乳腺葉狀腫瘤研究進(jìn)展

譚玉培， 張子辰， 張董曉， 孫宇建， 付娜， 東浩， 黃巧， 趙文潔， 高暢

乳腺葉狀腫瘤(phyllodes tumor of the breast，PTB)是一類(lèi)纖維上皮性腫瘤，占所有纖維上皮病變(fibroepithelial lesions of the breast，F(xiàn)ELs)的2%～3%，在所有乳腺腫瘤中占比不足1%[1]。Muller于1838年首次將PTB描述為葉狀囊肉瘤，到1982年，世界衛(wèi)生組織將其更改為葉狀腫瘤。根據(jù)間質(zhì)纖維細(xì)胞分布程度及密度、有絲分裂計(jì)數(shù)和細(xì)胞異質(zhì)性，可分為：良性、交界性、惡性[2]，總體的平均分布率分別為60%、20%、20%[3]。臨床上但最常見(jiàn)于35～55歲的女性，男性病例數(shù)較少[4-5]，文獻(xiàn)報(bào)道最小的年齡為9歲女童[6]。PTB通常表現(xiàn)為快速生長(zhǎng)的腫塊，平均大小為3～5 cm，在巨大腫塊的患者中，可見(jiàn)明顯充血的靜脈，皮膚表面潰瘍或侵犯胸壁[5]。在10%～15%的患者中可觸及腋窩淋巴結(jié)病變，小于1%的患者通過(guò)組織學(xué)取樣獲得陽(yáng)性淋巴結(jié)[5]，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancernetwork，NCCN)關(guān)于葉狀腫瘤的指南，建議不用進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃[7]。

1 乳腺葉狀腫瘤的診斷

1.1 組織學(xué)特征 組織學(xué)形態(tài)上，PTB是纖維上皮性腫瘤，其基質(zhì)細(xì)胞成分可能來(lái)源于終末導(dǎo)管小葉單位[8]。顯微鏡下，其基質(zhì)成分與纖維腺瘤相似，也可能不典型，類(lèi)似于軟組織肉瘤，也可能在兩者之間變化，通常類(lèi)似于低度肉瘤[9]。乳腺纖維腺瘤(breast fibroadenoma，BF)在30歲以下的女性中發(fā)病率最高，大小通常<3 cm，當(dāng)體積較大或者迅速生長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)警惕葉狀腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 影像學(xué)特征 臨床上，影像學(xué)成像能夠提高對(duì)PTB的診斷率。彩色多普勒超聲操作簡(jiǎn)便、快捷，因此是PTB的首選檢查方法。在超聲圖像下PTB多數(shù)表現(xiàn)為橢圓形低回聲腫塊，與BF很難鑒別，這類(lèi)腫塊通常為BI-RADS 3級(jí)，建議2年的定期隨訪(第6、12、24個(gè)月)。在隨訪期間，6個(gè)月內(nèi)如瘤體旁組織發(fā)生變化、內(nèi)部回聲改變，以及增長(zhǎng)超過(guò)20%，需行乳腺粗針穿刺活檢以明確診斷。其形態(tài)上可能是橢圓形、分葉狀、圓形或不規(guī)則形。回聲上，由于PTB的異質(zhì)性，超聲下內(nèi)部回聲不均可見(jiàn)囊性腔，甚至無(wú)回聲區(qū)[10]。也有文獻(xiàn)證實(shí)囊性腔的存在是超聲下區(qū)別于BF的一個(gè)重要特征[11]，惡性PTB較良性更易見(jiàn)囊性腔，但良性PTB在體積較大、內(nèi)部供血不足時(shí)，也可以為囊實(shí)性。在一項(xiàng)回顧性研究中，Yilmaz等[12]證實(shí)，除超聲下囊性腔的存在外，圓形、分葉狀的形態(tài)以及超聲下明顯的后方回聲增強(qiáng)，這些特征均有利于診斷PTB，但無(wú)法區(qū)分良、惡性PTB。文獻(xiàn)中的大多數(shù)研究證明，超聲下是不能區(qū)分PTB良、惡性的[1，11]。趙丹等[13]提出：形狀不規(guī)則或者體積較大的PTB更有可能趨向于交界性、惡性。目前已有研究發(fā)現(xiàn)：超聲彈性成像圖上，與BF相比較，PTB更硬(如果用第5版超聲彈性成像BI-RADS分級(jí)來(lái)描述，“hardor intermediate”)，可能是由于PTB含更多的基質(zhì)細(xì)胞這一組織學(xué)特征，Li等[14]認(rèn)為通過(guò)超聲彈性成像有助于區(qū)分良、惡性PTB。僅通過(guò)彩超診斷PTB的成功率并不高，但對(duì)于PTB的初步診斷具有一定的指導(dǎo)意義。

