中西醫(yī)結合治療大腸癌研究進展

彭 丞 柴可群

大腸癌又稱之為結直腸癌，是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，大腸癌的發(fā)病率、死亡率分別位居全球癌癥的第三位、第二位[1]。同時，受老齡化速度加快、生活方式改變等因素的影響，大腸癌的發(fā)病率、死亡率呈逐年上升趨勢。大腸癌的西醫(yī)治療以手術、放化療、靶向及免疫等綜合治療方式為主。而中醫(yī)藥以其自身獨特的優(yōu)勢在防治惡性腫瘤方面發(fā)揮著越來越重要的作用。隨著腫瘤免疫微環(huán)境、腸道菌群等新研究熱點的逐步興起，為大腸癌的臨床治療提供了新的契機。現(xiàn)將對大腸癌的中西醫(yī)治療現(xiàn)狀作一綜述。

1 中醫(yī)藥辨證施治

1.1 中醫(yī)辨證病因病機 大腸癌歸屬中醫(yī)“腸蕈”“鎖肛痔”“腸風”等范疇。其發(fā)病原因多由正氣不足、七情內傷及外邪入侵機體導致濕熱、瘀血等因素集聚大腸、脾胃及相關臟腑，日久成大腸癌。柴可群教授認為，在正氣不足、脾腎虧虛，情志致病，傷食，外邪侵襲等基礎上，導致氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、熱毒等互相交結，并之痰毒、濕毒、瘀毒、火毒、寒毒等重要因素，促使大腸癌的發(fā)生，即提出“正虛生瘤”“痰毒致瘤”“情志致病”等腫瘤致病觀[2]。李琦教授認為，大腸癌的發(fā)生與飲食、情志、體質、稟賦等因素密切相關，總結出“脾腎虧虛、濕熱互結、瘀毒互結”為主的大腸癌基本病機，同時提出脾腎虧虛、癌毒傳舍的中醫(yī)腫瘤轉移理論[3-4]。樸炳奎教授認為，大腸癌病機屬本虛標實，其核心在于氣陰虧虛，表現(xiàn)為脾、腎、肺三臟氣陰虧虛為主，同時以氣滯、血瘀、痰結、濕聚、熱毒互結為標實[5]。

1.2 中醫(yī)辨證論治 從現(xiàn)有的中醫(yī)驗案、經(jīng)驗及專著來看，不同專家、教授等對大腸癌辨證的側重點、思維方式不同，因而對大腸癌的診治各有特色。但中醫(yī)臨證大腸癌依然遵循八綱、臟腑辨證為主的辨證綱領[6]。各家學派在辨證的基礎，總領扶正、驅邪的抗癌治則，充分發(fā)揮中藥防治惡性腫瘤的優(yōu)勢，臨證時具體施治大腸癌。

柴可群教授以“扶正為本、祛邪有度、全程調神、隨證治之”為治則，總結運用“健脾補腎、化痰解毒、疏肝解郁、溫陽通絡”抗癌四法，分根治、隨訪、姑息治療三階段診治大腸癌，并進一步提出“從肝論治、以通為用、肺腸同治”的學術理念，在此基礎創(chuàng)制了防治結直腸癌術后復發(fā)轉移的以藤梨根、蒲公英、生黃芪等為基本組成藥物的腸清方，臨證時加減應用杏仁、枳殼、大黃等論治大腸癌患者，改善了患者臨床癥狀及生存狀況[7]。裴正學教授以扶正、健脾補腎為重點，在四參、生地、山萸肉的基礎上加用平胃散、芍藥湯化裁而成的清腸固本湯來治療大腸癌術后患者，在減輕患者術后及化療后的不良反應、提高生活質量的同時也提高機體免疫力[8]。李琦教授基于病證結合模式，以虛實為綱、六經(jīng)辨證為指導，辨證大腸癌為脾虛濕熱、陰虛血熱、肝腎虧虛、濕熱蘊結、脾腎陽虛、瘀毒內阻6 種常見證型，臨證以寒溫并用、升降同調大法將烏梅丸、三物黃芩湯、黃連解毒湯、理中湯、當歸四逆湯、二仙湯等方糅合運用，猶以烏梅丸為代表方論治大腸癌[4]。樸炳奎教授在“扶正培本法防治腫瘤”思想基礎上進一步提出了“和其不和”學術理念，認為治療惡性腫瘤要注重“調和”之法，通過調和陰陽、臟腑、虛實、氣血等方式達到致中和、陰平陽秘、陰陽自和狀態(tài)則可緩解臨床癥狀，提高生活質量，延長患者帶瘤生存時間[9]。故臨證時以陰陽辨證為綱，從大腸癌的基本病機入手，從性、味、歸經(jīng)的角度運用具有“溫微、溫平”性，“甘、苦、辛”味以及歸“脾、胃、肺”經(jīng)為主的白術、枳殼、益智仁等中藥組方論治大腸癌。

