開顱動脈瘤夾閉術(shù)患者的術(shù)后心血管不良事件及預(yù)后::一項回顧性隊列研究

全球每年約有4%的人口需要外科手術(shù)治療，其中約有30%的患者會出現(xiàn)術(shù)后的心血管不良事件（CAEs），包括心肌梗死，無癥狀性心肌損傷，新發(fā)心律失常，難以控制的異常血壓和心衰等。術(shù)后CAEs在許多非心臟手術(shù)中會導(dǎo)致患者的住院時間延長，醫(yī)療費(fèi)用增加，術(shù)后30 d甚至1年的生存率降低。目前在眾多的非心臟手術(shù)研究中，并無研究關(guān)注開顱動脈瘤夾閉術(shù)后的CAEs的發(fā)生及其對預(yù)后的影響。

許多研究已經(jīng)報導(dǎo)影響開顱動脈瘤夾閉術(shù)患者預(yù)后的因素，包括患者年齡、動脈瘤直徑、入院時格拉斯哥昏迷評分（GCS）、是否形成術(shù)后血腫以及入院時世界神經(jīng)外科學(xué)會聯(lián)合會評分，但是這些研究并沒有把術(shù)后CAEs放到影響因素中，也沒有對其進(jìn)行評估和分析。尚未有直接證據(jù)表明開顱動脈瘤夾閉術(shù)后嚴(yán)重心血管不良事件影響此類患者的長期預(yù)后。

我們進(jìn)行了此項開顱動脈瘤夾閉術(shù)患者的隊列研究，以期找到術(shù)后CAEs對開顱夾閉術(shù)患者預(yù)后長期影響的證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究，研究對象為2016年12月～2017年12月行顱內(nèi)動脈瘤夾閉術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級IV級及以上者，年齡＜18或＞70歲者，用于判斷患者分組信息不完整者，患者或家屬拒絕參與研究者。根據(jù)患者術(shù)后是否出現(xiàn)Clavien-Dindo（CD）分級≥Ⅱ級的心血管不良事件，將患者分為CAE組和非CAE組。CAE的定義為術(shù)后新發(fā)的高血壓、低血壓、心律失常、心肌梗死或由研究者定義的其他心血管不良事件。CD分級系統(tǒng)適用于多系統(tǒng)并發(fā)癥，包括術(shù)后CAEs。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（No:2018121121）。

1.2 方法

1.2.1 基線數(shù)據(jù)收集 收集患者的人口學(xué)和臨床特征，包括年齡、性別、文化程度、職業(yè)、煙酒史、急診入院、蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）、動脈瘤大小和位置、病史、入院時格拉斯哥昏迷評分（GCS）、手術(shù)時長、出血量和尿量。吸煙定義為平均每天至少2支，飲酒定義為每周飲酒至少1次持續(xù)半年以上。

為讓團(tuán)場居民文化生活更加充實(shí)，該團(tuán)精心打造農(nóng)家書星、“百日文化廣場”等平臺，利用團(tuán)連骨干文化隊伍，吸納文藝愛好者，開展文化惠民演出、文化志愿服務(wù)等活動，以脫貧政策、脫致富典型事跡、移風(fēng)易俗等為素材，編排群眾喜聞樂見的舞蹈、小品、快板等文藝節(jié)自，不僅為各族群眾送文化服務(wù)，更為各族群眾種下了文化種子?！?/p>

本研究共納入387 例行顱內(nèi)動脈瘤夾閉術(shù)的患者。術(shù)后腦疝死亡2例，失訪24例，將剩余的361例患者納入分析。CAE組包括20例CD分級≥Ⅱ級的CAEs患者（心律失常7例，高血壓8例，低血壓4例，心絞痛1例），非CAE組341例。CAE組隨訪損失率（3/23，13.0%）與非CAE組（21/362，5.8%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.16）。

1.2.4 樣本量估計 樣本量的估計采用兩組率的單側(cè)檢驗(yàn)，把握度為80%，α=0.05。使用此類患者術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率來估計兩組的樣本比，CAE組和非CAE組分別需要24例和232例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

