尼可地爾聯(lián)合左卡尼汀對缺血性心力衰竭患者心室重構、心肌纖維化及血管新生影響

王文娟，閆彩影，王晶，韓立，劉琳琳，隋世華

衡水市第二人民醫(yī)院1.藥學部；2.心血管內(nèi)科，河北 衡水 053000

缺血性心力衰竭（ischemic heart failure，IHF）是指由于冠狀動脈疾病病理狀態(tài)下心肌長期缺血，心肌纖維化，損傷心臟收縮和（或）舒張功能，進而引起心力衰竭的一系列臨床表現(xiàn)［1］。IHF 病理改變主要為心室重構，其特征主要為心室擴大和左心室功能減退，并涉及心肌纖維化、心肌細胞肥大、血管再生以及炎癥反應等多個方面，其中，心肌纖維化作為IHF 的重要病理過程，是導致心功能異常的關鍵原因，也是評估療效及預后的重要指標［2］。此外，心肌血管新生是心肌缺血后對心肌損傷修復的重要補償機制，有益于缺血心肌再灌注，對于緩解心室重構、改善IHF 癥狀有重要意義［3］。目前，藥物治療是干預IHF 的主要手段，包括抗血小板聚集藥物、利尿劑、強心劑等，但療效常常難以達到預期［4］。尼可地爾能夠擴張冠脈、增加冠脈血流、改善心肌缺血，適用于心力衰竭和心絞痛的治療［5］。左卡尼汀是人體心肌能量代謝的關鍵物質(zhì)，用于冠心病治療可起到保護缺血心肌的作用，能夠改善心肌缺血癥狀［6］。本研究旨在觀察尼可地爾聯(lián)合左卡尼汀對IHF 患者心室重構、心肌纖維化的效果，及其對心肌血管新生的影響，并分析其可能的作用機制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019 年5 月至2021 年5 月于衡水市第二人民醫(yī)院接受治療的90 例IHF 患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為A 組（n=45）與B 組（n=45）。納入標準：（1）參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中相關標準確診為IHF［7］；（2）美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅱ～ Ⅳ級；（3）年齡40～80 歲；（4）近3 個月內(nèi)未進行抗心力衰竭治療。排除標準：（1）處于心力衰竭急性加重期；（2）有充血性心力衰竭、室性心律失常、風濕性心臟病等心臟疾病；（3）嚴重肝腎功能障礙；（4）經(jīng)皮冠狀動脈介入治 療（percutaneous coronary intervention，PCI）術 后并發(fā)癥者；（5）伴有惡性腫瘤者；（6）合并慢性感染疾?。唬?）伴嚴重精神疾病者；（8）過敏體質(zhì)。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批，患者或家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

1.2 治療方法 兩組患者均給予控制血糖、降壓、抗血小板聚集、利尿、β 受體阻斷劑、強心及控制飲食（低鹽低脂）等常規(guī)治療措施。A 組予以尼可地爾（Nipro Pharma Corporation Kagamiishi Plant，批準文號：H20160540）治療，每次5 mg，每日3 次。B 組在A 組治療基礎上給予左卡尼汀注射液（Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche，批準文號：H20080513）2 g+生理鹽水200 ml 靜脈滴注，每日1 次，以10 d 為1 個療程，每月進行1 個療程。兩組患者均連續(xù)治療3 個月。

1.3 臨床療效評估 評估兩組患者治療3 個月后臨床療效。顯效，心功能分級提高≥2 級，癥狀明顯改善；有效，心功能分級提高1 級，臨床癥狀有所緩解；無效，心功能分級改善不足1 級，甚至出現(xiàn)惡化。

1.4 觀察指標

1.4.1 左心室重塑指標 記錄并比較兩組患者治療前、治療后的左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左室收縮內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室質(zhì)量指 數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）及N末端B 型腦鈉 肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，超聲相關指標采用彩色多普勒超聲儀（美國philips 公司EPIQ7C 型）進行測定。

1.4.2 癥狀評分及運動耐量評價 采用明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）評價患者治療前、治療后生活質(zhì)量，采用6 min 步行試驗（6-minute walk test，6MWT）評定患者治療前、治療后運動耐量。

1.4.3 心肌纖維化指標 分別于治療前、治療后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min，留取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清轉化生長因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）水平。采用放射免疫法測定Ⅲ型前膠原（type Ⅲ procollagen，PC Ⅲ）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）水平。

1.4.4 心肌血管新生相關指標 取上述血清標本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定治療前、治療后的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，同組治療前、治療后比較采用配對樣本t 檢驗；計數(shù)資料以例（百分率）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 B 組總有效率為93.3%（42/45），顯著高于A 組的77.8%（35/45），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較/例（百分率/%）

2.2 兩組左心室重構指標比較 治療前，兩組左心室重構指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組LVEF 明顯高于治療前，且B 組高于A 組；兩 組LVEDD、LVESD、LVMI、NT-proBNP 低于治療前，且B 組低于A 組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組左心室重構指標比較（）

