阿托伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的臨床效果

張曉強(qiáng)　　余建平　　盛吉芳

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）的臨床效果評(píng)價(jià)。方法? 回顧性納入2018～2019年浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)收治的符合MAFLD診斷的新患者98例，根據(jù)不同服藥治療情況分為觀察組（43例）和對(duì)照組（55例），其中觀察組服用阿托伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療，對(duì)照組單用多烯磷脂酰膽堿膠囊治療，服藥6個(gè)月后，兩組患者進(jìn)行治療效果評(píng)價(jià)，比較兩組患者肝功能指標(biāo)、血生化因子及炎癥因子的水平，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生的情況。結(jié)果? 治療后，觀察組和對(duì)照組的總有效率分別為90.70%和76.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在肝功能指標(biāo)中，觀察組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及堿性磷酸酶（ALP）水平明顯低于對(duì)照組指標(biāo)（均P<0.05）。在血清生化和炎癥因子水平方面，觀察組的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平明顯低于對(duì)照組（均P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 阿托伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療代謝相關(guān)脂肪性肝病肝功能得到改善，安全性高，副作用小，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 阿托伐他汀;多烯磷脂酰膽堿;代謝相關(guān)脂肪性肝病;臨床效果

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）17-0136-04

Clinical efficacy of atorvastatin combined with polyene phosphatidyl choline in the treatment of metabolic associated fatty liver disease

ZHANG Xiaoqiang1? ?YU Jianping1? ?SHENG Jifang2

Linping Campus， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine （First People's Hospital of Linping District）， Hangzhou 311100， China

[Abstract] Objective? To investigate and assess the clinical efficacy of atorvastatin combined with polyene phosphatidyl choline （PPC） capsules in the treatment of metabolic associated fatty liver disease （MAFLD）. Methods A total of 98 patients with MAFLD admitted to Linping Campus， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine from January 2018 to June 2019 were included and randomly divided into the observation group （n=43） and the control group （n=55） according to the time order of admission， using the odd and even number method. The observation group was treated with atorvastatin combined with PPC capsules， while the control group was treated with PPC capsules. At the end of the treatment， the clinical efficacy of the both groups was evaluated， the expression levels of liver function indicators， serum biochemical factors and inflammatory factors were compared between the two groups， and the occurrence of adverse reactions were counted. Results After treatment， the total effective rates of the observation group and the control group were 90.70% and 76.36%， respectively， with statistically significant differences （P<0.05）. In terms of the liver function indicators， the levels of glutamate transaminase （ALT）， glutathione transaminase （AST） and alkaline phosphatase （ALP） in the observation group were significantly lower than those in the control group （all P<0.05）. In terms of the serum biochemical and inflammatory factor levels， the levels of nuclear factor-κB （NF-κB）， transforming growth factor-β （TGF-β）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in the incidence of adverse reactions （all P>0.05）. Conclusion Atorvastatin combined with PPC capsules is clinically effective in the treatment of MAFLD， with improved liver function and high safety.

[Key words] Atorvastatin; Polyene phosphatidyl choline; Metabolic associated fatty liver disease; Clinical efficacy

國(guó)際專(zhuān)家組[1]在2020年2月正式定義“代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”，MAFLD是導(dǎo)致慢性肝病的主要原因，中國(guó)MAFLD患病率已趕超發(fā)達(dá)歐美國(guó)家，中國(guó)成人患病率20%～30%[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)推測(cè)，未來(lái)10年MAFLD患病率將超過(guò)25%～50%[3]，合并代謝綜合征（包括腹型肥胖、血脂代謝紊亂、血糖升高、血壓升高等）高達(dá)74.8%。新術(shù)語(yǔ)MAFLD的內(nèi)涵，重視MAFLD的臨床特征和診療的討論，全球不少專(zhuān)家學(xué)者、醫(yī)務(wù)工作者及中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)對(duì)MAFLD的新定義持廣泛贊成態(tài)度，并采取積極的防治研究。多烯磷脂酰膽堿可以促進(jìn)肝細(xì)胞膜修復(fù)，但起效比效緩慢[4，5]。阿托伐他汀治療的適應(yīng)證包括動(dòng)脈粥樣硬化、血脂代謝紊亂、高脂血癥等，但在MAFLD中的治療研究報(bào)道較少[6]。本研究回顧性統(tǒng)計(jì)分析MAFLD患者（達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者）采用二者聯(lián)合治療效果評(píng)價(jià)，旨在為臨床用藥選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性納入2018～2019年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)收治的符合MAFLD診斷的MAFLD新患者98例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)簡(jiǎn)介[1，7]進(jìn)行篩選并納入;②可正常溝通交流、可積極配合醫(yī)生的患者;③正規(guī)服用多烯磷脂酰膽堿或聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀6個(gè)月及以上;④臨床資料及檢查結(jié)果完備。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已明確診斷為酒精相關(guān)性脂肪性肝炎、胃或十二指腸潰瘍者;②任何病因造成的肝硬化患者;③有心血管、肺及氣管支氣管、腎臟、血液系統(tǒng)等疾病。將納入研究的患者分為觀察組（服用阿托伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿，n=43）和對(duì)照組（僅服用多烯磷脂酰膽堿，n=55）。兩組患者在年齡（歲）、病程（年）、性別（男/女）、體質(zhì)量指數(shù)方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

