泄?jié)嵯Y法治療晚期糖尿病腎臟病的臨床研究

楊涵雯，王耀獻(xiàn)，吳巧茹，張佳樂，閆潤(rùn)澤，王曉娜，王珍，孫衛(wèi)衛(wèi)*

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）統(tǒng)計(jì)，2017年全球約有4.51億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2045年將增加至6.93億，其中有30%～40%的患者進(jìn)展為糖尿病腎臟病（DKD）［1］。DKD一旦發(fā)生，就會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，腎臟病變常不可逆轉(zhuǎn)，最終在較短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入終末期腎?。‥SRD）。我國(guó)的DKD患病形勢(shì)同樣嚴(yán)峻，2型糖尿病患者中DKD患病率為21.8%，在西部地區(qū)高達(dá)41.3%［2］。北京大學(xué)第一醫(yī)院2016年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，住院患者中糖尿病引起的慢性腎臟病已經(jīng)超過腎小球腎炎相關(guān)慢性腎臟病，成為慢性腎臟病的首要病因，并且估計(jì)目前的患病人數(shù)已達(dá)2 400萬以上［3］。

DKD是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，雖然近年來不斷有新型藥物包括鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑應(yīng)用于臨床，但在中、重度腎病人群中的應(yīng)用仍十分受限，DKD仍然是導(dǎo)致ESRD的主要原因，亦已成為心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大慢性非傳染性疾病之一［4］。DKD晚期患者的腎功能明顯受損，治療手段局限，效果欠佳，所以尋找DKD晚期有效治療方法是亟待解決的科學(xué)問題。

中醫(yī)藥在糖尿病及其并發(fā)癥的治療中歷史悠久、理論豐富，經(jīng)過古今醫(yī)家的不斷探索，中醫(yī)藥治療在DKD的治療中療效確切且具有優(yōu)勢(shì)。王耀獻(xiàn)教授在“伏熱”理論和“腎絡(luò)癥瘕”理論的指導(dǎo)下，針對(duì)DKD晚期熱邪的病機(jī)特點(diǎn)和腎絡(luò)癥瘕的狀態(tài)，以泄?jié)嵯Y為基本治療原則進(jìn)行辨證施治，取得良好療效。因此，本研究開展隊(duì)列研究，觀察消癥散結(jié)法治療晚期DKD的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用基于真實(shí)世界的前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，選取2016—2020年于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、北京市房山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院就診并符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的DKD患者，以泄?jié)嵯Y法作為暴露因素，分為治療組和對(duì)照組。

1.2 DKD診斷依據(jù)及分期標(biāo)準(zhǔn) DKD診斷依據(jù)及分期標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［5］和2012年全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的慢性腎臟病評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南［6］以及《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）》［7］擬定。

DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于有明確糖尿病病史的患者出現(xiàn)以下任意一條即可診斷：（1）白蛋白尿：尿白蛋白與肌酐比值（UACR）≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率（UAER）≥30 mg/24 h，3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)查，3次結(jié)果中2次或以上異常；（2）估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≤60 ml·min-1·（1.73 m2）-1持續(xù)3個(gè)月以上；（3）經(jīng)腎活檢證實(shí)為DKD。

出現(xiàn)以下任意一條，則為非DKD，（1）病程較短（1型糖尿?。?0年）或未合并糖尿病視網(wǎng)膜病變；（2）eGFR較低或下降過快（特別是無持續(xù)蛋白尿而出現(xiàn)腎功能不全）；（3）尿蛋白迅速增加或出現(xiàn)腎病綜合征而無糖尿病視網(wǎng)膜病變者；（4）頑固性高血壓；（5）出現(xiàn)活動(dòng)性尿沉渣或有顯著腎小管功能減退，或合并明顯的異常管型尿等；（6）伴有其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征（如自身免疫性疾病及結(jié)締組織病、血液病、腫瘤、藥物繼發(fā)腎損害）。

DKD晚 期 分 期 標(biāo) 準(zhǔn)：eGFR為 30～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1；或病理表現(xiàn)為晚期腎小球硬化。eGFR采用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組（CKD-EPI）方程計(jì)算［8］。

