基于Apriori算法和因子分析挖掘肺癌分子靶向治療中醫(yī)用藥配伍規(guī)律*

馬雪嬌，王學(xué)謙，吳晉芳，林洪生△

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院；3 廣東省第二中醫(yī)院

肺癌目前仍是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥［1］。隨著靶向藥物的問(wèn)世，肺癌治療用藥進(jìn)入新時(shí)代，但同時(shí)其毒副作用和耐藥性成為一大難題［2］。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科林洪生教授從事腫瘤臨床和科研工作40余年，在肺癌患者康復(fù)治療方面經(jīng)驗(yàn)豐富，特別是對(duì)采用中醫(yī)藥康復(fù)以保證肺癌靶向治療療程的完整性、提高患者生活質(zhì)量等方面，有獨(dú)特見(jiàn)解［3］。林洪生教授結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以及中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤的研究成果，根據(jù)腫瘤的不同階段及西醫(yī)治療方式［4］，提出“五治五養(yǎng)”的康養(yǎng)理念，具體包括：五治——防護(hù)治療、鞏固治療、維持治療、加載治療、單純中醫(yī)藥治療；五養(yǎng)——心理調(diào)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)調(diào)養(yǎng)、飲食調(diào)養(yǎng)、功能調(diào)養(yǎng)、膏方調(diào)養(yǎng)。林洪生教授認(rèn)為腫瘤醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行治療與康復(fù)的全程管理，采用合理有序的治療康復(fù)方法，最大限度發(fā)揮中醫(yī)綜合治療與康復(fù)治療的優(yōu)勢(shì)。為探討林洪生教授中醫(yī)藥配合分子靶向治療肺癌的用藥規(guī)律，本研究采用Apriori算法和因子分析方法對(duì)有效病例處方進(jìn)行研究［5-6］，以期為中醫(yī)肺癌靶向治療用藥及五治五養(yǎng)康復(fù)理念的進(jìn)一步研究提供依據(jù)［7］。

1 資料與方法

1.1 處方資料處方資料來(lái)源于2016年5月至2019年10月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科門(mén)診林洪生教授中醫(yī)藥配合靶向治療中的有效肺癌患者病例處方共計(jì)200張。每份處方包括患者基本信息、主訴、現(xiàn)病史、診斷、處方用藥、劑量以及既往史、病理學(xué)及影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)記物等情況，經(jīng)核對(duì)無(wú)差錯(cuò)者作為采集合格處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診的肺癌患者；2）患者接受靶向治療過(guò)程中經(jīng)RECIST 1.1療效評(píng)價(jià)為臨床獲益（包括完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定）；3）無(wú)嚴(yán)重心臟疾病及肝腎功能異常。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）經(jīng)RECIST 1.1療效評(píng)價(jià)為病變進(jìn)展；2）病歷資料不完整或不明確；3）復(fù)診時(shí)的相同處方；4）患者要求保密的病歷數(shù)據(jù)。

1.4 研究方法參照《中藥學(xué)》第10版教材及《中華本草》對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用EXCEL錄入數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并進(jìn)行中藥及其性味、功效頻數(shù)與頻率分析；應(yīng)用SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；應(yīng)用SPSS 24.0進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次200張?zhí)幏街泄采婕八幬?03味，累計(jì)用藥3350頻次。使用頻率在15%以上的藥物有40種，用藥頻次位居前10的分別是紅景天、土茯苓、天冬、焦白術(shù)、麥冬、雞血藤、白芍、佛手、金蕎麥、靈芝，見(jiàn)表1。

表1 藥物使用頻次（頻率＞15%）

2.2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析使用SPSS Modeler 18.0對(duì)使用頻率＞15%的40味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，使用Apriori建模進(jìn)一步挖掘不同中藥之間的配伍關(guān)系，設(shè)定支持度為15%，置信度為85%，最大前項(xiàng)數(shù)5，增益≥1等條件，得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則29組，置信度為100%較多，因此按照支持度高低取值，支持度位于前10的分別是麥冬→天冬（57.216%）、白芍+麥冬→天冬（31.443%）、防風(fēng)+麥冬→天冬（30.412%）、生黃芪+防風(fēng)→焦白術(shù)（27.835%）、石斛+天冬→麥冬（27.32%）、北沙參+麥冬→天冬（25.258%）、北沙參+天冬→麥冬（25.258%）、預(yù)知子+麥冬→天冬（24.742%）、蛇莓+麥冬→天冬（24.742%）、生黃芪+麥冬→天冬（23.196%），見(jiàn)表2；高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)化展示見(jiàn)圖1。