2 大腸癌西醫(yī)診療現(xiàn)狀

隨著大腸癌發(fā)病率、死亡率的逐步上升，其相應帶來的社會負擔也越來越重，所以促進包括內鏡、糞便隱血試驗、腸道菌群檢測、血液標志物檢查等在內的篩查方式的普及，不僅有利于大腸癌風險預測和高危人群識別，也有助于大腸癌的早診斷、早治療[12]。且目前腸道微生物群已成為大腸癌無創(chuàng)檢測的一個比較有前途的靶點，為大腸癌的診治提供了新思路[10]。病理則是大腸癌診斷的金標準，免疫組化、基因檢測實現(xiàn)了大腸癌的精準化治療。大腸癌的西醫(yī)治療方式依然以手術為中心結合放化療、靶向及免疫治療等綜合治療方式為主，不斷更新的診療規(guī)范、共識、指南等為臨床大腸癌診治提供指導性意見，而臨床實踐又不斷促進規(guī)范、指南等的完善。二者相互促進，共同助力惡性腫瘤臨床治療水平的提高。

3 大腸癌中西醫(yī)結合診療模式

西醫(yī)臨床治療大腸癌使患者獲益的同時，也會發(fā)生如骨髓抑制、過敏反應、惡心嘔吐、免疫力下降等諸多不良反應，在西醫(yī)對癥處理無明顯改善的情況下，則趨向于中醫(yī)藥治療。一些年齡大且不能耐受西醫(yī)放化療、免疫等治療的患者則會采用中藥維持治療。所以為改便這種單一的診療模式，越來越多的臨床研究者開展中醫(yī)藥與西醫(yī)治療同步進行的研究，其結果表明中西醫(yī)結合治療大腸癌方式有助于進一步提高患者生存質量，改善患者預后。蔣益蘭等[12]自擬健脾消癌方治療老年晚期大腸癌脾虛瘀毒證患者20 例，并以西藥常規(guī)化療患者20 例為對照，其中中藥組在中醫(yī)證候積分、前后生活質量、控制瘤體等方面均優(yōu)于化療組。付曉伶等[13]用健脾清腸法配伍中藥治療56 例化療致大腸癌腸屏障功能障礙的患者，予健脾清腸法聯(lián)合化療組的卡氏功能狀態(tài)評分、血漿內毒素含量、尿乳果糖/甘露醇比值以及外周血單個細胞中細胞因子白介素-2（IL-2）和白介素-6（IL-6）表達量均優(yōu)于單純化療組，一定程度上改善大腸癌患者腸黏膜屏障損傷的臨床癥狀。代海軍[14]對70 例Ⅲ～Ⅳ期結直腸癌患者簡單隨機化分兩組，對照組予以單純西藥化療方案，觀察組在化療方案的基礎上同步加用中藥益氣溫陽方，最后統(tǒng)計分析得出：觀察組治療后T 細胞亞群（CD3+、CD4+/CD8+）高于對照組，其周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性、骨髓抑制、消化道反應發(fā)生率低于對照組。化療聯(lián)合中藥治療方式提高了患者免疫功能，也減少化療藥毒副作用的發(fā)生。

