三陰性乳腺癌術(shù)后輔助強化治療研究進展

曹文明， 王曉稼

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，根據(jù)2021年WHO更新的癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌占全球女性所有惡性腫瘤死因的15.5%，是首位癌癥死因[1]。以ER、PR和HER2表達為導(dǎo)向的治療模式下，三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)成為提高乳腺癌患者總體生存需要攻克的壁壘。黑種人群中 TNBC比例最高(19%)，而白種人群只有9%[2]。雖然缺乏TNBC在我國大樣本人群中的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但是多項研究提示我國乳腺癌激素受體陽性率僅為50%～60%，遠低于白種人群的70%，而兩者的HER2陽性率均約為25%[3]，提示我國TNBC所占的比重較大。

TNBC在本質(zhì)上是一組混合型乳腺癌，2011年Lehmann等[4]通過全基因組表達譜將TNBC分為6個亞型。2019年國內(nèi)學(xué)者在Cancer Cell上發(fā)表了全球最大的單中心TNBC多組學(xué)隊列研究結(jié)果，將TNBC分為4個亞型：腔面雄激素受體型(LAR)、免疫調(diào)節(jié)型(IM)、基底樣及免疫抑制型(BLIS)和間質(zhì)型(MES)[5]。為TNBC基于分子分型的精準(zhǔn)治療策略奠定了基礎(chǔ)。但整體而言，TNBC的治療進展仍差強人意，術(shù)后仍面臨較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。針對術(shù)后復(fù)發(fā)高危患者，在完成標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后進行強化治療，是近年來研究的熱點。本文就TNBC的輔助強化研究進展作一評述。

1 卡培他濱開啟non-PCR的輔強之門

乳腺癌新輔助治療已被廣泛應(yīng)用，早期主要用于局部不可切除、強烈要求保乳或保腋窩的患者，以及藥物敏感性確認(rèn)等。近年來發(fā)現(xiàn)，通過新輔助治療，可獲得更準(zhǔn)確的患者預(yù)后信息，并為后續(xù)治療提供決策依據(jù)，進一步擴大了新輔助治療的適用人群。目前，對于TNBC患者，滿足原發(fā)灶>2 cm或腋窩淋巴結(jié)臨床陽性時，都優(yōu)選新輔助治療。含蒽環(huán)和紫杉類的新輔助化療，在TNBC中可取得約40%的pCR率[6-8]。而乳腺癌患者在含蒽環(huán)和紫杉類的新輔助化療后未達pCR者，3年無事件生存率僅60%～70%[9-11]。因此，對于新輔助未達pCR的TNBC患者，如何進一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高生存是近年來的研究熱點。

2015年12月，CREATE-X研究結(jié)果在圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上首次亮相，在新輔助化療后non-PCR的HER2陰性乳腺癌患者，采用6～8周期卡培他濱強化治療較對照組顯著提高5年無病生存(disease-free survival,DFS)率(卡培他濱組74.1%vs.對照組67.7%；HR=0.70，95%CI：0.53～0.93，單側(cè)P=0.005 24)，總生存率在卡培他濱組為89.2%，顯著高于對照組的83.9%(HR=0.60，95%CI：0.40～0.92，單側(cè)P<0.01)，亞組分析發(fā)現(xiàn)，TNBC亞組的獲益更加顯著。2015年3月11日的中期分析結(jié)果符合研究終點要求，遂提前終止，2015年9月30日截止數(shù)據(jù)，并于2016年7月16日固定數(shù)據(jù)，進行最終分析，中位隨訪時間為3.6年。在最終結(jié)果分析時，發(fā)現(xiàn)卡培他濱輔助強化治療使意向治療分析人群(intention-to-treat population,ITT)的DFS和總生存期(overall survival，OS)顯著提高，5年的DFS率為卡培他濱組74.1%、對照組67.6%(HR=0.70，95%CI：0.53～0.92)，總生存率在卡培他濱組為89.2%、對照組為83.6%(HR=0.59，95%CI：0.39～0.90)。亞組分析發(fā)現(xiàn)，在TNBC亞組，卡培他濱可降低42%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(5年的DFS率：卡培他濱組69.8%vs.對照組56.1%；HR=0.58，95%CI：0.39～0.87)，5年總生存率也得到顯著提高(卡培他濱組78.82%vs.對照組70.3%；HR=0.52，95%CI：0.30～0.90)。而在HR陽性組，5年DFS率提高有限(HR=0.81，95%CI：0.55～1.17)。因此，CREATE-X的研究結(jié)果更適用于TNBC人群。2017年7月1日，CREATE-X研究結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》全文發(fā)表[10]，隨后被NCCN指南采納，開啟了TNBC術(shù)后輔助強化的新局面。