表2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度均為100.0%）

圖1 高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示

2.3 高頻藥物因子分析[8]對(duì)高頻藥物（使用頻率＞15%），使用SPSS 24.0進(jìn)行因子分析，在統(tǒng)計(jì)前完成KMO和Bartlett的球形度檢驗(yàn)，KMO值為0.552＞0.5，Bartlett's球形度檢驗(yàn)的近似χ2=2645.045，f=780，P=0，表明各變量間存在相關(guān)性，可進(jìn)行因子分析，共提取得到14個(gè)公因子，依次為：紅景天、土茯苓、天冬、焦白術(shù)、麥冬、雞血藤、白芍、佛手、金蕎麥、靈芝、防風(fēng)、蛇莓、預(yù)知子、蜂房，累積方差貢獻(xiàn)率為70.704%，表示可以涵蓋大部分信息，見(jiàn)圖2及表3。

表3 高頻藥物因子分析結(jié)果

圖2 高頻藥物因子分析結(jié)果

3 討論

分子靶向藥物的出現(xiàn)意味著惡性腫瘤的治療進(jìn)入新時(shí)代，但其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹瀉、皮疹、心血管不良反應(yīng)等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、延誤治療時(shí)間［9］。如何減輕靶向藥物的不良反應(yīng)已經(jīng)成為腫瘤康復(fù)的關(guān)鍵。

本研究中頻次分析結(jié)果顯示，林洪生教授使用中醫(yī)藥配合肺癌靶向治療共涉及藥物103味，高頻藥物為紅景天、土茯苓、天冬、焦白術(shù)、麥冬、雞血藤、白芍、佛手、金蕎麥、靈芝等40味，占全部藥物使用頻率的81.90%，說(shuō)明林洪生教授中醫(yī)藥配合肺癌靶向治療用藥規(guī)律集中，用藥精當(dāng)，直擊主證。

益氣健脾、平喘止咳之紅景天作為核心藥物，廣泛分布于各關(guān)聯(lián)規(guī)則組中。林洪生教授認(rèn)為，肺癌靶向治療的患者多為經(jīng)歷多次治療無(wú)效、年老體弱或晚期虛勞患者，這類人群極度虛弱，不耐攻伐，在中醫(yī)腫瘤用藥康復(fù)方面，要通過(guò)扶正固本，培土生金來(lái)固護(hù)人體正氣，調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)平衡，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力［10］。置信度反映規(guī)則預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度，增益值越大，相關(guān)性越強(qiáng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果表明，1）益氣固表藥對(duì)：生黃芪、防風(fēng)、焦白術(shù)、黨參，表明肺癌扶正補(bǔ)氣為先，“有形之血不能速生，無(wú)形之氣所當(dāng)急固”，氣血陰陽(yáng)，氣為核心，此藥對(duì)取玉屏風(fēng)散之義，扶助正氣林洪生教授每喜用之；2）潤(rùn)燥養(yǎng)陰，清金降火藥對(duì)：北沙參、天冬、麥冬、石斛4藥為沙參麥冬湯、二冬膏的核心藥物組合，4藥之間相須配伍，增強(qiáng)養(yǎng)陰潤(rùn)燥、平喘止咳的功效，多用于口干口渴，痰少干咳，甚則咯血等肺胃陰傷之表現(xiàn)；3）益氣養(yǎng)陰藥對(duì)：“善補(bǔ)陰者，陽(yáng)中求陰；善補(bǔ)陽(yáng)者，陰中求陽(yáng)”，由于肺癌患者常見(jiàn)氣陰兩虛之征象，在補(bǔ)陰之品中加入黨參、生黃芪、防風(fēng)、紅景天、靈芝等補(bǔ)氣之品，陰陽(yáng)互養(yǎng)，所效倍增；4）扶正祛邪藥對(duì)：以預(yù)知子、蛇莓、蜂房、土茯苓為核心的祛邪藥對(duì)，與補(bǔ)氣之黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、黨參等配伍使用，并與補(bǔ)陰之天冬、麥冬等相結(jié)合，固本與清源并施，扶正與祛邪并重。在肺癌分子靶向藥物的治療中，中醫(yī)應(yīng)以扶正固本為主要治療原則，以減輕靶向藥物的副作用，保障治療的順利進(jìn)行［11］；5）養(yǎng)血活血，清熱養(yǎng)陰藥對(duì)：在肺癌靶向治療中，皮疹出現(xiàn)率最高且較嚴(yán)重，林洪生教授認(rèn)為肺癌靶向治療藥物屬熱，長(zhǎng)期服用導(dǎo)致熱毒內(nèi)蘊(yùn)，肺臟外合皮毛，熱毒外達(dá)，故靶向藥物相關(guān)性皮疹多表現(xiàn)為紅斑紅疹，瘙癢脫屑。治療以天冬、麥冬、北沙參等為核心的清熱養(yǎng)陰藥與雞血藤、白芍等為核心的養(yǎng)血活血藥對(duì)相結(jié)合，成為林洪生教授“自擬皮疹方”（石斛、麥冬、赤芍、金銀花、白鮮皮）的核心藥物組合；6）健脾止瀉藥對(duì)：白豆蔻、芡實(shí)等健脾之品合用防治肺癌靶向藥物常見(jiàn)腹瀉癥狀；7）行氣解郁藥對(duì)：香附、枳殼為核心藥對(duì)，肺氣阻郁，宣降失司，氣機(jī)不利，故血行受阻，津失輸布，痰凝氣滯，瘀阻絡(luò)脈，日久形成肺積；腹脹、抑郁等［12］癥狀多責(zé)之氣滯，既病之后，憂思傷脾，脾主運(yùn)化，水谷不行，發(fā)為腹脹［13］。

