凝血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對急性胰腺炎患者的病情和預(yù)后有較高預(yù)測價值

急性胰腺炎是多種病因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎的發(fā)病率約為10～100/100 000人，總體死亡率為5%～10%。20%～30%的急性胰腺炎病例會進(jìn)展為重癥急性胰腺炎（SAP），這部分患者的死亡率高達(dá)30%～50%。研究發(fā)現(xiàn)，多器官功能衰竭是造成急性胰腺炎患者病情加重，甚至死亡的主要原因。如果能在疾病早期快速準(zhǔn)確的判斷病情，有利于臨床醫(yī)生快速評估預(yù)后并幫助選擇后續(xù)治療方案。以往的研究多關(guān)注于建立APACHE II、BISAP等評分系統(tǒng)用以評估患者病情嚴(yán)重程度，然而評分系統(tǒng)項(xiàng)目多、操作復(fù)雜，使其推廣和使用受到限制，因此尋找可以預(yù)測急性胰腺炎患者嚴(yán)重程度和不良預(yù)后的指標(biāo)具有重要意義。急性胰腺炎時的炎癥反應(yīng)不僅可激活血小板，同時也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷釋放組織因子激活凝血系統(tǒng)，破壞凝血和抗凝系統(tǒng)的動態(tài)平衡?；谝陨蠙C(jī)制，近年來越來越多的研究試圖通過凝血指標(biāo)預(yù)測急性胰腺炎的預(yù)后。但絕大部分文獻(xiàn)著重關(guān)注患者入院時的凝血指標(biāo)對急性胰腺炎的預(yù)后價值，忽略了急性胰腺炎病情進(jìn)展迅速、變化快，病程中出現(xiàn)的指標(biāo)變化可能為預(yù)后評估帶來更大的價值；或者研究重點(diǎn)關(guān)注于凝血系統(tǒng)，忽略了內(nèi)皮損傷、纖溶系統(tǒng)等的作用。因此，本研究旨在尋找和動態(tài)分析凝血功能相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（包括內(nèi)皮損傷、血小板、凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)等）與急性胰腺炎患者預(yù)后的相關(guān)性，以期為指導(dǎo)這部分患者的診療提供依據(jù)。

激勵教學(xué)是課堂教學(xué)慣用的學(xué)習(xí)手段，特別是對于小學(xué)生來說，老師的表揚(yáng)和鼓勵可管用了，老師通過一定方式的激勵能讓學(xué)生轉(zhuǎn)變思想、規(guī)范行為。激勵的方式主要有目標(biāo)激勵、榜樣激勵、競爭激勵和情感激勵等，體育老師要運(yùn)用有效的激勵方法和激勵語言調(diào)動學(xué)生的求知欲望和參與意識，讓他們在高漲的情緒中學(xué)習(xí)各類體育項(xiàng)目，盡情展現(xiàn)自己的運(yùn)動天賦。

碧流河水庫配有主空氣壓縮機(jī)2臺，其中一臺作為備用；副空氣壓縮機(jī)1臺，其工作狀態(tài)為間歇式，即在主空氣壓縮機(jī)停止輸氣時，由副空氣壓縮機(jī)（氣泵）向管內(nèi)補(bǔ)充氣壓，使系統(tǒng)內(nèi)氣壓保持在0.01～0.05 MPa之間，確保管路系統(tǒng)始終處于有壓狀態(tài)，以防止管內(nèi)產(chǎn)生冰阻現(xiàn)象。還需設(shè)置儲氣罐1個，起到緩沖氣壓作用；氣液分離器1個，起到凈化空氣作用。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2017年12月1日～2018年11月30日就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院的急性胰腺炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性胰腺炎診斷參考2012 版亞特蘭大急性胰腺炎分級和分類系統(tǒng)；首次發(fā)生急性胰腺炎；發(fā)病72 h內(nèi)至四川大學(xué)華西醫(yī)院就診。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18周歲；首次發(fā)病但超過72 h；反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎的患者；患有呼吸衰竭和腎功能衰竭等基礎(chǔ)疾病；臨床信息不全。本研究已通過四川大學(xué)倫理委員會審核[2013 基金審（9）號]。