X線鉬靶是臨床診斷PTB較為常用的影像學(xué)方法。大多數(shù)PTB在鉬靶上無(wú)明顯特異性，可見(jiàn)分葉狀、類(lèi)圓形高密度或等密度的腫塊，邊界尚清晰或模糊，有時(shí)可見(jiàn)周?chē)皶炄φ鳌?，這一征象多認(rèn)為是由腫塊擠壓周?chē)橄匍g質(zhì)而成[15]，易與錯(cuò)構(gòu)瘤相混淆，在X線下，因錯(cuò)構(gòu)瘤多出現(xiàn)在脂肪、軟組織層[16]，易與PTB區(qū)分。有些PTB在鉬靶片上可能形態(tài)不規(guī)則、邊界模糊，最后診斷為良性PTB，可見(jiàn)形態(tài)學(xué)特征不能準(zhǔn)確區(qū)分組織學(xué)性質(zhì)。Duman等[16]認(rèn)為，與BF相比較，PTB在X線上存在與BF相似的粗大鈣化，腫塊直徑>3 cm更能提示PTB的診斷。除PTB外，對(duì)于等密度類(lèi)圓形腫塊，還可考慮為囊腫、纖維腺瘤、局限性癌(比如：黏液癌、乳頭狀癌、髓樣癌等)[15，17-18]。

乳腺磁共振具有空間分辨率高、軟組織分辨力強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，是臨床推薦診斷PTB的影像學(xué)方法。由于PTB多呈橢圓形，邊界尚清，磁共振的形態(tài)特征與B超有可能相似[16]。MRI成像下，多數(shù)腫塊表現(xiàn)為T(mén)1加權(quán)象等信號(hào)、T2加權(quán)象異質(zhì)高信號(hào)[11]；而PTB則表現(xiàn)為：T1增強(qiáng)加權(quán)象內(nèi)部不均質(zhì)增強(qiáng)[19]。在磁共振成像特征上，相較于BF，PTB會(huì)有更明顯的分葉狀、囊性空間結(jié)構(gòu)[20-21]。Kamitani等[20]發(fā)現(xiàn)：在T1增強(qiáng)加權(quán)象中，PTB內(nèi)部不均質(zhì)增強(qiáng)與BF有一致的趨勢(shì)，盡管無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，PTB的彌散加權(quán)象所獲得的增強(qiáng)曲線和ADC值都是可變的，不能與BF區(qū)分[19-20]。T2加權(quán)成像上，惡性PTB多表現(xiàn)為不規(guī)則壁的囊性變，腫瘤信號(hào)強(qiáng)度低于或等于正常纖維腺瘤組織、低ADC值[22]。磁共振成像上，無(wú)法簡(jiǎn)單從形態(tài)上辨別良、惡性PTB[23]，區(qū)分良、惡性PTB的關(guān)鍵性特征是不規(guī)則壁的囊性變。不規(guī)則囊性變的存在在組織學(xué)上提示出血性梗死、壞死，低的ADC值對(duì)應(yīng)基質(zhì)細(xì)胞增殖，動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)曲線是可變的，不能區(qū)分PTB的組織學(xué)形態(tài)[22]。目前發(fā)表的關(guān)于磁共振頻譜成像的文獻(xiàn)有限，尚無(wú)法區(qū)分良性、交界性以及惡性PTB[13，23]。迄今為止，沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于葉狀腫瘤彌散運(yùn)動(dòng)的磁共振彌散張量成像。

