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    慢性阻塞性肺疾病與肺癌的關(guān)聯(lián)性研究概述*

    2022-12-06 20:53:44王蘭娣李興芳
    西部中醫(yī)藥 2022年7期
    關(guān)鍵詞:甲基化炎性肺部

    董 敏,王蘭娣,李興芳

    甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050

    肺癌的發(fā)病率和死亡率在所有癌癥疾病中位列首位[1]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)兩類,其中NSCLC占到全部肺癌的80%[2]。肺癌的惡性程度較高,疾病進(jìn)展期時(shí),患者免疫功能低下,肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)性增加,如若發(fā)生肺炎,則預(yù)后較差。慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases,COPD)每年導(dǎo)致350萬(wàn)人死亡,是全球范圍內(nèi)的第三大死亡原因[3]。COPD臨床多表現(xiàn)為氣促、咳喘、喘息并進(jìn)行性加重,反復(fù)加重過(guò)程中極易損傷氣道、肺泡以及呼吸系統(tǒng)以外的骨骼肌、心臟等組織。人們普遍認(rèn)為吸煙是導(dǎo)致肺癌與COPD最常見(jiàn)的病因,但是與長(zhǎng)期吸煙相比,COPD更容易導(dǎo)致肺癌的發(fā)生[4]。

    1 COPD與肺癌的相關(guān)性

    1986年,有學(xué)者首次提出[5],空氣流動(dòng)受限<70%導(dǎo)致肺癌發(fā)病率增加。在2005年時(shí),國(guó)內(nèi)韓勇[6]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)肺功能的損傷增加了肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性,提出了COPD是肺癌的危險(xiǎn)致病因素之一。LOWRY等[7]的研究發(fā)現(xiàn)COPD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較非COPD患者高2~4倍。50%~70%的肺癌患者有COPD或肺功能損傷,且COPD晚期有大概率發(fā)展成為肺癌的可能[8]。

    2 致病因素

    2.1 吸煙超過(guò)90%的COPD合并肺癌患者與吸煙有關(guān)。在COPD患者中,吸煙患者罹患SCLC的風(fēng)險(xiǎn)較非吸煙患者高1.86倍[9]。香煙的煙霧中含有一氧化碳、酚類、醛類、尼古丁、焦油等物質(zhì),通過(guò)氧化與抗氧化失衡,蛋白酶與抗蛋白酶失衡,細(xì)胞凋亡與增殖失衡等一系列反應(yīng),造成肺部支氣管環(huán)狀細(xì)胞增生、支氣管纖維化、支氣管平滑肌增生,導(dǎo)致氣道損傷、氣流阻塞與肺部炎癥[10]。同時(shí),多項(xiàng)研究證明戒煙可以降低患COPD或NSCLC的可能,并且吸煙的女性與男性相比,患鱗狀細(xì)胞癌的可能更大[11-12]。

    2.2 表觀遺傳遺傳因素也是COPD與肺癌的重要決定因素。α-1抗胰蛋白酶(recombinant alpha-1-antitrypsin,α1-AT)的缺失是第一個(gè)被確定的遺傳因素,且是目前唯一有特定治療方法的遺傳致病的亞型。α1-AT由SERPINA1基因編碼,可以誘導(dǎo)肺部上皮細(xì)胞產(chǎn)生胰蛋白酶和糜蛋白酶,進(jìn)一步激活PAR-1和PAR-2誘導(dǎo)的炎性因子表達(dá),蛋白酶和氧化應(yīng)激激活PKC信號(hào)和核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)以誘導(dǎo)炎性因子的表達(dá),最終引發(fā)組織損傷,影響肺部通氣量[13-14]。韓勇[15]在141例肺癌患者的血清中發(fā)現(xiàn)α1-AT活性低者發(fā)生肺癌的幾率較高,證明α1-AT在肺癌的發(fā)展演變中同樣具有重要意義。

    近年來(lái),表觀遺傳在細(xì)胞生物學(xué)和組織病理學(xué)方面得到了很好發(fā)展,DNA異常甲基化已經(jīng)被作為肺癌的生物標(biāo)志物。在肺癌患者中,吸煙者P16、MGMT、RASSF1、MTHFR和FHIT甲基化啟動(dòng)子的頻率高于不吸煙患者。此外,RASSF2、TNFRSF10C、BHLHB5和BOLL在不吸煙者肺癌中的表達(dá)較吸煙者高,證明吸煙可以使特定的基因甲基化[16]。有研究發(fā)現(xiàn)[17]在NSCLC患者循環(huán)血中P16、DAPK、SFRP1和KLK10的甲基化情況與正常肺組織比較有差異。COPD也存在同樣現(xiàn)象,JARRETT D[18]對(duì)COPD者的肺組織進(jìn)行DNA甲基化分析后發(fā)現(xiàn)病例組和對(duì)照組的最小平均甲基化之間差異率為5%,證明COPD患者肺功能降低與基因的甲基化有關(guān)。研究表明表觀甲基化程度降低可能導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞中S1PR5基因表達(dá)增加,并導(dǎo)致COPD不良滲出細(xì)胞增加[19]。這些都是COPD向肺癌發(fā)展的不可抗拒因素。