在現(xiàn)階段的初中語文課外閱讀教學(xué)中，為使教師的教學(xué)方法真正被學(xué)生接受和理解，教師可以采用階梯式閱讀教學(xué)方法，根據(jù)學(xué)生的學(xué)習(xí)情況和理解能力選取合適的讀本，逐步實(shí)現(xiàn)課外閱讀教學(xué)目標(biāo)。學(xué)生在階梯式課外閱讀教學(xué)中，閱讀難度逐漸增強(qiáng)，給學(xué)生閱讀水平提供循序漸進(jìn)的過程，有利于學(xué)生閱讀能力的發(fā)展和提高，是教師課外閱讀教學(xué)的有效方法。

1.2 方法

本研究結(jié)果證實(shí)炎性反應(yīng)、內(nèi)皮損傷和凝血功能障礙貫穿于整個急性胰腺炎病程，且相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有助于早期預(yù)測病情進(jìn)展。在本研究中，入院時急性胰腺炎患者的vWF:Ag水平已經(jīng)較正常參考范圍明顯升高，提示存在血管內(nèi)皮損傷，而在重癥急性胰腺炎和死亡患者中，vWF:Ag水平增加更為明顯，且變化值更大，可見這部分患者的內(nèi)皮損傷情況更加嚴(yán)重，因此，vWF:Ag可作為重癥急性胰腺炎和死亡的獨(dú)立危險因素。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，vWF:Ag作為早期預(yù)測患者死亡的價值優(yōu)于其他研究者推薦的D-二聚體，說明早期嚴(yán)重的內(nèi)皮損傷在疾病的進(jìn)展與預(yù)后中起重要作用。

1.2.2 儀器 全自動血細(xì)胞分析儀（Sysmex XN9000）用于檢測PLT，全自動凝血分析儀（Sysmex CS5100）用于檢測其他凝血功能相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

急性胰腺炎是臨床上常見的急腹癥，伴發(fā)局部或全身炎癥反應(yīng)。胰腺炎時血小板過度激活，同時胰腺組織通過釋放炎癥介質(zhì)損傷血管內(nèi)皮，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)，加重機(jī)體的高凝狀態(tài)，導(dǎo)致胰腺、甚至全身微循環(huán)障礙，嚴(yán)重的可能造成器官功能衰竭甚至死亡。如能有相關(guān)指標(biāo)對急性胰腺炎患者的病情變化進(jìn)行監(jiān)測，可為臨床診療帶來較大價值，因此，早期、動態(tài)評估急性胰腺炎患者的凝血相關(guān)系統(tǒng)的功能變化并加以干預(yù)一直是臨床研究熱點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

與生存的患者相比，死亡組患者入院時vWF:Ag、PT水平顯著升高，PC活性顯著降低；住院期間vWF:Ag、PT、APTT、TT、D-dimer水平明顯升高，PLT、FIB、PC、PS、PLG、AT Ⅲ水平則明顯降低，△vWF:Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△Ddimer、△PLT、△PC、△ATⅢ、△PLG顯著增加（表1）。

構(gòu)成美術(shù)作品的形式語言要素是點(diǎn)、線、面、體積、色彩、明暗、構(gòu)圖、肌理。美術(shù)形式語言要素構(gòu)成的主要因素是圖像。根據(jù)圖像反映客觀物象的不同情況，可以將美術(shù)作品分成三大類：具象美術(shù)、意象美術(shù)、抽象美術(shù)。