從40味高頻藥物提取14個(gè)公因子，每個(gè)公因子分別代表林洪生教授中醫(yī)腫瘤康復(fù)用藥配合肺癌靶向治療的常用藥物組合類別，中藥荷載系數(shù)表示應(yīng)用權(quán)重。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)公因子進(jìn)行了歸納。兩者所得藥對(duì)中成分相似的有：F2、F11、F13、F14（驅(qū)邪扶正藥對(duì)）；F3（清金降火藥對(duì)）；F4（健脾止瀉藥對(duì)）；F7（養(yǎng)血活血，清熱養(yǎng)陰藥對(duì)）；F10（益氣固表藥對(duì)），具有特色的公因子F1，F(xiàn)5，F(xiàn)6，F(xiàn)8，F(xiàn)9。F1與F5組合相似：鉤藤平肝熄風(fēng)，川牛膝引血下行，活血利水，二者配伍，取天麻鉤藤飲之義，配法半夏、大腹皮消水腫、利痰濕，諸藥配伍主要用于肝陽(yáng)上亢兼痰濕中阻之酪氨酸激酶抑制劑引起的高血壓。鉤藤、川牛膝、法半夏三者也被臨床藥理學(xué)證實(shí)具有改善心腦血管疾病的作用；F6：白芍、雞血藤、延胡索、莪術(shù)、佛手，主要用于血虛兼血瘀患者，白芍、雞血藤“去瘀血，生新血，流利血脈”，瘀血是肺癌患者常見(jiàn)病理因素，“瘀血不去，新血難生”，在此藥對(duì)的基礎(chǔ)上，配伍延胡索、莪術(shù)、佛手等活血化瘀之品可改善血虛之候，升高血象；F8：佛手調(diào)氣，氣行則血行，莪術(shù)行氣破血、消積止痛，肺癌患者氣虛則滯，情志不暢，肝失疏泄，亦可氣滯血瘀；F9：浙貝母、法半夏、桑白皮化痰止咳，茯苓與桑白皮合用利水消腫，4藥配伍主要用于肺氣不宣而痰熱喘咳者。

在肺癌靶向治療中，中醫(yī)綜合康復(fù)方法應(yīng)貫穿治療始終，“五治”中的中醫(yī)防護(hù)治療為基本原則，扶正固本為綱領(lǐng)要略，在防治患者不良反應(yīng)的前提下，稍加祛邪之品以增強(qiáng)西醫(yī)治療的敏感性與療效［14］。具體可采用補(bǔ)益氣血、健脾和胃、益氣養(yǎng)陰、健脾利濕、養(yǎng)血祛風(fēng)等治則治法，以減輕西醫(yī)治療的副作用，保障治療的順利進(jìn)行。同時(shí)可根據(jù)病機(jī)特點(diǎn)及患者自身體質(zhì)辨證加減，采用活血散結(jié)、清熱解毒等治法［15］。

綜上所述，本研究根據(jù)林洪生教授肺癌分子靶向治療配合中醫(yī)用藥規(guī)律分析，圍繞“五治五養(yǎng)”的康復(fù)指導(dǎo)思想，科學(xué)、客觀地得出了中醫(yī)腫瘤康復(fù)用藥在配合肺癌靶向治療中的核心藥物及主要治法。本研究利用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、因子分析方法使中藥特征結(jié)果簡(jiǎn)單、客觀、準(zhǔn)確。但數(shù)據(jù)分析僅提示潛在相關(guān)關(guān)系，相關(guān)結(jié)論尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。