1.3 穿刺病理學(xué)確診 單純的成像特征不足以區(qū)分纖維腺瘤和葉狀腫瘤，那么腫瘤行超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)以明確性質(zhì)就尤為重要，其常見(jiàn)的組織學(xué)特征為FELs[8，24-25]。FELs包括纖維腺瘤、葉狀腫瘤[25]，兩者均為雙向性腫瘤，表現(xiàn)為上皮細(xì)胞和基質(zhì)成分的增生[26]，其影像學(xué)、組織學(xué)形態(tài)可能重疊[18，25]。當(dāng)CNB也難以區(qū)分時(shí)，如果CNB診斷為纖維腺瘤，沒(méi)有明顯的影像學(xué)成像異常，如腫瘤尺寸較大、囊狀擴(kuò)張空間或伴陽(yáng)性家族史，可常規(guī)隨訪或切除病灶組織活檢。若CNB病理描述為細(xì)胞性纖維腺瘤或細(xì)胞纖維上皮性病變，則建議行手術(shù)切除。選擇性的切除FELs，可避免潛在的過(guò)度治療。

由于葉狀腫瘤的異質(zhì)性，甚至CNB也可能難以診斷，因此只有切除整個(gè)標(biāo)本才能準(zhǔn)確實(shí)現(xiàn)其病理診斷[22，24]。Choi等[27]也在研究中發(fā)現(xiàn)僅有60%的CNB結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果一致，且腫瘤越大，一致性越差。

2 乳腺葉狀腫瘤的治療

目前，對(duì)于PTB的最佳治療手段尚不明確。對(duì)于良性PTB，Park等[2]對(duì)11 211例行超聲引導(dǎo)下微創(chuàng)旋切術(shù)(vacuum-assisted breast biopsy，VABB)術(shù)后診斷為良性葉狀腫瘤的83例進(jìn)行2年的隨訪，得出：<3 cm腫瘤使用VABB切除和確診良性葉狀腫瘤在隨訪期間復(fù)發(fā)率較低，可以不用進(jìn)行2次手術(shù)切除。

乳房切除術(shù)被認(rèn)為是惡性PTB的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。NCCN葉狀腫瘤指南：建議不要使用腋窩淋巴結(jié)清掃和化療，謹(jǐn)慎使用放療，特別是對(duì)年輕女性患者。因此輔助放療的使用尚未標(biāo)準(zhǔn)化，但目前已選擇性地使用到惡性葉狀腫瘤病例中[28-31]。Rodrigues等[32]通過(guò)對(duì)49例惡性PTB中的18例行單純局部切除、7例局部切除加輔助乳房放療、20例單純?nèi)榉壳谐?例乳房切除加輔助胸壁放療，1例因瘤體偏大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移先行術(shù)前放療，再行乳房切除，發(fā)現(xiàn)：在惡性PTB患者中，與乳房切除相比，即使手術(shù)切緣為陰性，局部切除的復(fù)發(fā)率仍更高；而局部切除加輔助放療與僅局部切除的惡性PTB相比，局部復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；另外由于切緣陰性的惡性葉狀腫瘤患者局部復(fù)發(fā)率仍較高，應(yīng)考慮輔全乳房放療，尤其是出現(xiàn)異源肉瘤分化、惡性上皮轉(zhuǎn)化等。