表3 兩組左心室重構指標比較（）

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.3 兩組MLHFQ 評分及6MWT 比較 治療前，兩組MLHFQ 評分及6MWT 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組MLHFQ 評分較治療前降低，且B 組低于A 組；兩組6MWT 較治療前增加，且B 組長于A 組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組MLHFQ 評分及6MWT 比較（）

表4 兩組MLHFQ 評分及6MWT 比較（）

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.4 兩組心肌纖維化指標比較 治療前，兩組TGF-β1、PC Ⅲ、HA 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組血清TGF-β1、PC Ⅲ、HA水平均低于治療前，且B 組低于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組心肌纖維化指標比較（）

表5 兩組心肌纖維化指標比較（）

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.5 兩組血管再生相關指標比較 治療前，兩組血清VEGF、HIF-1α 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組血清VEGF、HIF-1α 水平均高于治療前，且B 組高于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表6。

表6 兩組血管再生相關指標比較（）

表6 兩組血管再生相關指標比較（）

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.6 安全性評價 兩組患者治療期間均未見嚴重不良反應，血常規(guī)及肝腎功能未見明顯異常。

3 討論

IHF 是臨床常見的心力衰竭類型，嚴重危害中老年人生命健康，冠脈微循環(huán)決定著心肌供氧的好壞，其功能障礙是心肌缺血的重要原因［8-9］。尼可地爾能夠擴張冠狀動脈血管，增加缺血區(qū)氧供，并增強機體對缺血缺氧的耐受性，發(fā)揮心肌保護作用，改善冠心病微循環(huán)障礙［10］。心力衰竭過程中除會發(fā)生心肌結構的重塑外，還存在能量代謝的重塑［11］。調(diào)節(jié)心肌能量代謝成為心力衰竭治療的新模式。左卡尼汀是脂肪酸代謝過程中的關鍵輔助因子，可助力脂酰輔酶A 抵達線粒體進入三羧酸循環(huán)，進而對心肌細胞提供正常運轉所需要的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），在心肌缺血缺氧時，還有助于激活糖類代謝，減少線粒體內(nèi)中間產(chǎn)物的堆積，對缺血損傷心肌細胞的修復有促進作用［12-13］。有研究報道，外源性補充左卡尼汀能有效減輕心肌梗死患者心肌損傷程度，減小梗死面積，改善心功能，并抑制心室重構［14］。動物實驗研究報道，左卡尼汀對高血壓所致的心室纖維化有抑制作用，能延緩心力衰竭的發(fā)展［15］。目前，從心肌能量代謝角度來治療心力衰竭仍存在一定挑戰(zhàn)，關于左卡尼汀對提高心力衰竭療效的有效性尚有待進一步深入研究和評價，以獲得更全面可靠的結論。

本研究結果顯示，B 組治療總有效率高于A 組；治療后，B 組LVEF、6MWT 高于A 組，LVEDD、LVESD、LVMI、NT-proBNP 及MLHFQ 評分低于A 組，提示尼可地爾聯(lián)合左卡尼汀能有效改善IHF 患者心室重塑，增強心功能，緩解臨床癥狀，并顯著提高患者生活質(zhì)量，與既往研究報道結果相似［16］。因此，在常規(guī)治療基礎上，外源性補充左卡尼汀有望作為心力衰竭治療的新思路。

逆轉心室重構是治療IHF 的關鍵策略，而心肌纖維化和血管新生在心室重構中有著重要作用，可作為心室重構干預的重要靶點［17-18］。心肌纖維化機制復雜，多種細胞因子參與其病理過程。TGF-β1是重要的促心肌纖維化因子之一，TGF-β1 通過與相應受體結合，介導Smads 蛋白信號通路，促進細胞外基質(zhì)表達，誘導心肌膠原出現(xiàn)聚集，同時，抑制膠原降解，進而誘發(fā)或加重心肌纖維化［19］。血清PC Ⅲ、HA 水平能較好地反映心力衰竭患者的心肌纖維化程度［20］。VEGF 能刺激內(nèi)皮細胞增殖，提高毛細血管通透性，促進血管新生，進而增加心肌灌注［21］。HIF-1α 是參與缺氧轉錄反應調(diào)控的重要轉錄因子，可通過調(diào)控下游多種靶基因的表達，發(fā)揮促進缺血區(qū)血管新生，改善心肌組織缺血等作用［22］。本研究結果顯示，治療后，B 組血清TGF-β1、PC Ⅲ、HA 水平低于A 組，VEGF、HIF-1α 水平高于A 組，說明尼可地爾聯(lián)合左卡尼汀能有效改善IHF 患者心肌纖維化，促進心肌血管新生，這可能是改善心室重構，提高療效的作用機制。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎上，尼可地爾聯(lián)合左卡尼汀治療可能通過改善心肌纖維化、促進心肌血管新生來改善患者心室重構，緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。但本研究樣本量較小，研究結果仍需大樣本量研究進一步驗證。