4 治療新進展及困境

4.1 靶向治療 靶向治療是指通過運用特異性選擇結合致癌位點的拮抗劑阻斷腫瘤發(fā)生相關通路而優(yōu)化腫瘤細胞殺傷和非靶向效應（如骨髓和上皮細胞損傷）之間的平衡[15]。表皮生長因子受體（EGFR）、Vraf 鼠肉瘤病毒癌基因同源體B（BRAF）、人類表皮生長因子受體（HER）-2、血管內皮生長因子（VEGF）等是大腸癌主要的分子靶點，故臨床有抗EGFR 治療、BRAF 抑制劑、抗HER-2 治療、抗VEGF 受體治療及多靶點酪氨酸激酶抑制劑等應用方式。目前已知的靶向藥物如抗EGFR 的單克隆抗體西妥昔單抗和帕尼單抗，BRAF 抑制劑維莫非尼、達拉非尼，抗HER-2 的單克隆抗體帕妥珠單抗和曲妥珠單抗，抗VEGF及其受體的貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗以及多靶點酪氨酸酶抑制劑瑞戈非尼、侖伐替尼等，在臨床治療治療中有效地改善了患者的生存情況[16]。2020 年4 月8 日新獲批的康奈非尼和西妥昔單抗聯(lián)合用藥方案適用于大腸癌BRAF V600E（BRAF 第600 個氨基酸殘基，從纈氨酸殘基V 變成谷氨酸殘基E）突變的且已經(jīng)接受過一種或兩種前期療法的轉移性大腸癌患者，成為攜帶BRAF 基因突變轉移性大腸癌患者的首個靶向療法[17]。但依舊存在耐藥難題，如常見的大鼠肉瘤病毒（rat sarcoma，RAS）、BRAF 及EGFR 胞外域突變，HER-2 信號通路的激活與細胞間質轉化因子過度表達/擴增等表現(xiàn)，是臨床研究和治療過程中亟待解決的問題[18]。

4.2 免疫治療 腫瘤細胞可以利用免疫檢查點途徑來逃避抗腫瘤免疫攻擊。所以，腫瘤免疫治療則是通過使用免疫檢查點抑制劑、單克隆抗體封鎖免疫檢查點防止腫瘤細胞免疫逃逸，恢復免疫監(jiān)視，近而重新激活人體自身免疫系統(tǒng)來識別并殺滅癌細胞和腫瘤組織[19]。免疫檢查點阻斷療法在臨床治中取得了一定的成效，是一種有前景的治療惡性腫瘤策略。在大腸癌領域，一方面，常用的免疫檢查點抑制劑如程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1（PD-1/PDL1）免疫檢查點抑制劑在錯配修復和高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型患者的治療中取得了一定的效果，2020 年FDA 批準的PD-1 抑制劑帕博利珠單抗用于治療轉移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）大腸癌。而在微衛(wèi)星穩(wěn)定性型大腸癌的免疫治療中，雙聯(lián)免疫、免疫聯(lián)合抗血管生成靶向療法等方案是否能夠使更多患者臨床獲益仍需更多的研究去證實[20]。另一方面，臨床依然存在由腫瘤免疫原性、T 細胞功能、PD-L1 表達、腫瘤微環(huán)境等諸多潛在原因所造成PD-1/PD-L1阻斷治療的耐藥現(xiàn)狀，對我們如何選擇藥物治療方案造成一定的困擾。通過多生物標志物聯(lián)合篩選免疫檢查點抑制劑獲益人群、對免疫檢查抑制劑患者進行動態(tài)免疫環(huán)境監(jiān)測及腸道菌群影響免疫環(huán)境等方式開展更多耐藥機制研究是我們基礎研究人員和臨床醫(yī)生的重要且迫切的任務[21]。