兩組患者的主要結(jié)局差異有統(tǒng)計學(xué)差異。隨訪1年后，CAE 組死亡4 例（20.0%），非CAE 組死亡19 例（5.6%）。兩組生存分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=0.008，圖1）。在調(diào)整了年齡、性別、急診入院、蛛網(wǎng)膜下腔出血、手術(shù)時間、動脈瘤位置和術(shù)前心血管病史之后，術(shù)后CEA 仍與術(shù)后1 年死亡風(fēng)險增加相關(guān)[校正優(yōu)勢比（OR）=3.670，95%:1.037-12.992，=0.04]（表2）。此外，入院時的GCS（OR=7.135；95%:2.753～18.494；＜0.001）和動脈瘤最大直徑（OR=2.717；95%:1.075～6.869；=0.04）也與術(shù)后1年死亡風(fēng)險增加相關(guān)。

1.2.2 術(shù)后評估與護(hù)理 患者術(shù)中麻醉和術(shù)后護(hù)理均按照機(jī)構(gòu)指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化動脈瘤術(shù)后常規(guī)進(jìn)行。綜合考慮患者病情、影像學(xué)結(jié)果及個人意向，根據(jù)相關(guān)指南選擇手術(shù)方式。對于患者術(shù)后發(fā)生不良事件的評估，如肺部感染、神經(jīng)系統(tǒng)功能、轉(zhuǎn)氨酶、腦梗死、肌鈣蛋白升高等，均由主治醫(yī)師和研究人員共同判斷確定。研究醫(yī)師和主治醫(yī)師共同確定了術(shù)后CD分級≥Ⅱ級CEA的存在。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

1.2.3 隨訪和結(jié)局指標(biāo) 患者在住院期間進(jìn)行每天至少1次的術(shù)后不良事件評估，在患者術(shù)后1年通過電話隨訪的方式進(jìn)行神經(jīng)功能評估和死亡率的數(shù)據(jù)收集。主要結(jié)局指標(biāo)是術(shù)后1年的死亡。次要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后1年格拉斯哥結(jié)局評分（GOS）、術(shù)后住院時間、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院時間、出院時GCS 評分。GOS 評分標(biāo)準(zhǔn)：（1）死亡；（2）持續(xù)性植物人狀態(tài)：反應(yīng)最??；（3）嚴(yán)重殘疾：有意識但有殘疾，日常生活依賴他人；（4）中度殘疾：殘疾但獨(dú)立，在條件下工作；（5）恢復(fù)良好：雖有微小缺陷，但可以恢復(fù)正常生活。GCS是一種15分的運(yùn)動反應(yīng)、語言反應(yīng)和睜眼反應(yīng)量表，用于根據(jù)整體社交技能或依賴他人來評估和分類腦損傷的結(jié)果。

有研究表明非心臟手術(shù)后心血管不良事件與術(shù)后30天死亡率相關(guān)，但動脈瘤夾閉術(shù)與預(yù)后相關(guān)的諸多因素尚無研究。在這項隊列研究中，我們分析了361名接受開顱動脈瘤夾閉手術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)其中20名患者術(shù)后發(fā)生了CD分級II或更高的心血管不良事件。多因素回歸分析顯示，校正了年齡、性別、急診手術(shù)、蛛網(wǎng)膜下腔出血、出血量、手術(shù)時間、動脈瘤位置和術(shù)前心血管病史之后，術(shù)后嚴(yán)重心血管不良事件、入院時GCS和動脈瘤最大直徑與術(shù)后1年死亡風(fēng)險增加相關(guān)。

