參芪扶正注射液治療癌癥相關(guān)疲勞及對(duì)細(xì)胞免疫、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、腫瘤壞死因子-α表達(dá)的影響

李瀟，劉常玉，劉愛琪，孫麗麗，董青

作者單位：北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，a血液腫瘤科，b內(nèi)科，北京 100700

癌癥相關(guān)性疲乏即癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是臨床惡性腫瘤常見的癥狀之一，指由癌癥或抗癌治療引起的持續(xù)的身體、情感、認(rèn)知方面的主觀的疲勞感覺及精力衰竭感等，具有與活動(dòng)或能量輸出不成比例、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、程度重、不能通過(guò)休息及睡眠緩解等特征，嚴(yán)重影響病人身體、心理狀況和家庭、社會(huì)功能及生活質(zhì)量。重視與積極干預(yù)CRF 至關(guān)重要［1-2］。目前西醫(yī)治療CRF 尚無(wú)針對(duì)性的特效藥，糾正貧血、改善營(yíng)養(yǎng)、止痛等對(duì)癥處理難以有效緩解病人臨床癥狀，健康宣教、增加活動(dòng)和心理干預(yù)等非藥物干預(yù)雖能在一定程度上改善CRF，但貫徹落實(shí)性差，且效果也不理想［3］。中醫(yī)學(xué)重視辯證治療，近年來(lái)被證實(shí)能有效緩解CRF，但中藥種類多種多樣，如何選取合適的藥物能提高效果仍有待臨床探討［4-5］。參芪扶正注射液具有益氣扶正的功效，以往報(bào)道證實(shí)，其治療癌癥可增效減毒，提高病人生活質(zhì)量，但對(duì)CRF 改善效果尚不明確［6-7］。鑒于此，本研究選取108 例CRF 病人，從多角度探究參芪扶正注射液的應(yīng)用價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院2018 年9 月至2019 年9 月癌癥相關(guān)疲勞病人108例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各54例，兩組年齡范圍為43～76歲。組間性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤T 分期、惡性腫瘤類型、癌癥化療方案、化療療程、合并癥等資料均衡可比（P＞0.05），見表1。本研究入組病人均知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 癌癥相關(guān)疲勞108例臨床資料對(duì)比

1.2 納入、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合CRF 診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；中醫(yī)符合虛證標(biāo)準(zhǔn)［9］，主癥包括氣短、乏力、神疲，次癥包括自汗、懶言，有2 項(xiàng)主癥及1 項(xiàng)次癥即可確診；血紅蛋白＞90 g/L。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：長(zhǎng)期口服激素者；合并造血系統(tǒng)、肝腎、急性心腦血管疾病者；存在相關(guān)藥物過(guò)敏史者；預(yù)估生存期＜3個(gè)月者；老年癡呆者。（3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：未完成治療者；入組后未按要求用藥者；不能配合調(diào)查、檢測(cè)者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 采取對(duì)癥治療，包括止吐、營(yíng)養(yǎng)支持、止痛、心理指導(dǎo)等對(duì)癥處理。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予參芪扶正注射液（麗珠集團(tuán)利民制藥廠，批號(hào)Z19990065）治療，每次250 mL，每天1次，靜滴，共治療2周。

1.3.3 中醫(yī)癥候積分及療效評(píng)估［10］主癥包括氣短、乏力、神疲，按照0～6 分計(jì)分，次癥包括自汗、懶言，按照0～3分計(jì)分，主癥與次癥積分之和為中醫(yī)癥候積分，分值越高說(shuō)明病人癥狀越嚴(yán)重。并根據(jù)治療前后中醫(yī)癥候積分變化評(píng)估療效，治療后中醫(yī)癥候積分降低＞70%、30%～70%、＜30%分別為顯效、有效、無(wú)效，總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組治療2 周后總有效率。（2）比較兩組治療前、治療2周后中醫(yī)癥狀積分。（3）比較兩組治療前、治療2 周后細(xì)胞免疫：CD3+、CD4+、CD8+，采用流式細(xì)胞儀（美國(guó)BeckMAN COULTER 公司生產(chǎn)的Epics XL 型）檢測(cè)。（4）比較兩組治療前、治療2 周后血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，采用上海賽默生物科技發(fā)展有限公司酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測(cè)TGF-β1水平，采用寰宇科技（北京）有限公司酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測(cè)TNF-α 水平。（5）比較兩組治療前、治療2 周后Piper 疲乏量表評(píng)分：包括軀體疲乏、行為疲乏、認(rèn)知疲乏、情感疲乏4個(gè)維度，均采用0～10 分計(jì)分法，分值越高，疲乏越明顯。（6）比較兩組不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s 表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩組等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果 觀察組總有效率高于對(duì)照組（χ2=6.30，P=0.012），見表2。