1.3 中醫(yī)癥狀積分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《消渴?。ㄌ悄虿。┲嗅t(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》中的消渴病辨證診斷參考標(biāo)準(zhǔn)［9］以及本研究前期德爾菲法專家咨詢的調(diào)查結(jié)果制定熱證證候判定標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［10］，對(duì)中醫(yī)癥狀進(jìn)行量化打分，劃分為無、輕度、中度、重度4個(gè)級(jí)別，分別記為0、2、4、6分。熱證舌苔與脈象分無、有2個(gè)級(jí)別，分別賦以0、2分。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床診斷為DKD并符合本課題制定的DKD晚期分期標(biāo)準(zhǔn)；（2）性別不限，年齡18～75歲；（3）未接受透析治療；（4）經(jīng)基礎(chǔ)降壓治療后血壓≤140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者（＞60歲的老年人收縮壓≤150 mm Hg），經(jīng)基礎(chǔ)降糖治療后血糖控制達(dá)標(biāo)者〔糖化血紅蛋白（HbA1c）≤8.0%〕；（5）受試者同意并已簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）4周內(nèi)合并嚴(yán)重感染、中重度貧血、電解質(zhì)紊亂、糖尿病急性并發(fā)癥等；（2）入組前3個(gè)月發(fā)生過嚴(yán)重心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病以及使用過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；（3）少尿或無尿、嚴(yán)重的水腫、大量胸腔積液及腹腔積液；（4）腎移植術(shù)后；（5）有精神類疾病史；（6）妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女；（7）已知對(duì)所用藥物過敏；（8）正在參與其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)。

1.6 研究終止標(biāo)準(zhǔn) （1）治療期間出現(xiàn)新發(fā)的上述排除標(biāo)準(zhǔn)中提及的情況；（2）治療期間發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；（4）嚴(yán)重違反試驗(yàn)方案用藥；（5）血肌酐（Scr）水平翻倍升高或進(jìn)入ESRD；（6）失訪或自行退出試驗(yàn)；（7）出現(xiàn)其他情況。

1.7 治療方案

1.7.1 對(duì)照組 對(duì)照組按照《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014年版）》［7］規(guī)定實(shí)施合理、有效的常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括降壓、降糖、降脂以及其他伴隨疾病的治療。

1.7.2 試驗(yàn)組 試驗(yàn)組的常規(guī)基礎(chǔ)治療同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行分期辨證治療，由副主任醫(yī)師級(jí)別及以上醫(yī)生在主方的基礎(chǔ)上依據(jù)患者情況隨癥加減。DKD晚期泄?jié)嵯Y法主方：生黃芪、杜仲、土鱉蟲、海藻、熟大黃、土茯苓。

1.8 隨訪與評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.8.1 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 隨訪周期為24周，分別于0、4、12、24周時(shí)開展隨訪并檢測(cè)Scr、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白定量（24 hUTP）、總膽固醇（TC），計(jì)算eGFR，記錄中醫(yī)癥狀積分；于0、12、24周時(shí)檢測(cè)HbA1c，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在受試者就診醫(yī)院進(jìn)行檢測(cè)，中醫(yī)癥狀積分由研究者與受試者采用面對(duì)面問卷調(diào)查獲得。

1.8.2 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 分別于0、4、12、24周時(shí)監(jiān)測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、心電圖，并記錄不良事件發(fā)生率。

不良事件包括死亡、病情加重住院、進(jìn)入ESRD、急性心肌梗死、急性心力衰竭、肺部感染、肝功能損傷、白細(xì)胞減低、血小板減低、心電圖異常。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共59例患者完成試驗(yàn)，其中試驗(yàn)組36例、對(duì)照組23例。

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 組間與時(shí)間對(duì)兩組受試者Scr、BUN、24 hUTP、TC、eGFR、HbA1c水平變化不存在交互作用。其中，僅時(shí)間對(duì)Scr、BUN、eGFR水平主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。組內(nèi)比較顯示，相較于0周，對(duì)照組在24周時(shí)Scr水平升高，在12、24周時(shí)BUN水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。相較于0周，試驗(yàn)組在4周時(shí)eGFR水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較顯示，在24周時(shí)，試驗(yàn)組eGFR水平高于對(duì)照組，Scr和BUN水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 對(duì)照組和試驗(yàn)組不同時(shí)間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of laboratory inspection indexex in test and control groups at different time

表1 對(duì)照組和試驗(yàn)組不同時(shí)間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of laboratory inspection indexex in test and control groups at different time