臨床上根據(jù)中藥多靶點、多機制的作用特點，通過單味中藥、中藥復方、有效成分及中藥聯(lián)合化療等方法調節(jié)大腸癌特異性和非特異性免疫功能改善臨床癥狀、提高生活質量、延長生存期[22]。千維娜等[24]通過對90 例大腸癌術后患者（脾腎虧虛型）在化療方案基礎上加用培元化淤抗癌湯治療6 個化療周期后，其觀察組的CD4+/CD8+、CD4+細胞、CD3+細胞等免疫功能指標、日常生活質量評分、總有效率均高于對照組；觀察組化療不良反應總發(fā)生率低于對照組（P<0.05），表明中醫(yī)藥在提高免疫力，預防化療不良反應方面的重要作用。

4.3 腸道微生物研究 研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物及其代謝物通過多種機制發(fā)揮著促癌、抗癌等作用，亦可通過影響細菌易位、菌群多樣性減少等關鍵機制干擾腫瘤的臨床治療[24]。相關研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群自身基因毒素和其他細菌毒力因子、自身代謝源產(chǎn)物損傷腸道內皮細胞，通過免疫調節(jié)、促炎反應打破腸道穩(wěn)態(tài)，參與大腸癌通路促進癌細胞增殖[25]。Okumura等[26]研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌患者富含的12 種糞便細菌分類群中的2 種卟啉單胞菌能夠通過分泌細菌代謝物丁酸鹽來誘導細胞衰老，即通過致癌應激反應促進腫瘤的發(fā)生。所以腸道微生物將有望成為臨床研究及診治惡性腫瘤的新起點。

中醫(yī)中藥在改善腸道微環(huán)境方面發(fā)揮著越來越重要的作用，尤其通過促進益生菌生長或抑制有害菌來調節(jié)腸道菌群防治大腸癌的作用日益顯著[27]。宋克玉等[28]通過對小鼠使用黨參和茯苓灌胃的方法干預2 周后發(fā)現(xiàn)，高劑量黨參能顯著提高腸道乳桿菌水平并降低大腸桿菌；而高劑量的茯苓能顯著提高腸道雙歧桿菌的水平。吳秀等[29]運用四君子湯多糖對小鼠連續(xù)灌胃治療8 d 后，模型組小鼠腹瀉程度減輕，且小鼠雙歧桿菌、乳酸桿菌等數(shù)量均升高，促進其腸道菌群的恢復。研究通過糞便16S rRNA 測序技術發(fā)現(xiàn)，四逆湯能夠使大腸癌小鼠模型腸道中的致病菌減少，增加有益菌相對含量，并分析得出四逆湯通過調節(jié)腸道免疫，防止大腸癌的發(fā)生[30]。這些都進一步說明中藥在調節(jié)腸道菌群方面的重要作用。隨著研究的逐漸深入，越來越多中藥有效成分被驗證有著重要的腸道菌群調節(jié)作用，更有力地推動中藥“從菌論治”大腸癌理論的運用[31]。

5 小 結

在西醫(yī)靶向、免疫治療背景下，大腸癌治療日趨精準化，但臨床上依然面臨毒副反應、耐藥的困境。而中醫(yī)藥在改善患者生活質量、提高機體免疫力、調控腸道菌群及防治惡性腫瘤等方面具有獨特的優(yōu)勢，一定程度上彌補西醫(yī)治療的不足。但同時也存在著辨證分型缺乏統(tǒng)一性、證侯階段粗略化、中醫(yī)診斷宏觀化和主觀化等問題，而且中醫(yī)藥對于生物學基礎、相關標志物的研究不多，缺少從微觀的角度闡釋中醫(yī)辨證論治的科學依據(jù)；另外，臨床對復方中藥的機理研究略表淺，無法全面解釋復方中藥治療腸癌的相關機制。所以，既要通過更有深度的研究去探索耐藥機制，又要結合網(wǎng)絡藥理學、多組學及生信分析等現(xiàn)代科學技術推動中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的精準化，進一步闡明中醫(yī)藥治療的分子相關機制，更充分地發(fā)揮中醫(yī)藥抗癌作用[32]。為此，我們要推動結直腸癌中西醫(yī)結合診療模式的發(fā)展，促進中醫(yī)藥與西醫(yī)現(xiàn)代診療技術優(yōu)勢互補，進一步提高大腸癌的臨床診治療效。