基于1例首烏藤致藥物性肝損傷病例報告的臨床藥學服務模式研究

張賀，毛峻琴，屈茹楠，顧圣瑩

作者單位：上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科，上海 200080

中藥是中華文明瑰寶，凝聚中華民族幾千年的健康養(yǎng)生理念及其實踐經驗，在臨床治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。但是，由于中藥本身的成分復雜性和不可預測的藥物機體相互作用，中藥藥源性疾病在臨床應用中也較為常見，以藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）為例，一項全國回顧性研究表明，中國DILI的年發(fā)生率為23.80/10萬人，其中引起肝損傷的藥物占比最高的是各類保健品和傳統(tǒng)中藥（占26.81%）［1］，由此可見，做好中藥藥源性疾病防治工作非常重要。

臨床藥師作為醫(yī)療團隊中重要的一員，是中藥藥源性疾病防治工作的主力軍，但目前臨床上缺乏針對中藥藥源性疾病的藥學服務指引，因此本研究以1 例首烏藤致DILI 的藥源性疾病病例為代表，從臨床藥師開展的DILI 的判定、參與治療方案制定、藥學監(jiān)護與用藥教育等多個藥學服務環(huán)節(jié)，來探討臨床藥師在參與DILI 中的切入點，以期在新的醫(yī)改背景下，實現(xiàn)藥師的工作模式的真正轉型，參與臨床的治療，最大地發(fā)揮藥師的作用。

1 臨床資料

女，47 歲，體質量62 kg，于2019 年11 月27 日無明顯誘因下出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴尿色加深呈茶色，胃納欠佳，無發(fā)熱、腹痛，無惡心、嘔吐。2019 年12 月11 日來上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科門診就診，輔助檢查：腹部B 超示膽囊切除術后，血生化指標示肝功能異常（表1），門診給予口服保肝藥物（表2）治療5 d，未見好轉。2019 年12 月16日因黃疸加重，尿色呈深茶色，為進一步治療收治入院。入院查體：體溫37 ℃，脈搏70 次/分，呼吸18次/分，血壓139/80 mmHg，神志清楚，發(fā)育正常，回答切題，自動體位，全身皮膚黏膜可見黃染，鞏膜有黃染，無肝掌，全身淺表淋巴結無腫大。輔助檢查：電腦多導聯(lián)心電圖示竇性心律，上腹部MRI 增強提示肝內外膽管未見擴張，上腹部膽道MRI 平掃未見明顯異常。血常規(guī)：白細胞、C 反應蛋白等感染指標正常，甲胎蛋白、癌胚抗原及糖類抗原等腫瘤指標均在正常值范圍內。甲肝、乙肝、戊肝、銅藍蛋白、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）等自身抗體均為陰性。因此可排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及其他原因導致的肝損傷。

臨床藥師在病人入院當天，對其進行藥物重整（重整記錄表見表2），得知病人既往無肝臟病史，也無吸煙、飲酒和毒物接觸史，因睡眠障礙，曾于2019年11 月13 日自行購買一種中草藥煎劑（具體方藥見表2）進行睡眠障礙的調理，根據文獻檢索及DILI因果關系的評估結果，推測首烏藤為可疑致DILI 藥物，據此醫(yī)生通過排他性診斷該病人為DILI，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 8 分（極可能），嚴重程度3級。臨床藥師在醫(yī)藥聯(lián)合查房時，建議醫(yī)生囑病人停用首烏藤，并提出病人初始保肝方案（表3）中聯(lián)用三種抗炎保肝類藥物不合理，建議停用雙環(huán)醇，醫(yī)生采納臨床藥師建議。

病人住院治療14 d 后，各項肝功能監(jiān)測指標呈下降趨勢（表1），黃染減輕，準予出院并出院帶藥（表3），囑其門診定期隨訪。出院14 d 后（2020 年1月22 日），門診復查病人肝酶指標已在正常值范圍內，肝功能基本恢復正常（表1）。