2 non-PCR輔強之卡培他濱與鉑類之爭

根據(jù)PAM50基因表達譜，大部分TNBC為基底樣型，新輔助后未達pCR者，較其他亞型的預(yù)后更差[12]。基底樣型乳腺癌與BRCA1突變?nèi)橄侔┰诒硇秃突蚪M變異上高度相似，如因DNA修復(fù)功能缺陷導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定[13]，使這類乳腺癌對鉑類更敏感[14]。多個臨床研究也證實，在蒽環(huán)和紫杉類方案基礎(chǔ)上增加鉑類，可進一步提高TNBC的pCR率[15-16]。因此，對新輔助后未達PCR的基底樣型TNBC患者，采用鉑類輔助強化是否優(yōu)于卡培他濱呢？

2021年ASCO會議上公布的前瞻性、隨機、Ⅲ期臨床研究ECOG-ACRIN EA1131[17]給出了答案。該研究共納入415例經(jīng)新輔助化療后殘留病灶≥1 cm的TNBC患者，新輔助前的臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期，經(jīng)隨機進入鉑類組(卡鉑AUC=6，第一天，21 d/周，或順鉑75 mg/m2，第一天，21 d/周期，共4周期)或卡培他濱組(卡培他濱1 000 mg/m2，每天2次，連服14 d，21 d/周期，共6周期)。通過PAM50檢測將殘留病灶分為基底樣型和非基底樣型，其中基底樣型占78%(308/410)。經(jīng)中位隨訪20個月，基底樣亞型組的3年無浸潤性癌生存(invasive disease-free survival,iDFS)率在鉑類組為42%，卡培他濱組為49%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.06，95%CI：0.62～1.81)。3年無復(fù)發(fā)生存率(recurrence free survival，RFS)率為鉑類組46%vs.卡培他濱組49%(HR=0.99；95%CI：0.67～1.45)。3年總生存率為鉑類組58%vs.卡培他濱組66%(HR=1.13，95%CI：0.71～1.79)。而非基底樣亞型TNBC的3年iDFS率，鉑類組有劣于卡培他濱組的趨勢(HR=1.94，95%CI：0.69～5.45)。另外，3～4級的毒性反應(yīng)在鉑類組更常見。數(shù)據(jù)與安全管理委員會認(rèn)為即使繼續(xù)隨訪，仍不可能得出鉑類優(yōu)于或非劣于卡培他濱的結(jié)果，遂建議停止該研究。因此，EA1131的研究結(jié)果并未撼動卡培他濱在TNBC中輔助強化的地位。

3 非基底樣型TNBC更易從卡培他濱輔強中獲益

臨床實踐中，并非所有高危患者都會接受新輔助治療，TNBC術(shù)后經(jīng)含蒽環(huán)和紫杉類方案輔助化療后，仍面臨較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。來自美國國家癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)顯示，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期TNBC患者術(shù)后3年的復(fù)發(fā)率分別為8%、15%和40%。因此，需要探索新的治療策略，以提高這些患者的遠期生存。在晚期乳腺癌中，卡培他濱是蒽環(huán)和紫杉類經(jīng)治患者的首選。因此，多項研究探索了卡培他濱在TNBC輔助強化中的價值。

GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01研究評估了卡培他濱在TNBC輔助治療中的價值[18]。該研究為開放標(biāo)簽、隨機、Ⅲ期研究，入組TNBC腫塊≥1 cm或N1～3(鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移除外)，入組前已完成6～8周期含蒽環(huán)和(或)紫杉類藥物的(新)輔助化療，如果無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，允許4周期的多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案化療，并完成輔助放療。腫瘤EGFR和(或)CK5/6陽性為基底樣型。共隨機876例患者，按1∶1進入卡培他濱組(1 000 mg/m2，每天2次，連服14 d，3周/療程，共8個療程)和觀察組。經(jīng)中位隨訪7.4年，5年DFS率在卡培他濱組為79.6%，觀察組為76.8%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.82，95%CI：0.63～1.06，P=0.136)。亞組分析發(fā)現(xiàn)，卡培他濱可顯著提高非基底樣型TNBC的DFS(HR=0.53；95%CI：0.31～0.91，P=0.022)和OS(HR=0.42；95%CI：0.21～0.81，P=0.007)，5年DFS率在卡培他濱組為82.6%，觀察組為72.9%；5年OS率在卡培他濱組為89.5%，觀察組為79.6%。但在基底樣亞型組，卡培他濱未顯著提高DFS率(HR=0.942；95%CI：0.697～1.272)。該研究雖然未能在整體人群中證實卡培他濱降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，但在非基底樣亞型中，卡培他濱組有顯著獲益，值得進一步驗證。與CREATE-X研究相比，GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01研究納入人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，Ⅲ期患者僅占20%左右，在兩組間分布也不平衡，卡培他濱組為23.7%，高于觀察組的18.7%，可能會造成結(jié)果的偏倚。另外，卡培他濱組3級以上手足綜合征的發(fā)生率為18.8%，也遠高于CREATE-X的11.1%，中位劑量強度為86.3%，也可能導(dǎo)致卡培他濱組療效的降低[19]。

另外，F(xiàn)inXX研究探索了在含蒽環(huán)和紫杉類方案基礎(chǔ)上，增加卡培他濱輔助治療復(fù)發(fā)高危乳腺癌的療效，試驗組為TX-CEX，對照組為T-FEC(T：多西他賽；X：卡培他濱；C：環(huán)磷酰胺；E：表柔比星；F：5-氟脲嘧啶)。中位15年的OS隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組較對照組降低19%的總體死亡風(fēng)險(HR=0.81；95%CI：0.66～0.99；P=0.037)[20]。進一步探索分析發(fā)現(xiàn)，non-BRCA1樣乳腺癌中，試驗組顯著提高無復(fù)發(fā)生存(HR=0.23；95%CI：0.08～0.70)，而BRCA1樣乳腺癌獲益程度較低(HR=0.66；95%CI：0.24～1.81)[21]。FinXX研究進一步提示，卡培他濱的優(yōu)勢人群可能是非BRCA突變患者。

4 卡培他濱輔強新模式——節(jié)拍給藥

鑒于卡培他濱常規(guī)劑量存在較高的不良反應(yīng)，難以長期維持，而低劑量、高頻率的給藥方式具有雙重抗腫瘤機制：抗腫瘤血管新生和抗免疫逃逸[22]。國內(nèi)中山大學(xué)腫瘤防治中心開展的開放標(biāo)簽、多中心、隨機、Ⅲ期臨床研究(SYSUCC-001)評估了低劑量卡培他濱長期維持在早期TNBC中的療效和安全性。入組患者為T1b-3N0-3cM0(排除鎖骨上和內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，完成標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)和放化療。共443例患者按1∶1隨機進入卡培他濱組(650 mg/m2，每天2次，連續(xù)服用1年)或觀察組，主要終點為5年DFS率。中位隨訪61個月，5年DFS率在卡培他濱組為82.8%，顯著高于觀察組的73.0%(HR=0.64，95%CI：0.42～0.95；P=0.03)，亞組分析發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)低風(fēng)險人群反而獲益更高，如腫瘤≤2 cm(HR=0.39，95%CI：0.17～0.89)、病理Ⅰ/Ⅱ級(HR=0.45，95%CI：0.17～1.16)、淋巴結(jié)陰性(HR=0.37，95%CI：0.17～0.79)、Ki-67<30%(HR=0.42，95%CI：0.18～1.00)、輔助化療僅含蒽環(huán)或紫杉類(HR=0.28，95%CI：0.06～1.33)。次要終點分析發(fā)現(xiàn)，卡培他濱顯著提高無遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(85.8%vs.75.8%；HR=0.60，95%CI：0.38～0.92，P=0.02)，而兩組的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(HR=0.72，95%CI：0.46～1.13，P=0.15)和總生存(HR=0.75，95%CI：0.47～1.19，P=0.22)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。低劑量卡培他濱維持治療整體耐受性良好，3級以上手足綜合征的發(fā)生率為7.7%。該研究結(jié)果于2020年在ASCO會議上以口頭報告形式發(fā)布，同年發(fā)表于頂級雜志《JAMA》[23]。該研究首次為未經(jīng)新輔助化療篩選的早期TNBC患者進行卡培他濱輔助強化提供了循證依據(jù)。