    2.3 炎癥反應(yīng)肺部感染時(shí),炎性細(xì)胞因子會(huì)破壞肺泡及組織結(jié)構(gòu);在機(jī)體修復(fù)時(shí)會(huì)出現(xiàn)增生及惡變的可能。COPD患者體內(nèi)Th1和Th2細(xì)胞增多,Th2可以下調(diào)抗腫瘤免疫反應(yīng),這可導(dǎo)致COPD患肺癌的可能性增加[20]。MARK[21]對(duì)73名NSCLC患者(其中50人患有COPD)分析發(fā)現(xiàn),NSCLC與COPD患者在CD41亞群中表現(xiàn)出很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,尤其是Th1細(xì)胞的高表達(dá)。在COPD中,CD41可以產(chǎn)生干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ),從而上調(diào)CXCL9、CXCL10及CXCL11表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。此外,IFN-γ可以上調(diào)PD-L1表達(dá),PD-L1高表達(dá)后抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫應(yīng)答,進(jìn)一步增加了癌癥發(fā)生的可能[22]。在COPD中,細(xì)胞毒性環(huán)境已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)有利于腫瘤的生長(zhǎng),如白細(xì)胞介素17C(interleukin-17C,IL-17C)可以促進(jìn)炎癥反應(yīng),促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[23]。

    2.4 其他職業(yè)環(huán)境與空氣污染是COPD與肺癌的潛在致病因素。城市中每增加10μg/m3的細(xì)小顆粒物,肺癌的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加14%[24]。全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告[1]發(fā)現(xiàn),中國(guó)女性的吸煙率不高,但是肺癌的發(fā)病率卻高于某些歐洲國(guó)家,這很有可能是因?yàn)槭覂?nèi)空氣污染(被迫吸入二手煙)以及吸入烹飪的油煙導(dǎo)致。人們有90%以上的時(shí)間都在室內(nèi),因此室內(nèi)環(huán)境與呼吸道疾病有關(guān)。環(huán)境煙草煙氣(ETS)以及PM2.5是室內(nèi)污染的主要成分。PM2.5可以通過(guò)觸發(fā)P53信號(hào)通路,來(lái)改變基因甲基化水平導(dǎo)致DNA的改變,還可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞核巨噬細(xì)胞的激活,釋放促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、TNG-α以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)等。ETS可以過(guò)度激活巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等。暴露在ETS及PM2.5中可以導(dǎo)致炎性微環(huán)境的惡化,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[25]。

    隨著微生物組學(xué)的進(jìn)步,肺部微環(huán)境越來(lái)越受到人們的重視。多種呼吸系統(tǒng)疾病與呼吸道微生物的多樣性或豐富度改變有關(guān)。來(lái)自上、下呼吸道的細(xì)菌、病毒、真菌以及其代謝產(chǎn)物,直接影響宿主的健康。模式識(shí)別受體參與宿主與微生物的相互作用,如NOD樣受體由肺微生物群的肽聚糖刺激,以促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)感染的反應(yīng)[26]。更有研究表明,Toll樣通路在COPD與肺癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用,TLRs可以通過(guò)髓系分化因子88(Myd88)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄炎性因子和基因表達(dá)[27-29]。

    3 中西醫(yī)治療概況

    COPD合并肺癌患者較易漏診、誤診。這類病種起病隱秘,病死率高,患病后患者生活質(zhì)量差,故而臨床中需要加以辨別,精準(zhǔn)治療。

    外科手術(shù)治療是肺癌患者的首選治療方式。對(duì)于COPD合并肺癌的患者,手術(shù)方式的選擇是需要慎重精選的難題。對(duì)此,王如文[29]從肺癌本身的切除范圍、低肺功能狀態(tài)以及患者的耐受等角度出發(fā),總結(jié)了亞肺葉切除、肺葉切除以及含病變?cè)趦?nèi)的肺減容術(shù)的適應(yīng)癥?!夺t(yī)學(xué)入門》中認(rèn)為金刃“外損筋骨”“內(nèi)損臟腑里膜”,肺癌本易耗氣傷陰,再經(jīng)過(guò)手術(shù)對(duì)正氣的損傷,因此在術(shù)后恢復(fù)方面中醫(yī)以扶正培本為主輔以解毒抗癌,可以提高患者免疫功能,減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率,有效改善患者生存質(zhì)量[30]。

    放化療在局部晚期NSCLC的治療中占主導(dǎo)地位。COPD合并肺癌患者心肺功能較差,目前臨床中采用低分割大劑量的治療方式可以很好地解決這一問(wèn)題,但會(huì)伴隨如骨髓移植、放射性肺炎、放射性食管炎等不良反應(yīng)[31]。對(duì)于不良反應(yīng),朱曉菡等[32]給放化療患者服用化痰逐瘀散結(jié)湯后患者血清β-CTX、CA125均有下降,患者的疲乏無(wú)力、胃腸毒性、骨髓移植的發(fā)生率均降低。王婭玲[33]發(fā)現(xiàn)針刺對(duì)肺癌化療所致嘔吐的防治有較好療效。

    4 總結(jié)

    COPD和肺癌是全球?qū)е滤劳龅闹饕?。COPD是肺癌的單獨(dú)致病因素,但并非所有COPD患者都會(huì)進(jìn)展到肺癌這一階段。此外,對(duì)COPD和肺癌在臨床中診斷的準(zhǔn)確性有待提高。所以需要進(jìn)一步研究關(guān)鍵通路、分子間作用關(guān)系,以揭開(kāi)COPD與肺癌共作的具體機(jī)制。

    對(duì)于COPD患者應(yīng)勸誡其戒煙,對(duì)于可能造成室內(nèi)污染的排氣物應(yīng)予以重視;對(duì)于有家族史的高危人群,應(yīng)定期體檢,以便早發(fā)現(xiàn)早治療;對(duì)于中晚期患者,應(yīng)中西醫(yī)合作,共同治療,精準(zhǔn)提高藥物靶標(biāo),提高患者免疫力,提升患者生存質(zhì)量與生存率。

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