注：Scr=血肌酐，BUN=尿素氮，24 hUTP=24 h尿蛋白總量，TC=總膽固醇，eGFR=估算腎小球?yàn)V過率，HbA1c=糖化血紅蛋白；a表示與0周相比P＜0.05，b表示與對(duì)照組相比P＜0.05；—表示無此項(xiàng)數(shù)據(jù)

組別 例數(shù) Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）0周 4周 12周 24周 0周 4周 12周 24周對(duì)照組 23 155.23±42.46 151.25±40.03 168.46±60.72 179.34±65.04a 11.29±4.45 12.11±4.34 13.03±5.87a 13.39±5.96a試驗(yàn)組 36 143.33±34.49 139.21±41.74 144.35±43.80 147.02±47.04b 10.33±3.23 10.66±3.51 11.09±3.70 11.08±3.19b F 值 F組間=3.22，F(xiàn)時(shí)間=4.45，F(xiàn)交互=1.34 F組間=3.07，F(xiàn)時(shí)間=5.23，F(xiàn)交互=1.04 P 值 P組間=0.08，P時(shí)間=0.01，P交互=0.27 P組間=0.08，P時(shí)間＜0.01，P交互=0.37組別 24 hUTP（mg/24 h）TC（mmol/L）0周 4周 12周 24周 0周 4周 12周 24周對(duì)照組 3 789±3 090 3 887±2 747 4 175±2 767 4 366±3 808 5.28±2.65 5.08±1.55 5.48±2.29 5.14±1.51試驗(yàn)組 3 701±3 002 4 155±3 151 3 940±3 571 3 346±3 346 5.13±1.70 5.14±1.36 5.02±1.72 5.12±1.42 F 值 F組間=0.13，F(xiàn)時(shí)間=0.42，F(xiàn)交互=1.48 F組間=0.15，F(xiàn)時(shí)間=0.15，F(xiàn)交互=0.55 P 值 P組間=0.72，P時(shí)間=0.72，P交互=0.23 P組間=0.70，P時(shí)間=0.93，P交互=0.65組別 eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕 HbA1c（%）0周 4周 12周 24周 0周 4周 12周 24周對(duì)照組 42.82±11.30 44.30±12.59 41.74±17.16 38.13±13.92 6.83±1.06 — 7.01±1.38 6.85±1.09試驗(yàn)組 45.74±9.92 48.91±12.82a 47.40±14.63 47.31±17.41b 7.04±1.02 — 6.93±1.11 6.90±1.20 F值 F組間=3.09，F(xiàn)時(shí)間=2.90，F(xiàn)交互=1.06 F組間=0.07，F(xiàn)時(shí)間=0.17，F(xiàn)交互=0.56 P值 P組間=0.08，P時(shí)間=0.04，P交互=0.37 P組間=0.79，P時(shí)間=0.84，P交互=0.57

2.2 中醫(yī)癥狀積分比較 組間與時(shí)間對(duì)兩組受試者中醫(yī)癥狀積分變化存在交互作用（P＜0.05）。組間與時(shí)間對(duì)兩組受試者中醫(yī)癥狀積分變化主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）。組內(nèi)比較顯示，相較于0周，對(duì)照組在24周時(shí)中醫(yī)癥狀積分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較顯示，在24周時(shí)，試驗(yàn)組中醫(yī)癥狀積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 對(duì)照組和試驗(yàn)組不同時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)癥狀積分比較（±s）Table 2 Comparison of TCM syndrome score in test and control groups at different time

表2 對(duì)照組和試驗(yàn)組不同時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)癥狀積分比較（±s）Table 2 Comparison of TCM syndrome score in test and control groups at different time

注：a表示與0周比較P＜0.05，b表示與對(duì)照組比較P＜0.05

組別 例數(shù) 0周 4周 12周 24周對(duì)照組 23 9.4±6.4 8.9±5.4 9.4±6.7 15.1±14.2a試驗(yàn)組 36 10.5±6.5 9.3±4.9 8.6±5.7 7.6±5.2b F值 F組間=1.57，F(xiàn)時(shí)間=1.77，F(xiàn)交互=3.48 P值 P組間=0.22，P時(shí)間=0.16，P交互=0.02