2 結(jié)果

2.1 患者資料

2017 年12 月1 日～2018 年11 月30 日期間共有1260例急性胰腺炎患者就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入175 例患者進(jìn)行研究（圖1）。在175例患者中包含男性116 例，女性59例，年齡48±15歲。病因分析發(fā)現(xiàn)膽源性胰腺炎32例（18%），酒精性胰腺炎2例（1%），其他141例（81%）未明確病因，可能與暴飲暴食有關(guān)或者無明顯誘因。輕癥123例（70.3%），重癥52例（29.7%），發(fā)生器官衰竭的有52例（29.7%），最終死亡的12例（6.8%）。

2.2 AP患者各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與輕癥患者相比，重癥患者入院時vWF:Ag、PT、D-dimer 水平顯著升高，PC、AT Ⅲ活性顯著降低；住院期間的vWF:Ag、PT、APTT、TT、D-dimer水平明顯升高，PLT、FIB、PC、PS、AT Ⅲ水平則明顯降低；病程進(jìn)展當(dāng)中△vWF:Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△D-dimer、△PLT、△PC、△ATⅢ、△PLG等變化值的變化顯著增加。

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的連續(xù)變量進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，用中位數(shù)[M（P25～P75）]表示。分類變量使用百分率表述，通過卡方分析或Fisher確切概率法分析組間差異。利用單因素和多因素logistic回歸分析定義不同并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素，結(jié)果均使用診斷比值比（OR）表示。多因素分析時均用性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）校正單因素分析中所有有臨床意義或者統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險因素。受試者工作特征曲線（ROC）用于判斷各指標(biāo)預(yù)測急性胰腺炎的預(yù)測價值，并通過計(jì)算尤登指數(shù)（特異度+靈敏度-1）尋找各指標(biāo)判斷急性胰腺炎預(yù)后的最佳截值。以＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 單因素和多因素Logistic回歸分析各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

黍子對土壤和茬口要求不嚴(yán)，除嚴(yán)重鹽堿地及低洼易澇地以外均可種植。在粘性土壤種黍子，由于土壤結(jié)構(gòu)緊密，扎根困難，加之黍粒小，內(nèi)含營養(yǎng)物質(zhì)少，造成缺苗或死苗現(xiàn)象，但這種土壤保水保肥力強(qiáng)，對黍子后期生長有利。沙性土壤結(jié)構(gòu)疏松，土溫上升快，利于黍苗頂土，較適宜黍子生長，但后期易脫肥旱哀，要加強(qiáng)肥料供應(yīng)。

患者死亡的獨(dú)立危險因素包括：（1）高水平的vWF:Ag、PT和低水平PC；（2）住院期間高水平的vWF:Ag、PT、APTT、TT、D-dimer和低水平的PLT、FIB、PC、AT Ⅲ、PLG；（3）顯著增加的△PT、△APTT、△FIB、△D-dimer、△PLT、△AT Ⅲ、△PLG（表2）。

Logistic回歸分析顯示發(fā)生SAP的獨(dú)立危險因素包括：（1）入院時高水平vWF:Ag、PT、D-dimer和低水平PC、AT Ⅲ；（2）住院期間高水平的vWF:Ag、PT、APTT、TT、D-dimer和低水平的PLT、FIB、PC、AT Ⅲ；（3）顯著增加的△vWF:Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△D-dimer、△PLT、△PC、△ATⅢ。

