，綜合治療仍是提高肝癌臨床療效的重要途徑。大量研究證實，中藥在聯(lián)合靶向藥物治療原發(fā)性肝癌中能改善臨床癥狀，控制疾病進程，減輕痛苦，提高機體免疫力，也能降低化療、放療及靶向藥物所引起的不良反應。雖然中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物在臨床上實踐中取得了滿意的結(jié)果，但目前仍處于起步階段，基礎(chǔ)研究相對比較薄弱。很多臨床研究缺乏大樣本、多中心、隨機雙盲對照試驗，還需要更深入的研究和探討。同時由于醫(yī)學典籍記載內(nèi)容不盡相同，各代醫(yī)家觀點理論存在差異，在臨床實際推廣過程中會遇到一定的困難。且缺乏客觀評價指標和統(tǒng)一的辨證分型和標準的治療方案。因此，未來應進一步準確辨證分析，統(tǒng)一規(guī)范標準，加強中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)和臨床研究。運用多學科合作手段，將中醫(yī)、中藥融入到現(xiàn)有的治療方案，以獲得療效好，毒副作用低的治療方法。