2.3 安全性評(píng)價(jià) 對(duì)照組不良事件發(fā)生率為21.74%（5/23），試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率為8.33%（3/36），兩組間不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.15，P=0.14），見表3。隨訪期間，兩組均無患者新出現(xiàn)肝功能、血常規(guī)、心電圖異常。

表3 對(duì)照組和試驗(yàn)組不良事件發(fā)生情況Table 3 Treatment-emergent adverse events in test and control groups

3 討論

3.1 研究結(jié)果分析 隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，人們飲食、生活習(xí)慣的轉(zhuǎn)變，DKD的發(fā)病率逐年升高，在我國(guó)，糖尿病已成為慢性腎臟病的首要病因［3］，在全世界范圍內(nèi)，DKD已成為導(dǎo)致ESRD的主要原因［4］。然而DKD起病隱匿，進(jìn)入臨床蛋白尿期后進(jìn)展迅速，當(dāng)腎功能明顯受損后，常規(guī)治療難以延緩疾病進(jìn)展。因此，探究能夠延緩?fù)砥贒KD疾病進(jìn)展的切實(shí)有效的治療方法是亟待解決的臨床問題。

王耀獻(xiàn)教授根據(jù)多年臨床實(shí)踐，結(jié)合DKD晚期腎絡(luò)微型癥瘕形成，濁毒內(nèi)生的病機(jī)特點(diǎn)，提出“泄?jié)嵯Y法”。在此理論基礎(chǔ)上，本研究采用分期辨證治療，隨癥加減，充分體現(xiàn)“病-證-癥”結(jié)合，宏、微觀辨治結(jié)合的治療方法，取得了良好療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組eGFR在治療4周時(shí)相較0周時(shí)明顯升高，其他時(shí)點(diǎn)之間比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與試驗(yàn)組相比，對(duì)照組eGFR在治療24周時(shí)與4周時(shí)相比降低，其他時(shí)點(diǎn)之間比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療24周時(shí)，對(duì)照組eGFR較0周時(shí)降低，試驗(yàn)組eGFR較0周時(shí)升高，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)合組間比較，治療24周時(shí)試驗(yàn)組eGFR高于對(duì)照組。提示試驗(yàn)組在延緩DKD患者eGFR降低方面更有優(yōu)勢(shì)。

此外，組內(nèi)比較還發(fā)現(xiàn)，與0周相比，對(duì)照組Scr在治療24周時(shí)明顯升高，與治療4周時(shí)相比，治療12周時(shí)與24周時(shí)Scr明顯升高。結(jié)合組間比較，治療24周時(shí)試驗(yàn)組Scr水平明顯低于對(duì)照組。提示試驗(yàn)組在降低DKD患者Scr水平方面更有優(yōu)勢(shì)。

另外，組內(nèi)比較中，與0周相比，對(duì)照組BUN水平在治療12周時(shí)開始明顯升高，且在24周時(shí)也明顯升高。試驗(yàn)組各時(shí)點(diǎn)BUN水平比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組間比較可見，兩組在0周時(shí)BUN水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，24周時(shí)，試驗(yàn)組BUN水平明顯低于對(duì)照組。

綜上可知，在晚期DKD治療中，泄?jié)嵯Y法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療相較于單純西醫(yī)常規(guī)治療在延緩eGFR降低、減緩Scr和BUN升高、保護(hù)腎臟功能方面具有優(yōu)勢(shì)。

組內(nèi)比較中，與0周時(shí)相比，治療24周時(shí)對(duì)照組24 hUTP升高，試驗(yàn)組24 hUTP降低，雖未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但本研究結(jié)果依舊提示泄?jié)嵯Y法在晚期DKD治療中有潛在的降低尿蛋白水平的作用。

與0周時(shí)相比，對(duì)照組中醫(yī)癥狀積分在2治療4周時(shí)明顯升高。結(jié)合組間比較，治療24周時(shí)試驗(yàn)組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對(duì)照組。由此推測(cè)，試驗(yàn)組在降低DKD患者中醫(yī)癥狀積分方面更有優(yōu)勢(shì)。隨訪全程，試驗(yàn)組與對(duì)照組間不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上可知，泄?jié)嵯Y法治療晚期DKD可從保護(hù)腎功能，降低熱證積分方面提高臨床療效，同時(shí)未見明顯不良反應(yīng)。