表1 首烏藤致藥物性肝損傷1例肝功能指標檢測結果

表3 首烏藤致藥物性肝損傷1例病人藥物治療方案

2 臨床藥師提供的藥學服務之切入點

2.1 藥物重整與DILI 因果關系分析 病人入院后，臨床藥師通過藥學問診，了解病人既往無病史，也無慢病用藥史及其他保健品使用史等；入院前近2月睡眠欠佳，經鄉(xiāng)鄰推薦于2019年11月13日前往當?shù)卦\所自行購買含首烏藤的中草藥煎劑進行睡眠障礙的調理（具體方藥見表2），因此臨床藥師將方中14 味單味藥的肝毒性進行文獻檢索發(fā)現(xiàn)方中首烏藤有DILI的報道［2-4］。

表2 首烏藤致藥物性肝損傷1例藥物重整記錄表

首烏藤系蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥藤莖，近年來，國內外關于何首烏引起的DILI的報道較多［5-6］，但首烏藤作為何首烏的同種植物不同藥用部位，亦被證實可致DILI［7］。根據中藥毒性物質基礎研究，大部分學者認為二苯乙烯類和蒽醌類成分是何首烏致DILI 的物質基礎［8］，羅益遠等［9］以同基源不同入藥部位何首烏和首烏藤為研究對象，采用UPLC-TQ/MS 技術測得何首烏和首烏藤中二苯乙烯類成分的總量分別為26.135、15.307 mg/g，蒽醌類成分的總量分別為15.608、10.034 mg/g，證實首烏藤含有與何首烏相同的毒性成分，雖然含量相對較低，但長期大劑量服用亦會引起DILI。

根據臨床流行病學分析，何首烏類藥物服用劑量和時間與肝損傷發(fā)生與否無明顯依賴關系，提示何首烏類藥物肝損傷為特異質型，與特異質肝損傷免疫應激一致，即當機體免疫處于過度活化時，何首烏類藥物中的免疫增強物質如反式二苯乙烯苷（trans-SG）能進一步促進機體免疫反應，使肝臟對何首烏類藥物中的肝損傷易感成分如順式二苯乙烯苷（cis-SG）和/或大黃素-8-O-β-葡萄糖苷（EmG）的敏感性增強，出現(xiàn)免疫炎癥因子過表達，從而誘發(fā)免疫特異質型肝損傷［10］，因此，考慮本例病人個體體質可能對首烏藤較敏感，同時因睡眠障礙導致的機體免疫功能紊亂［11］，服用首烏藤后而誘發(fā)的特異質型DILI。

根據何首烏類藥物致DILI 的臨床特征研究，何首烏類藥物及部分相關制劑導致的DILI，臨床分型以肝細胞損傷型多見（90%以上）［12］。根據國際醫(yī)學理事會（CIOMS）制定的標準，病人入院首次測定的肝功能指標，結果計算ALT＞3 ULN，且R＞5，符合肝細胞急性損傷型判斷標準，此外，根據《藥物性肝損傷診治指南（2015 版）》DILI 嚴重程度分級指標，該病人血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和（或）堿性磷酸酶（ALP）升高，總膽紅素（TBil）≥5 ULN，定義該病人的DILI 嚴重程度分級為3 級，屬于急性重癥肝細胞損傷型，這與前期文獻報道何首烏類藥物致DILI的肝損傷類型是相一致的［12］。

因此，從中藥物質基礎、臨床流行病學分析以及DILI臨床特征研究三方面綜合來看，病人DILI的發(fā)生很可能與服用首烏藤相關。參照《藥物性肝損傷診治指南（2015版）》推薦的RUCAM 量表［13］，綜合評估首烏藤與DILI 的因果關系，評分情況如下：（1）從用藥開始初次用藥5～90 d 發(fā)病（+2）；（2）停藥開始＜15 d（+1）；（3）停藥后30 d 內ALT 下降＞50%（+2）；（4）排除組Ⅰ和組Ⅱ中的所有其他肝損傷原因（+2）；（5）肝損傷反應未在產品介紹中標明，但曾有報道（+1）；總計得8分，總分意義判定為很可能。臨床藥師在藥物重整后，及時與臨床醫(yī)師交流，將病人既往用藥史、DILI 因果關系分析結果、首烏藤致DILI 的相關文獻資料反饋給臨床醫(yī)生，協(xié)助醫(yī)生進行DILI 的診斷，并共同探討可疑致DILI 藥物，醫(yī)生也采納了臨床藥師建議，囑病人停用該含首烏藤的中藥方劑，病人采納建議。