1986年，我在山東師范大學(xué)教育系讀研究生時，就系統(tǒng)地研究了捷克教育家喬治·洛扎諾夫（Georgi Lozanov）的暗示教學(xué)法及蘇聯(lián)教育家沙塔洛夫的綱要信號圖示教學(xué)法。1990年下半年，我與山東省鄒平縣教研室和淄博市臨淄區(qū)教研室合作，首先在初中生物、歷史、地理、數(shù)學(xué)教學(xué)中推廣綱要信號圖示教學(xué)法，在中小學(xué)的語文、英語、數(shù)學(xué)教學(xué)中推廣暗示教學(xué)法，簡稱“兩種愉快教學(xué)法實(shí)驗(yàn)”。

患者的年齡、術(shù)前GCS評分、心血管和肺部疾病史、吸煙史、動脈瘤大小和位置、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、尿量等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05，表1）。

2.2 一年死亡率的多因素回歸分析

所有的分析使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用檢驗(yàn)進(jìn)行比較。非正態(tài)分布的測量數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)和四分位數(shù)范圍，并使用Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計數(shù)變量以數(shù)量(百分比)表示，并采用Fisher精確檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用logistic回歸模型擬合臨床特征與術(shù)后1年死亡率的關(guān)系，納入的變量為在單變量分析中＜0.1或在其他研究中被證實(shí)可能影響術(shù)后1年死亡率的變量。＜0.05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 其它次要結(jié)局指標(biāo)

研究表明，非心臟手術(shù)后嚴(yán)重CAEs的發(fā)生率在1%～2%，但神經(jīng)外科手術(shù)后CAEs的發(fā)生率可高達(dá)7%，這與本研究的發(fā)生率相近。根據(jù)2013年國家外科質(zhì)量改進(jìn)計劃術(shù)后風(fēng)險預(yù)測模型，開顱治療顱內(nèi)動脈瘤術(shù)后CAEs的風(fēng)險在高齡、ASAⅢ～Ⅳ級、合并高血壓和急診手術(shù)患者中增加。而在開顱動脈瘤夾閉術(shù)患者中，術(shù)前合并高血壓的最高可能占60%以上，這幾乎是其他非心臟手術(shù)的10倍。此外，在1999年提出的預(yù)測術(shù)后CAEs的修正心臟危險指數(shù)量表中，腦血管疾病本身就被列為術(shù)后CAEs的高危因素。由此，本研究及其他開顱手術(shù)后的高CAEs發(fā)生率就不足為奇了。而由于術(shù)中限制補(bǔ)液導(dǎo)致的有效血容量不足、術(shù)后心功能障礙或心肌損傷、感染、神經(jīng)因素等也會影響術(shù)后循環(huán)功能，這可能是開顱手術(shù)后心血管不良事件高于其他非心臟手術(shù)的可能原因。以上均提示此類患者術(shù)后的CAEs發(fā)生率高，但是對于預(yù)后具體的影響有待進(jìn)一步探究。

3 討論

半連續(xù)和連續(xù)模型的影響。在使用兩種模型類型的默認(rèn)參數(shù)的第一個評估周期中，本文發(fā)現(xiàn)連續(xù)聲學(xué)模型比半連續(xù)聲學(xué)模型在開發(fā)集上的效率為36.10%。

國家科技計劃項目是指在國家科技計劃中實(shí)施安排，由單位或個人承擔(dān)，并在一定時間周期內(nèi)進(jìn)行的科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)活動。利用國家科技計劃項目手段，一方面能夠引導(dǎo)科技活動走向，將科技資源集中于戰(zhàn)略性、前瞻性的項目；另一方面也能通過項目的合理計劃和科學(xué)實(shí)施，實(shí)現(xiàn)國家科技資金的有效投入。在國家層面上，國家制定和出臺的“高技術(shù)研究發(fā)展計劃(“863”計劃)”、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(“973”計劃) 以及支持基礎(chǔ)研究的“國家自然科學(xué)基金”等有力的推動了國家在前沿科學(xué)和關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域的突破，其作用不可替代。

兩組患者術(shù)后其他不良事件發(fā)生率、術(shù)后住院時間、ICU住院時間、出院時GCS評分等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。然而，非CAE組術(shù)后1年GOS評分高于CAE組（=0.002，表3），這意味著CAE組有著更高的殘疾率。