觀察組服用阿托伐他?。ㄝx瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格：10 mg×7片，1次/d，10 mg/次，口服，連續(xù)服用6個(gè)月）聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿（賽諾菲制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010，規(guī)格：228 mg/粒，3次/d，2粒/次，口服，連續(xù)服用6個(gè)月）;對(duì)照組僅服用多烯磷脂酰膽堿，治療劑量療程同觀察組。兩組患者均給予低碳水低脂高蛋白飲食指導(dǎo)，合理地運(yùn)動(dòng)鍛煉，定期復(fù)查，規(guī)律隨訪，積極處理研究期間出現(xiàn)的并發(fā)癥。

1.3 觀察指標(biāo)

服藥治療監(jiān)測(cè)6個(gè)月后，對(duì)兩組的治療效果進(jìn)行分析評(píng)價(jià)：①根據(jù)參考相關(guān)文獻(xiàn)判定臨床效果[8];②肝功能指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀的光電比色法測(cè)定治療前后的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）;③血清生化因子：測(cè)定治療前后的血清核轉(zhuǎn)錄因子κB（serum nuclear transcription factor κB，NF-κB）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor–β，TGF-β）水平;④血清炎癥因子：采集患者靜脈血3 ml，測(cè)定治療前后的C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）;⑤用藥不良反應(yīng)：有無(wú)納差乏力、有無(wú)肝區(qū)不適、有無(wú)皮膚瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組治療后臨床療效比較

治療6個(gè)月后，觀察組的臨床效果達(dá)到有效及以上共39例，對(duì)照組共42例。觀察組的總有效率（90.70%）顯著高于對(duì)照組（76.36%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 觀察組和對(duì)照組治療后肝功能檢查指標(biāo)比較

治療6個(gè)月后，觀察組的ALT、AST及ALP分別為（42.13±8.19）U/L，（35.08±4.89）U/L，（39.76±8.68）U/L，對(duì)照組的各指標(biāo)分別為（69.76±9.12）U/L，（45.25±6.47）U/L，（51.64±9.23）U/L。觀察組的肝功能指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 觀察組和對(duì)照組治療后血清生化因子比較

治療6個(gè)月后，觀察組的NF-κB、TGF-β水平和對(duì)照組比較有明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組治療前后的血清炎癥因子的比較

治療6個(gè)月后，觀察組的CRP、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.5 兩組的不良反應(yīng)比較

觀察組和對(duì)照組的血、尿常規(guī)及心電圖報(bào)告均顯示正常。觀察組中有4例出現(xiàn)不良反應(yīng)（肝區(qū)不適1例，納差乏力2例，食欲下降1例），發(fā)生率為9.30%;對(duì)照組中有4例出現(xiàn)不良反應(yīng)（肝區(qū)不適1例，納差乏力3例），發(fā)生率為7.27%。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.213，P=0.289）。