2.2 醫(yī)囑審核與合理用藥指導 臨床藥師在查房后，登錄臨床藥師工作平臺，對病區(qū)病人的醫(yī)囑進行審核。病人入院后第2天臨床醫(yī)生使用復方甘草酸苷粉針、多烯磷脂酰膽堿膠囊、雙環(huán)醇片3種抗炎保肝藥和利膽藥熊去氧膽酸膠囊藥物進行治療。根據《藥物性肝損傷診治指南（2015 版）》所示，“不推薦兩種以上抗炎保肝藥物聯(lián)合應用”治療DILI，因為過多的保肝藥物不僅不能使得病人獲益反而加重病人肝臟負擔。因此臨床藥師認為應精簡保肝方案。

甘草酸制劑是《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》與《何首烏安全用藥指南》均推薦的保肝藥物，具有抗炎、免疫調節(jié)、降低血清轉氨酶水平及改善受損的肝細胞功能的作用［14-15］，臨床上可以顯著縮短DILI 病人ALT、TBIL 水平的復常時間［16］，此外，一項回顧性研究［17］比較不同類型DILI 使用不同保肝藥物進行針對性治療的效果，證實甘草酸制劑對于肝細胞損傷型肝損傷，治療療程最短，總有效率最高，可有效治療DILI。因此，臨床藥師認為該病人的保肝方案中復方甘草酸苷應該保留。

病人在住院前已使用口服的雙環(huán)醇片和多烯磷脂酰膽堿膠囊作為保肝治療方案，前者可抑制肝損傷后誘導的多個炎性調控因子的表達和活性，作為抗炎保肝藥的藥物肝損治療，然而，通過文獻研究發(fā)現(xiàn)劉興等［18］報道了一例何首烏致DILI 病人經雙環(huán)醇治療，雖ALT 水平下降迅速，但天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平不降反升且原本正常的膽紅素指標也持續(xù)升高，這與本例病人12 月11 日至12 月16 日期間服用雙環(huán)醇片和多烯磷脂酰膽堿膠囊后，肝功能指標ALT、AST 以及TBIL 的升降情況相一致，考慮雙環(huán)醇用于重度肝損的病人，可能并不能顯著地減輕肝功能受損，反而其不良反應還造成病人原本脆弱的肝功能進一步損傷，因此，臨床藥師建議醫(yī)生停用雙環(huán)醇。

2017 年《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應用的專家共識》中指出對于中重度DILI 病人，肝功能受損持續(xù)進展，可選用多烯磷脂酰膽堿進行治療；多烯磷脂酰膽堿作為抗炎保肝藥一種，可以通過減少自由基的攻擊，具有明顯的抗氧化、保護和修復受損的肝細胞膜等功效的作用［19］；而復方甘草酸苷具有抗炎、類激素樣作用；研究［20］表明復方甘草酸苷和多烯磷脂酰膽堿兩種不同作用機制的抗炎保肝聯(lián)合使用，能更快更好地穩(wěn)定細胞膜，消除氧自由基，能夠更大程度改善病人的肝功能損害情況，更好地發(fā)揮保肝降酶、退黃等作用。因此，臨床藥師最終擇優(yōu)考慮選擇復方甘草酸苷聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊作為抗炎保肝藥物的治療。

此外，該病人膽紅素水平較高，肝細胞損傷的同時伴有膽汁淤積，《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》與《何首烏安全用藥指南》推薦膽紅素升高者可給予促進膽汁排泌藥物如熊去氧膽酸等，研究［21-22］也證實熊去氧膽酸在甘草酸制劑等的基礎上可以較快地改善DILI 病人肝功能，因此，臨床藥師認為熊去氧膽酸膠囊作為本例DILI 病人利膽保肝的治療藥物是可行的。

綜合以上，臨床藥師向醫(yī)生提出用藥建議，建議醫(yī)生精簡保肝治療方案，同時建議醫(yī)生使用復方甘草酸苷和多烯磷脂酰膽堿膠囊兩種藥物作為抗炎保肝，再聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊利膽治療，醫(yī)生采納臨床藥師保肝治療方案建議。