5 PARP抑制劑成為BRCA突變?nèi)巳狠o強新標(biāo)準(zhǔn)

BRCA1/2是乳腺癌最主要的遺傳易感基因，在未選擇的乳腺癌患者中，這兩個基因的突變率約為5%，而TNBC患者中的突變率高于其他亞型，特別是BRCA1基因[24-25]。BRCA1/2突變后導(dǎo)致同源重組修復(fù)功能缺陷，此時抑制PARP蛋白功能，可達到合成致死作用[26]。已有多個PARP抑制劑取得了BRCA1/2突變晚期乳腺癌的適應(yīng)證，包括奧拉帕利和Talazoparib[27]。

OlympiA研究評估了奧拉帕利在BRCA1/2胚系突變早期乳腺癌中輔助強化的療效和安全性[28]。該研究為雙盲、隨機對照Ⅲ期研究，共納入1 836例HER2陰性、BRCA1/2胚系突變復(fù)發(fā)高危乳腺癌患者，入組人群：①新輔助組，non-PCR的TNBC，或non-PCR且CPS+EG評分≥3分的激素受體陽性乳腺癌；②輔助組：TNBC ≥pT2或≥pN1，激素受體陽性要求≥4陽性淋巴結(jié)。根據(jù)情況完成輔助放療后，按1∶1隨機進入奧拉帕利組(300 mg，每天2次，連續(xù)服用1年)和安慰劑組。主要終點為STEEP系統(tǒng)評估的iDFS。中位隨訪2.5年，發(fā)現(xiàn)奧拉帕利提高8.8%的3年iDFS率，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(85.9%vs.77.1%，HR=0.58，99.5%CI： 0.41～0.82，P<0.000 1)。在次要終點無遠處轉(zhuǎn)移生存期(distant disease/recurrence free survival,DDFS)上，奧拉帕利組也有顯著的提高(HR=0.57，99.5%CI：0.39～0.83，P<0.000 1)。由于隨訪時間較短，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。亞組分析中，TNBC亞組獲益明顯(HR=0.563，99.5%CI：0.431～0.730)。最主要的3級以上不良事件為貧血(9%)、中性粒細胞降低(5%)和疲勞(2%)。該研究于2021年公布于ASCO會議上，并被NCCN等指南所采納。該研究入組臨床高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群，包括新輔助non-PCR的BRCA突變TNBC，對于non-PCR患者，安慰劑組的3年iDFS率僅67.7%，而奧拉帕利組達到81.4%，提高了13.7%。BRCA1突變?nèi)橄侔┙?jīng)含蒽環(huán)的新輔助化療，pCR率可達50%以上[29]，但達pCR的患者整體預(yù)后尚不詳。由于該研究未納入pCR患者，因此尚不清楚這些患者是否需要加用PARP抑制劑強化治療。

6 結(jié)論

以上研究表明，對于復(fù)發(fā)高危且攜帶BRCA突變的TNBC患者，首選奧拉帕利輔助強化治療。經(jīng)新輔助治療未達PCR，特別是無BRCA突變的TNBC患者，應(yīng)首選卡培他濱輔助強化治療。未經(jīng)新輔助化療篩選，術(shù)后病理提示高復(fù)發(fā)風(fēng)險且無BRCA突變的TNBC患者，在完成標(biāo)準(zhǔn)輔助放化療后，應(yīng)考慮卡培他濱的強化治療，包括標(biāo)準(zhǔn)劑量的6個月或節(jié)拍用法共12個月的給藥方式。近年來，免疫治療在TNBC的新輔助、輔助強化治療已取得明確療效[30]，并被NCCN指南所采納，但鑒于藥物適應(yīng)證的原因，并未在中國的臨床實踐中推行。隨著TNBC再分型理念的深入，針對各亞型的強化策略尚需更多的研究探索。