2.4 各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差值對AP患者預(yù)后的預(yù)測價值

本研究通過對175 例患者的分析發(fā)現(xiàn)：入院時vWF:Ag、PT較高和/或PC較低的患者發(fā)生重癥急性胰腺炎和死亡的風(fēng)險增加，此外，入院時D-dimer較高和/或AT Ⅲ較低也預(yù)示著患者重癥急性胰腺炎的風(fēng)險增加，這與已有的研究結(jié)果相似。同時我們進(jìn)一步對患者的指標(biāo)進(jìn)行動態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，患者病程期間高水平的vWF:Ag、PT、APTT、TT、D-dimer和低水平的PLT、FIB、PC、AT Ⅲ預(yù)示著患者發(fā)生重癥急性胰腺炎和死亡的風(fēng)險增加，此外，病程中低水平的PLG會增加患者死亡的風(fēng)險。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，顯著增加的△PT、△APTT、△TT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG 對患者發(fā)生重癥急性胰腺炎和死亡具有較好的預(yù)測價值，顯著增加的△vWF:Ag、△FIB、△D-dimer、△PLT對患者發(fā)生重癥急性胰腺炎具有較好的預(yù)測價值，其中△D-dimer預(yù)測價值最高（AUC 0.78）。本研究結(jié)果提示入院時的vWF:Ag、PT、PC、AT Ⅲ和D-dimer可較好的預(yù)測急性胰腺炎患者的預(yù)后，如能動態(tài)觀察患者病程中的凝血相關(guān)指標(biāo)變化并對其加以分析，可更好的預(yù)測病情進(jìn)展，且其預(yù)測價值均高于入院時指標(biāo)。

3 討論

顯著增加的△vWF:Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△D-dimer、△PLT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG對SAP具有預(yù)測價值（AUC 0.63～0.78），其中△D-dimer預(yù)測價值較高（AUC0.78）。顯著增加的△PT、△APTT、△TT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG 對死亡具有預(yù)測價值（AUC 0.73～0.84），其中△AT Ⅲ預(yù)測價值最高（AUC0.84）（表3）。

? Paul M．Schwartz，“Property，Privacy，and Personal Data”，Harvard Law Review，117，2004，pp．2056 ～2128．

1.2.1 資料和樣本 收集患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、病因和預(yù)后等臨床資料；收集患者入院時和住院期間每次的凝血相關(guān)指標(biāo)（住院期間病人的監(jiān)測指標(biāo)臨床醫(yī)生根據(jù)病人的具體情況以1～3 d/次的頻率進(jìn)行檢測）。每一次檢測完后均留取血漿標(biāo)本-80 ℃凍存，用于未檢測指標(biāo)的檢測。收錄指標(biāo)包括血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）、血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、抗凝血酶III（ATⅢ）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、纖溶酶原（PLG）、D-二聚體(D-dimer)。通過回顧病人住院期間各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況分別記錄其入院時（ad）、以及病程中的最大值（max）和/或最小值（min），并計(jì)算病程中各指標(biāo)的入院值與病程中最大值或最小值的差值，即為病程過程中的變化值（△）。

急性胰腺炎患者內(nèi)皮系統(tǒng)受損會激活血小板，同時炎癥反應(yīng)也會激活血小板，體內(nèi)的血小板在損傷的血管內(nèi)皮和炎癥的共同作用下，形成血小板-中性粒細(xì)胞復(fù)合體并粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血小板的過度消耗、甚至微血栓的形成。已有文獻(xiàn)闡述急性胰腺炎患者存在血小板過度消耗和活化，入院時PLT的水平與患者預(yù)后相關(guān)。在本研究中我們同樣發(fā)現(xiàn)，重癥急性胰腺炎和死亡患者在入院時其PLT水平較預(yù)后良好的患者已有所降低。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，病程過程中隨著PLT顯著降低，患者發(fā)生重癥急性胰腺炎和死亡的風(fēng)險增加，我們的研究結(jié)果提示動態(tài)監(jiān)測患者PLT水平變化較僅利用入院時的指標(biāo)可更好發(fā)揮其預(yù)測價值。