2.3 藥學監(jiān)護之藥物療效與安全性 在病人整個住院藥物治療過程中，臨床藥師每日參與查房，密切關注病人臨床表現(xiàn)，特別是病人大小便顏色、皮膚鞏膜黃染伴皮膚瘙癢情況，重點監(jiān)護肝功能治療，積極監(jiān)測臨床治療期間可能出現(xiàn)的各種藥品不良反應，評估病人用藥的療效與安全性。

入院第3 天，臨床藥師在查房時觀察到病人皮膚鞏膜黃染未減輕，通過問診，得知病人皮膚無瘙癢，小便仍然深茶色，大便顏色為灰色泥土樣，但監(jiān)測肝功能相關指標，ALT、AST、ALP、谷氨酰基轉移酶（GGT）、LDH 均呈下降趨勢（表1），說明現(xiàn)有的保肝治療方案療效可，可繼續(xù)使用。因復方甘草酸苷最常見的不良反應為水鈉潴留，建議醫(yī)生應定期監(jiān)測電解質、血壓。多烯磷酯酰膽堿膠囊與熊去氧膽酸膠囊服用后，常見腹瀉等胃腸道不良反應以及皮疹等過敏反應，藥學問診后，得知病人在服藥期間未出現(xiàn)上述涉及的相關不良反應。

入院第8天，病人皮膚黏膜黃染減輕，小便淺茶色，ALT、AST、ALP、GGT、乳酸脫氫酶（LDH）、TBil肝功能指標均顯著下降，電解質水平正常，血壓維持在120～140/70～90 mHg 之間，也未出現(xiàn)腹瀉等不良反應。

入院第20 天，病人皮膚與大小便顏色接近正常，病人肝功能指標較前顯著下降，TBil亦從入院時310.2μmol/L 降至102.1μmol/L，病人準予出院。臨床藥師通過“上海市第一人民醫(yī)院藥學服務公眾號”對病人的院外治療結果進行隨訪。病人出院第14 天，門診復查肝功能基本恢復正常，隨訪知病人皮膚黏膜及鞏膜黃染完全消退，在院外用藥期間并無不良反應發(fā)生。

在病人整個藥物治療過程中，臨床藥師通過醫(yī)藥聯(lián)合查房、藥學問診、監(jiān)測病人實驗室指標，評估藥物的療效，監(jiān)測不良反應的發(fā)生，以便于提高病人用藥的有效性和安全性。

2.4 用藥教育 系統(tǒng)的用藥教育可以增加病人對藥物治療的認識，規(guī)范病人的藥物服用方法，提高病人的用藥依從性。因此，在病人入院第2天，優(yōu)化保肝方案后，臨床藥師對病人進行兩個口服藥物的用藥教育。叮囑病人熊去氧膽酸膠囊早晚隨餐服用，用少量水送服用；多烯磷酯酰膽堿膠囊也是隨餐服用，但需要以足夠的液體整粒吞服，不能咀嚼。另外，臨床藥師提醒護士，使用復方甘草酸苷粉針時，盡量以緩慢速度給藥，并在首次用藥時要特別關注是否有過敏性休克和過敏樣癥狀（呼吸困難、潮紅等）出現(xiàn)。

病人出院前，再次向病人交待兩個口服藥物使用方法及注意事項，同時告誡病人，今后最好不用或者慎用何首烏（首烏藤）及相關制劑，并提醒病人在出院后不隨意自行使用除醫(yī)囑以外藥物，按時服藥，不隨意調整用藥劑量及停藥，保持良好的用藥依從性，以免發(fā)生藥品不良反應；并和病人強調出院2周后門診隨訪，復查肝功能，出院后就醫(yī)時需告知就診醫(yī)生DILI 病史，以避免醫(yī)生在不知情的情況下開具肝毒性藥物，定期隨訪，監(jiān)測后續(xù)保肝治療情況。如出院后再次發(fā)生皮膚鞏膜黃染、腹痛、惡心、嘔吐等情況請及時就診。