研究表明，非心臟手術(shù)后CAEs與30 d死亡率顯著相關(guān)。此外，術(shù)后CAEs不僅與預(yù)后不良有關(guān)，而且與術(shù)后經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加有關(guān)。如何降低術(shù)后CAEs的發(fā)生率，并盡量避免CD分級≥Ⅱ級的CAEs，如不可控制的高血壓、伴有血流動力學(xué)改變的房顫，這些需要內(nèi)外科治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，這可能才是重中之重。研究表明，通過有效的預(yù)防和及時治療，可以降低嚴(yán)重CAEs的發(fā)生率。高?；颊哳A(yù)防性使用β-阻滯劑、胺碘酮和含鎂的藥物制劑可以顯著降低術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重CAEs的風(fēng)險。術(shù)前使用他汀類藥物也有助于減少術(shù)后CAEs。

術(shù)后CD分級≥Ⅱ級CAEs會增加1年死亡率和致殘率，這可能與心腦血管內(nèi)皮損傷機(jī)制有關(guān)。內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管內(nèi)血小板聚集，可能促進(jìn)微血栓形成、動脈血栓形成和遠(yuǎn)端栓塞。這可能與本研究CAE組腦梗死發(fā)生率較高有關(guān)。雖然這種差異在統(tǒng)計學(xué)上并不顯著，但它可能為其他研究提供一些線索。除這一機(jī)制引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷外，其他機(jī)制也可能發(fā)揮重要作用。例如，許多研究報道動脈瘤夾閉過程中的三叉神經(jīng)反射，可能導(dǎo)致室性心動過速，甚至心搏驟停，可能影響術(shù)后心血管不良事件和預(yù)后?；趯@些機(jī)制的思考，我們進(jìn)一步探討其可能的臨床意義。首先，臨床積極治療術(shù)前并發(fā)癥，可減少血管內(nèi)皮損傷程度，改善患者預(yù)后。一項對圍術(shù)期血壓與短期預(yù)后關(guān)系的回顧性研究顯示，嚴(yán)格控制圍術(shù)期血壓可減少動脈瘤夾閉后循環(huán)功能障礙的發(fā)生，顯著縮短ICU住院時間。顱內(nèi)動脈瘤和冠心病患者由于術(shù)前使用抗血栓藥物治療，其基線血小板計數(shù)略低，這與術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較低有關(guān)。因此，嚴(yán)格控制血壓，積極治療，可改善顱內(nèi)動脈瘤開顱患者的預(yù)后。

本研究有局限性。首先，本研究的總樣本量較小，不能排除危險因素分析中的偏倚。第二，CAE組患者數(shù)量太少，無法對具體的CAEs進(jìn)行分組。這是由于開顱術(shù)后CD≥Ⅱ級CAEs發(fā)生率低，而研究持續(xù)時間僅1年。第三，結(jié)局指標(biāo)為全因死亡率。由于研究經(jīng)費(fèi)和其他條件的限制，無法進(jìn)一步分析死亡原因。

朝鮮戰(zhàn)爭爆發(fā)后，緬甸政府提出請美國培訓(xùn)300名軍官，以應(yīng)對中國可能的入侵，但沒得到美方的優(yōu)先考慮。[32]隨后，美國駐緬使館多次向白宮匯報，否認(rèn)中國入侵緬甸的可能性，[33]懷疑仰光在夸大中國的威脅，從而獲得更多的英美軍事援助。[34]

綜上所述，顱內(nèi)動脈瘤夾閉術(shù)患者術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率較其他類型手術(shù)高，且會影響神經(jīng)功能恢復(fù)，增加術(shù)后1年死亡率和致殘率。而其內(nèi)在機(jī)制和防治手段是復(fù)雜的生理過程和臨床探究，未來仍需大規(guī)模、多中心、前瞻性隊列研究進(jìn)行驗(yàn)證。