血小板系統(tǒng)的異?；罨?，可促進(jìn)微血栓形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步應(yīng)激破壞。受損的血管內(nèi)皮也會釋放大量的組織因子，激活凝血途徑。隨著病情進(jìn)展，內(nèi)、外源性凝血途徑的全面激活，患者體內(nèi)的抗凝和纖溶系統(tǒng)也隨之激活。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥急性胰腺炎患者的凝血因子消耗明顯增加，表現(xiàn)為PT、APTT和TT時間的延長，F(xiàn)IB水平降低，且病程過程中變化程度越大，預(yù)后越差。特別是TT變化值每增加1 s，患者進(jìn)展為重癥的風(fēng)險增加近1倍。重癥急性胰腺炎和死亡患者中，PC、AT Ⅲ活性較輕癥和預(yù)后良好的患者明顯降低，且病程過程中變化程度越明顯，預(yù)后越差，這與Fidan等的研究一致。特別是AT Ⅲ變化值每降低1%，患者可能死亡的風(fēng)險增加0.12倍。PLG作為纖溶激活的標(biāo)志物，急性胰腺炎早期，重癥患者較輕癥患者其活性顯著降低，且隨著病情加重，降低越明顯，這提示在預(yù)后不良的重癥急性胰腺炎患者中，存在纖溶功能障礙。研究結(jié)果顯示，PLG變化值每降低1%，患者可能死亡的風(fēng)險增加1.02倍。交聯(lián)纖維蛋白降解的標(biāo)志物D-dimer在預(yù)后不良的患者中明顯升高，且病情越重，升高愈加明顯。本研究中證實(shí)，在預(yù)后不良的患者中存在凝血和抗凝/纖溶系統(tǒng)激活的不平衡?；颊唧w內(nèi)凝血激活、抗凝血酶因消耗而相對不足以及纖溶酶原水平下降，引發(fā)凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)之間的失衡，廣泛微小血栓形成，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙，進(jìn)而造成多器官功能衰竭，甚至死亡，與文獻(xiàn)報道一致。

ROC分析提示，動態(tài)監(jiān)測各指標(biāo)的差值，尤其是△vWF:Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△D-dimer、△PLT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG可以作為預(yù)測患者嚴(yán)重程度和不良預(yù)后的有效實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（AUC 0.63～0.84），其中△D-dimer 對重癥急性胰腺炎預(yù)測價值最高（AUC0.78），△AT Ⅲ對死亡預(yù)測價值較高（AUC0.84）。本研究結(jié)果提示凝血相關(guān)指標(biāo)在病程中的變化值（△）較單一使用入院值或者最大值/最小值對預(yù)測患者進(jìn)展為重癥甚至死亡的價值更高，動態(tài)監(jiān)測各指標(biāo)的變化（△）對患者病情的嚴(yán)重程度和不良預(yù)后具有重要意義。

本文仍存在一些不足。首先，本研究為單中心研究，且研究病例主要為2017年末～2018年的樣本，樣本數(shù)量相對較少，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心研究驗(yàn)證；其次，有文獻(xiàn)報道Ang-2等指標(biāo)可能對急性胰腺炎患者的不良預(yù)后具有預(yù)測價值，但是由于處于研究階段，加之試劑成本高，臨床難以開展，所以未納入本研究，可能會導(dǎo)致某些重要指標(biāo)遺漏。

綜上所述，急性胰腺炎時隨著血管內(nèi)皮受損、血小板活化和凝血系統(tǒng)激活，凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)之間的平衡變得不穩(wěn)定，一旦失衡，可導(dǎo)致患者進(jìn)展為重癥胰腺炎，甚至死亡。本研究發(fā)現(xiàn)入院時的vWF:Ag、PT、PC、AT Ⅲ和D-dimer是預(yù)測重癥急性胰腺炎和/或死亡的獨(dú)立危險因素，而動態(tài)監(jiān)測vWF:Ag、PT、APTT、TT、FIB、D-dimer、PLT、PC、AT Ⅲ、PLG及其變化可進(jìn)一步提高預(yù)測價值。可見通過早期、動態(tài)監(jiān)測患者的內(nèi)皮、凝血、抗凝和纖溶等指標(biāo)，可更好的反應(yīng)患者體內(nèi)炎癥和凝血系統(tǒng)的變化，指導(dǎo)急性胰腺炎患者的治療，改善患者預(yù)后。