此外，給病人進行生活指導，告知日常生活中戒煙，禁酒，飲食上注意清淡、少油、低鹽，低鈉，避免咖啡、濃茶、辛辣刺激性食，注意休息、適度運動，保持心情愉快。

2.5 科普宣教 近年來，藥物性肝損傷臨床病例報道的日益增多，中國估算的DILI 發(fā)生率為23.80/10萬人［1］，一項國內的流行病學研究表明，中藥在各類導致DILI 的藥物中占據第一位［23］，因此臨床藥師在臨床實踐中，除了發(fā)現(xiàn)藥源性疾病、分析引起藥源性疾病的藥物、優(yōu)化藥源性疾病的治療方案等臨床藥師常規(guī)工作，還應分別針對醫(yī)生和社會大眾做好用藥宣教。

以該病人為例，臨床藥師在消化內科組會，以“DILI 監(jiān)測與防治”為題進行了宣教，強調不管是中草藥還是中成藥都應該以中醫(yī)的辨證施治為核心思想，力求辯證正確，避免DILI 的發(fā)生，對有肝毒性的中藥，醫(yī)生應充分了解其毒副作用，針對病人病情，區(qū)別對待，把握好用藥尺度和用量，對服用含中草藥毒性制劑的病人，建議用藥前做肝功能指標檢測。

我國中醫(yī)藥文化源遠流長，但部分坊間口耳相傳與廣告宣傳給人民大眾塑造了中草藥“純天然”“無毒副作用”的錯誤觀點，而首烏類藥物因為素有“烏須發(fā)、壯筋骨、固精氣”的美名，被廣泛用失眠多夢、血虛身痛、風濕痹痛、風疹瘙癢等病證的治療［24］。近年來關于首烏類藥物及其成方制劑誘發(fā)DILI 屢屢見報，作為臨床藥師，有必要開展圍繞首烏類藥物開展藥學科普活動，以提高公眾安全合理用藥水平。

3 總結

隨著中藥藥源性疾病在臨床應用中日益凸顯的不良反應報道比率的上升，中藥的安全性問題亦成為了臨床藥師的重點監(jiān)護方向，本文是基于一例首烏藤致肝損傷的病例，分析探討了臨床藥師在中藥藥源性疾病藥學服務的切入點。

病人入院時，開展藥物重整工作，收集病人準確地用藥，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度，并通過文獻檢索探討DILI 的發(fā)生機制，為對于后續(xù)治療藥物的選擇以及危險因素的預防提供指導。

病人在院時，在醫(yī)生明確診斷后，臨床藥師應根據病人的病因結合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，參與治療方案的制定與優(yōu)化，并在藥物治療過程中結合病人的病情變化，開展醫(yī)囑審核、藥學監(jiān)護、不良反應監(jiān)測等工作，做到病人住院用藥全程監(jiān)護。

病人出院后，臨床藥師根據案例中遇到的藥學問題，發(fā)揮了自身專業(yè)的優(yōu)勢和作用，為醫(yī)生進行藥源性肝病的知識宣教，為民眾普及首烏類藥物及其制劑引起DILI 的相關藥物治療，為保障民眾用藥安全盡微薄之力。

從病人入院、在院、出院，臨床藥師通過藥物重整、醫(yī)囑審核、合理用藥指導、用藥監(jiān)護、用藥教育、科普宣傳等一系列藥學服務，在藥源性疾病的治療與預防中發(fā)揮了重要作用，實現(xiàn)臨床藥師真正走進并深入臨床，腳踏實地地開展“以病人為中心”的臨床藥學服務。

本文的不足之處在于屬于首烏藤引起的中藥藥源性DILI 個案報道，且前期文獻檢索發(fā)現(xiàn)盡管首烏藤與何首烏為同種植物不同藥用部位，但對于何首烏引起的DILI 臨床報道及機制研究比較頻繁，而對于由首烏藤引起的DILI 臨床報道及機制研究少之甚少，故本文針對我院臨床發(fā)現(xiàn)之罕見的1 例因中藥首烏藤致DILI 的不良反應報道，分析探討臨床藥師在中藥DILI 中藥學服務模式的切入點，以期為后期ADR 監(jiān)測工作的完善及藥學服務實踐思路的拓展提供參考。