表2 癌癥相關(guān)疲勞108例治療效果比較/例（%）

2.2 兩組中醫(yī)癥狀積分 治療前，兩組氣短、乏力、神疲積分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組氣短、乏力、神疲積分低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 癌癥相關(guān)疲勞108例中醫(yī)癥狀積分比較/（分，±s）

表3 癌癥相關(guān)疲勞108例中醫(yī)癥狀積分比較/（分，±s）

組別治療前對(duì)照組觀察組t值P值治療2周后對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)氣短乏力神疲54 54 3.91±1.04 3.96±1.10 0.24 0.809 4.49±1.19 4.57±1.23 0.34 0.732 4.37±1.22 4.31±1.19 0.26 0.796 54 54 3.30±0.74 2.09±0.68 8.85＜0.001 3.36±0.80 2.44±0.65 6.56＜0.001 3.15±0.71 2.13±0.57 8.23＜0.001

2.3 兩組細(xì)胞免疫 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療2周后CD3+、CD4+高于治療前，觀察組高于對(duì)照組，CD8+低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 癌癥相關(guān)疲勞108例細(xì)胞免疫比較/（%，±s）

表4 癌癥相關(guān)疲勞108例細(xì)胞免疫比較/（%，±s）

組別治療前對(duì)照組觀察組t值P值治療2周后對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)CD3+CD4+CD8+54 54 63.40±3.49 63.12±3.18 0.44 0.664 38.05±3.55 38.24±3.21 0.29 0.771 26.38±3.01 26.24±3.22 0.18 0.855 54 54 66.53±4.06 70.78±4.82 4.96＜0.001 41.63±3.20 45.29±4.07 5.20＜0.001 23.72±3.05 21.25±2.73 4.43＜0.001

2.4 兩組血清TGF-β1、TNF-α 水平 兩組治療前血清TGF-β1、TNF-α 水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 周后，兩組血清TGF-β1、TNF-α 水平低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 癌癥相關(guān)疲勞108例血清TGF-β1、TNF-α水平比較/（μg/L，±s）

表5 癌癥相關(guān)疲勞108例血清TGF-β1、TNF-α水平比較/（μg/L，±s）

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)5 4 TGF-β1治療前55.04±6.13 55.26±6.48 0.18 0.857 54治療2周后50.12±5.24 45.10±4.67 5.26＜0.001 TNF-α治療前105.37±17.45 104.18±15.26 0.38 0.707治療2周后94.23±10.39 80.19±8.15 7.81＜0.001

2.5 兩組Piper疲乏量表評(píng)分 兩組治療前軀體疲乏、情感疲乏、行為疲乏、認(rèn)知疲乏、疲乏總分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 周后，兩組軀體疲乏、情感疲乏、行為疲乏、認(rèn)知疲乏、疲乏總分低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表6 癌癥相關(guān)疲勞108例Piper疲乏量表評(píng)分比較/（分，±s）

表6 癌癥相關(guān)疲勞108例Piper疲乏量表評(píng)分比較/（分，±s）

組別治療前對(duì)照組觀察組t值P值治療2周后對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)軀體疲乏情感疲乏行為疲乏認(rèn)知疲乏疲乏總分54 54 5.96±1.54 6.02±1.71 0.19 0.848 5.92±1.41 6.08±1.38 0.60 0.553 5.62±1.05 5.49±1.14 0.62 0.539 4.65±0.83 4.59±0.88 0.37 0.716 22.15±3.42 22.18±3.27 1.05 0.963 54 54 5.03±0.94 4.18±0.83 4.98＜0.001 5.19±0.81 4.25±0.76 6.22＜0.001 4.97±0.75 4.02±0.72 6.72＜0.001 4.12±0.49 3.80±0.31 4.06＜0.001 19.31±2.76 16.25±2.05 6.54＜0.001