雖然葉狀腫瘤常表達(dá)上皮細(xì)胞雌激素(58%)、孕激素受體(75%)，但沒(méi)有數(shù)據(jù)支持使用內(nèi)分泌治療，因此NCCN指南不建議使用內(nèi)分泌治療[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道葉狀腫瘤總的局部復(fù)發(fā)率為8.7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率為4.4%，死亡率3.8%，最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺部，其余為軟組織、腦、骨、胸壁和縱隔。其中，良性、交界性、惡性葉狀腫瘤女性的年度Kaplan-Meier率：總生存率分別為96%、100%、82%，無(wú)病生存率分別為94%、91%、67%，局部復(fù)發(fā)率分別為6%、9%、21%[31]。文獻(xiàn)報(bào)道影響葉狀腫瘤局部復(fù)發(fā)的因素與原始腫瘤手術(shù)切緣的陽(yáng)性、細(xì)胞異型性、每10個(gè)高倍鏡下有絲分裂數(shù)及基質(zhì)過(guò)度生長(zhǎng)有關(guān)[32-33]。

手術(shù)切緣的狀態(tài)會(huì)影響PTB局部復(fù)發(fā)，具有陽(yáng)性手術(shù)切緣的患者較陰性手術(shù)切緣的患者具有較高的局部復(fù)發(fā)率，同樣也適用于不同葉狀腫瘤亞型的患者。一些研究者為保證手術(shù)切緣的陰性率，要求必須進(jìn)行廣泛的局部切除，包括距離正常的切緣組織至少1 cm以上[27]。Rodrigues等[32]通過(guò)對(duì)良性PTB手術(shù)切緣<0.2 cm、0.2 cm～1 cm、>1 cm 3組進(jìn)行比較，得出：腫瘤的局部控制率與陰性手術(shù)切緣相關(guān)，與具體手術(shù)切緣的大小無(wú)關(guān)。Choi等[35]通過(guò)研究證明：即使手術(shù)切緣陰性，交界性、惡性葉狀腫瘤的5年局部復(fù)發(fā)率仍高達(dá)15.9%。Park等[2]研究認(rèn)為，復(fù)發(fā)PTB組織學(xué)形態(tài)上與原始腫瘤一致，Wada等[36]認(rèn)為良性、交界性PTB具有良好的預(yù)后，即使重復(fù)的局部復(fù)發(fā)，也沒(méi)有向惡變轉(zhuǎn)化。有研究表明青少年P(guān)TB的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。老年患者更易被診斷為惡性PTB，良性PTB在年輕患者中表現(xiàn)為更高的復(fù)發(fā)率[2]。原始腫瘤大小與復(fù)發(fā)率關(guān)系不明確，有研究表明腫瘤大小與局部復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)[32]，但Park等[2]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組的平均腫瘤大小為3 cm，明顯大于非復(fù)發(fā)組(1.87 cm)。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的對(duì)3 120例葉狀腫瘤患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)輔助放療可以減少局部復(fù)發(fā)率但不會(huì)降低總生存率和無(wú)病生存率[36-37]。Zeng等[38]分析2 058例交界性、惡性葉狀腫瘤發(fā)現(xiàn)：與單純手術(shù)治療相比，接受輔助放療患者局部復(fù)發(fā)率降低，輔助放療的優(yōu)勢(shì)僅見(jiàn)于局部切除組，而不是乳房切除組。Rodrigues等[32]通過(guò)對(duì)49例惡性葉狀腫瘤研究發(fā)現(xiàn)：7例局部復(fù)發(fā)(14%)，8例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(16%)，其中乳房切除24例無(wú)局部復(fù)發(fā)；18例局部切除，其中2例陽(yáng)性手術(shù)切緣均有局部復(fù)發(fā)；單純局部切除與單純局部切除輔助乳房放療的惡性葉狀腫瘤女性5年Kaplan-Meier局部復(fù)發(fā)率分別為44%、25%。

Dios等[39]提出葉狀腫瘤可能與MED12 mutation有關(guān)，Nie等[40]提出腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞使葉狀腫瘤向惡性轉(zhuǎn)化，今后針對(duì)反復(fù)發(fā)病或存在高危因素的人群，后重點(diǎn)研究是否可以檢測(cè)這類(lèi)基因以及此類(lèi)基因能否成為治療該病的分子生物學(xué)靶點(diǎn)。