3 討論

中國(guó)代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）患病人數(shù)接近2億，現(xiàn)已成為危害社會(huì)大眾的主要健康問(wèn)題之一，成為肝病領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)?，F(xiàn)代化、城市化的高度發(fā)展，常常造成大家的不良生活方式（久坐又缺乏運(yùn)動(dòng)鍛煉以及飲食結(jié)構(gòu)西化已趕超歐美發(fā)達(dá)國(guó)家高蛋白高糖高脂等高熱量飲食）也將使NAFLD的流行及危害進(jìn)一步加劇。MAFLD及并存的肥胖和代謝紊亂會(huì)增加其他肝病患者代謝和心腦血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，MAFLD合并慢性病毒性肝炎，會(huì)顯著降低抗病毒治療藥物的療效[9];MAFLD合并藥物性肝損傷，可能會(huì)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的肝細(xì)胞炎癥壞死[10]，MAFLD患者通常存在血脂代謝紊亂，MAFLD會(huì)引起大量炎癥因子及腫瘤壞死因子等增加，主要導(dǎo)致死亡的病因中以心血管疾病占首位[11]，酒精攝入量對(duì)MAFLD纖維化的進(jìn)展可能呈劑量依賴(lài)性，部分患者即使少量飲酒也會(huì)增加MAFLD患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，并可造成代謝綜合征的加劇[11]。MAFLD與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)，病理以肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)椴±硖卣?，針?duì)多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合藥物有希望增加MAFLD的治療效果[12，13]。多烯磷脂酰膽堿臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，含有豐富的B和E族維生素可幫助肝功能恢復(fù)，同時(shí)含有豐富的不飽和脂肪酸，可補(bǔ)充機(jī)體所需外源性磷脂，是臨床目前公認(rèn)能有效保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器、具有抗炎抗氧化、降低轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)肝組織功能、防治肝纖維化的有效藥物[14，15]，可作為改善MAFLD導(dǎo)致的肝功能損害的重要治療用藥。阿托伐他汀是臨床中最具有代表性的調(diào)脂藥，他汀類(lèi)藥物阻斷體內(nèi)膽固醇的合成途徑，降低機(jī)體內(nèi)TC、TG的表達(dá)水平，阻斷其與血液中膽固醇的結(jié)合，從而下調(diào)血液中脂蛋白、膽固醇濃度，減少人體內(nèi)臟器官特別是肝臟脂質(zhì)的蓄積及釋放，可使血脂異常有所改善，延緩脂肪肝病情的進(jìn)展，幫助患者進(jìn)一步恢復(fù)肝功能[16，17]。

在MAFLD患者中，氧化、應(yīng)激，脂質(zhì)過(guò)氧化損傷是導(dǎo)致MAFLD患者脂肪變的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥壞死的重要機(jī)制之一，肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器損傷普遍存在（磷脂丟失、磷脂組成變化或膜流動(dòng)性降低），伴有肝臟炎癥或纖維化的部分患者是關(guān)注的重點(diǎn)，另外，MAFLD患者體內(nèi)游離脂肪酸含量增加，會(huì)促進(jìn)TNF-α的大量釋放，增加肝硬化、肝癌的發(fā)生率[19]。在本研究中，觀察組患者經(jīng)治療后，NF-κB、TGF-β、CRP和TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組（均P<0.05），結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊可減少機(jī)體氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化和炎癥反應(yīng)，可減輕肝臟炎癥反應(yīng)程度，在改善肝功能方面起到積極促進(jìn)作用。

研究分析可能原因?yàn)槎嘞┝字Ｄ憠A膠囊是富含必需不飽和脂肪酸（70%的亞油酸）的磷脂酰膽堿，口服后迅速吸收聚集于肝臟，主動(dòng)地與肝細(xì)胞生物膜結(jié)合，通過(guò)快速補(bǔ)充必需磷脂修復(fù)受損肝組織，使細(xì)胞膜的流動(dòng)性增加，生理性修復(fù)肝細(xì)胞膜;控制炎癥因子和免疫性因子，發(fā)揮抗炎作用保護(hù)肝細(xì)胞;刺激單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)誘生IFN-γ增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能改善肝功能;阻止膠原沉積肝細(xì)胞，促進(jìn)膠原分解抑制肝纖維化的發(fā)展。阿托伐他汀能糾正體內(nèi)血脂異常，減少肝臟脂質(zhì)的蓄積，二者聯(lián)合治療進(jìn)一步提高肝功能和酶活力由損傷恢復(fù)正常的臨床療效。本研究結(jié)果與陳麗芳等研究的觀點(diǎn)一致[20]。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療代謝相關(guān)脂肪性肝病，可使血清生化因子、炎癥因子明顯減少，肝功能改善，臨床效果顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用，但機(jī)體的調(diào)節(jié)反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入分析研究。

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（收稿日期：2021-05-14）