2.6 兩組不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.30，P=0.588），見表7。

表7 癌癥相關(guān)疲勞108例不良反應(yīng)比較/例（%）

3 討論

CRF 在惡性腫瘤病人中發(fā)病率高達(dá)70%以上，極大降低病人生活質(zhì)量，故研究其有效療法意義重大［11］。本研究顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，治療2 周后，氣短、乏力、神疲積分及Piper 疲乏量表評(píng)分低于對(duì)照組，表明參芪扶正注射液治療CRF，能有效改善病人臨床癥狀，提高治療效果。中醫(yī)學(xué)中，CRF 屬于“虛勞”等范疇，多因臟腑正氣虛，稟賦薄弱，素質(zhì)不強(qiáng)，氣血不足，陰陽(yáng)失衡，損傷五臟，久虛不復(fù)，失于調(diào)護(hù)，而出現(xiàn)五臟虛證的臨床癥狀，可見CRF 病機(jī)為氣血陰陽(yáng)不足、正氣虧虛，治療時(shí)補(bǔ)其不足，使氣血化生，機(jī)體得養(yǎng)，則周身疲乏癥隨之消。參芪扶正注射液來(lái)源于中藥黨參、黃芪，其中黨參為甘、平之品，歸肺、脾經(jīng)，可“補(bǔ)脾養(yǎng)胃，潤(rùn)肺生津，健運(yùn)中氣”（《本草正義》）、“補(bǔ)充益氣，和脾胃，除煩渴，中氣微虛，用以調(diào)補(bǔ)，甚為平安”（《本草從新》）；黃芪可“補(bǔ)肺健脾，實(shí)衛(wèi)斂汗，祛風(fēng)運(yùn)毒之藥也”（《本草匯言》）、“能補(bǔ)氣，兼能升氣”（《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》），兩藥合用，可補(bǔ)益脾肺，脾為后天之本，脾胃后天充足，則陰氣精血自生，氣血充盈則正氣足，正氣足則虛勞自除，且參芪扶正注射液兼顧先天之氣，平調(diào)臟腑陰陽(yáng)，能促進(jìn)CRF 癥狀的緩解?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，參芪扶正注射液具有化療增敏、減輕放化療毒副作用、增加冠狀動(dòng)脈血流灌注、改善腎功能、保護(hù)心肌細(xì)胞、提高免疫力等多方面作用，能從多靶點(diǎn)、多途徑改善機(jī)體一般狀況，因此治療CRF可取得滿意效果［12-14］。

CRF 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，其中免疫功能降低被認(rèn)為是引起CRF 的重要原因之一［15］。T 淋巴細(xì)胞來(lái)源于骨髓的多能干細(xì)胞，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進(jìn)行再循環(huán)，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能［16］。其中CD3+存在于外周血T 細(xì)胞和部分胸腺細(xì)胞表面，可將抗原信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)［17］。CD4+通過(guò)與主要組織相容性復(fù)合體遞呈的多肽抗原反應(yīng)被激活，一旦激活，可以分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)或者協(xié)助免疫反應(yīng)［18］。CD8+能直接結(jié)合抗原發(fā)揮免疫效應(yīng)［19］。研究指出，接受手術(shù)治療、化療的癌癥病人，外周血CD3+、CD4+降低，CD8+升高，細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)異常［20-21］。蘇婉等［22］報(bào)道顯示，改善細(xì)胞免疫功能異常，能促進(jìn)CRF 的緩解。本研究顯示，觀察組治療2 周后CD3+、CD4+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，提示參芪扶正注射液能改善病人細(xì)胞免疫功能。韋海林等［23］研究指出，參芪扶正注射液輔助化療治療卵巢癌，能提高CD3+、CD4+，雖研究對(duì)象不同，但均證實(shí)參芪扶正注射液具有增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫的功能。

由于腫瘤自身、放化療等影響，癌癥病人免疫系統(tǒng)發(fā)生異常，促使整個(gè)促炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的異常激活，導(dǎo)致機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)，成為誘發(fā)CRF的一個(gè)主要原因。TNF-α 是一種促炎因子，降低TNF-α 水平被證實(shí)可改善放療病人CRF 癥狀［24］。TGF-β1在幾乎所有腫瘤細(xì)胞內(nèi)均可檢測(cè)到，高表達(dá)于細(xì)胞分化活躍的組織中，如成骨細(xì)胞、血小板等，可由活化后T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等產(chǎn)生，降低TGF-β1 表達(dá)有利于緩解晚期惡性腫瘤病人CRF 癥狀［25］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療2周后血清TGF-β1、TNF-α水平低于對(duì)照組，這可能是參芪扶正注射液促進(jìn)CRF臨床癥狀緩解的分子水平作用機(jī)制，但由于研究觀點(diǎn)的新穎性，缺乏更多相似研究的論證，這也是本研究不足之處及今后研究的方向。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，組間不良反應(yīng)發(fā)生率相似，表明參芪扶正注射液治療CRF安全可靠。

綜上所述，參芪扶正注射液治療CDF，能增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，有效改善病人臨床癥狀，提高治療效果，安全可靠，其抗CRF 分子水平的機(jī)制可能與降低TGF-β1、TNF-α表達(dá)有關(guān)。