3.2 泄?jié)嵯Y法中醫(yī)理論基礎(chǔ) “泄?jié)嵯Y法”基于王耀獻(xiàn)教授針對(duì)DKD提出的“內(nèi)熱致癥”理論?！皟?nèi)熱致癥”理論完整闡述了DKD的病機(jī)演變模式并以此確立了核心治法與主方。王耀獻(xiàn)教授認(rèn)為熱邪是導(dǎo)致DKD的始動(dòng)因素，為初始病機(jī)，“二陽(yáng)熱結(jié)”是消渴病熱邪的源頭；在共通病機(jī)方面，DKD的病理?yè)p傷表現(xiàn)為腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，與此相應(yīng)，國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授提出的“腎絡(luò)微型癥瘕”理論可以很好地解釋本病病變過程中的共通病機(jī)［11］。

泄?jié)嵯Y法主方中用生黃芪，杜仲益氣扶正強(qiáng)身，土鱉蟲咸寒，破血消癥，且屬蟲類藥，尤善入絡(luò)，搜剔絡(luò)邪。《神農(nóng)本草經(jīng)》中言其：“主治……血積癥瘕，破堅(jiān)下血閉”。海藻咸寒，散結(jié)消癥，《神農(nóng)本草經(jīng)》中言其：“主……破散結(jié)氣，癰腫癥瘕堅(jiān)氣”。熟大黃苦寒，瀉熱行瘀，《神農(nóng)本草經(jīng)》中言其：“主下瘀血……破癥瘕積聚”。土茯苓甘平，解毒利水瀉濕，黃元御《玉楸藥解》中言其：“味甘，氣平，入足少陰腎經(jīng)。利水瀉濕”。全方針對(duì)DKD晚期核心病機(jī)特點(diǎn)，緊扣清泄?jié)岫?，通絡(luò)消癥的治療思想，泄作為癥瘕來源之濁毒，同時(shí)消作為濁毒結(jié)果之癥瘕，輔以益氣扶正。因而在臨床治療中取得了良好療效。

3.3 泄?jié)嵯Y法療效作用機(jī)制 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病理、藥理研究也提示了泄?jié)嵯Y法潛在的療效作用機(jī)制。DKD過程中，高血糖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗等多種機(jī)制，均可促進(jìn)炎癥激活［12］。促炎因子如白介素（IL）-1和IL-6在DKD中表達(dá)水平上調(diào)［13-14］。炎性細(xì)胞和炎性因子會(huì)對(duì)血管產(chǎn)生傷害，通過改變血管通透性，影響血管舒張功能，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、壞死等多種機(jī)制，最終導(dǎo)致DKD的發(fā)生和發(fā)展［15］。

中醫(yī)藥現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，濁毒與炎癥關(guān)系密切。尿毒清顆粒以大黃為主要成分，具有清瀉濁毒的作用，既往相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)其能夠降低DKD患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、IL-18、腫瘤壞死因子（TNF）-α表達(dá)水平［16］，在對(duì)慢性腎衰竭患者的治療中，也能降低血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、TNF-α水平［17］。由此可見，炎癥可能是濁毒的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。腎絡(luò)微型癥瘕則為中醫(yī)藥抗腎纖維化提供了理論指導(dǎo)，本團(tuán)隊(duì)前期研究中發(fā)現(xiàn)散結(jié)消癥類方藥可以下調(diào)腎臟系膜細(xì)胞纖維粘連蛋白（FN）的表達(dá)水平，從而抑制纖維化進(jìn)程［18］，這一發(fā)現(xiàn)也從側(cè)面將腎絡(luò)微型癥瘕與腎纖維化進(jìn)程聯(lián)系起來。

泄?jié)嵯Y法泄?jié)岫臼欠椒?，消癥瘕是目的?，F(xiàn)代中藥作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，大黃活性成分大黃素能顯著降低糖尿病腎病小鼠p65、IL-6、IL-18蛋白及基因轉(zhuǎn)錄水平，抑制Toll樣受體（TLR4）/p65信號(hào)通路激活，從而發(fā)揮抗炎作用［19］。土茯苓提取物能夠抑制巨噬細(xì)胞TNF-α的蛋白和基因表達(dá)水平，提示了其抗炎作用［20］。此外，在糖尿病動(dòng)物和細(xì)胞模型中，黃芪活性成分黃芪皂苷Ⅳ被證實(shí)可下調(diào)TGF-β1、Smad3、α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、Ⅰ型膠原的蛋白和基因表達(dá)水平，同時(shí)上調(diào)Smad7的蛋白和基因表達(dá)水平，發(fā)揮抗纖維化的作用［21］。在單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠中，杜仲也能下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1、Smad2表達(dá)水平，同時(shí)上調(diào)Smad7表達(dá)水平，進(jìn)而改善腎臟纖維化［22］。另有研究發(fā)現(xiàn)，海藻活性成分褐藻多糖硫酸酯可下調(diào)腎小球系膜細(xì)胞FN和TGF-β1表達(dá)水平，提示了其在抗腎纖維化方面的作用［23］。此外，既往研究還發(fā)現(xiàn)了土鱉蟲活性組分能夠抵御過氧化氫造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，提示了其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用［24］。由此推測(cè)，抗炎和抗纖維化可能是泄?jié)嵯Y法治療晚期DKD的潛在作用機(jī)制，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究揭示。

3.4 同類研究結(jié)果分析 既往有研究通過對(duì)濁毒和癥瘕等實(shí)邪病機(jī)的干預(yù)，在DKD的臨床治療中也取得了良好療效。如劉曉霞等［25］以三黃固本消癥湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療DKDⅣ期患者發(fā)現(xiàn)，相較于單純常規(guī)西藥治療，加用中藥在降低中醫(yī)癥狀積分，降低BUN、Scr，提高內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）等方面均有明顯優(yōu)勢(shì)。方中以酒大黃清泄?jié)岫?，水蛭活血通絡(luò)消癥，輔以黃芪、熟地等藥扶助正氣。與本研究采用的泄?jié)嵯Y法有異曲同工之處。此外，何振生等［26］在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，以益氣滋陰活血泄?jié)岱ㄖ委烡KD腎衰竭期患者，發(fā)現(xiàn)其在降低Scr、BUN及中醫(yī)癥狀積分方面均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。盧冰［27］以補(bǔ)腎泄?jié)嵬ńj(luò)湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)用藥治療DKD晚期患者，發(fā)現(xiàn)其在降低Scr、BUN，保護(hù)腎功能，減輕纖維化方面均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組。雖然對(duì)于中醫(yī)治法的文字描述略有不同，但以上研究中，中藥干預(yù)所針對(duì)的主要病機(jī)均聚焦于濁毒和作為癥瘕主要來源的瘀血等病理因素，同時(shí)結(jié)合DKD晚期患者邪盛正虛的病理特點(diǎn)，輔以顧護(hù)正氣之法。由于把握了DKD在晚期階段的關(guān)鍵病機(jī)，故而均取得了良好療效。

本研究進(jìn)一步詮釋了“內(nèi)熱致癥”理論以及在其指導(dǎo)下的針對(duì)晚期DKD核心病機(jī)的泄?jié)嵯Y法，優(yōu)化了中醫(yī)分期辨證干預(yù)DKD的治療方案，對(duì)提高中醫(yī)規(guī)范化治療DKD的臨床療效，延緩DKD進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有一定價(jià)值。但本研究也存在局限性：（1）樣本量較小，導(dǎo)致在結(jié)果分析中雖然可以發(fā)現(xiàn)組間數(shù)值有差異，但未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；（2）DKD疾病周期較長(zhǎng)，24周的研究周期相對(duì)較短，可能無法完整體現(xiàn)中藥干預(yù)對(duì)DKD患者的療效。以上局限性有待今后大樣本、長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)一步完善。

本文作者貢獻(xiàn)：楊涵雯負(fù)責(zé)病例收集，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，文章撰寫，研究管理與實(shí)施；王耀獻(xiàn)指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)，指導(dǎo)文章撰寫；吳巧茹負(fù)責(zé)病例收集，數(shù)據(jù)整理，文章協(xié)作；張佳樂、閆潤(rùn)澤、王曉娜負(fù)責(zé)病例收集，數(shù)據(jù)整理；王珍負(fù)責(zé)病例收集，指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)及文章撰寫；孫衛(wèi)衛(wèi)負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)，指導(dǎo)文章撰寫，研究管理與實(shí)施，病例收集，指導(dǎo)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)文章負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。