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    高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測泮托拉唑鈉原料藥中的水合肼

    2022-07-06 14:27:37趙會明張振洋樊華軍
    上海醫(yī)藥 2022年11期
    關(guān)鍵詞:串聯(lián)質(zhì)譜法水合肼高效液相色譜

    趙會明 張振洋 樊華軍

    摘 要 建立了泮托拉唑鈉原料藥中的基因毒性雜質(zhì)水合肼的高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MSMS)檢測方法。采用反相色譜,以水-乙腈(含0.1%甲酸)為流動相,梯度洗脫,流速0.5 mL/min,以ESI正離子多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)模式進(jìn)行質(zhì)譜檢測。結(jié)果顯示,水合肼的檢測限和定量限可達(dá)到0.23、0.47 ng/mL,其在0.47~9.37 ng/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.999 9),準(zhǔn)確度試驗(yàn)中低、中、高濃度回收率均在81.6%~90.9%之間。在3批次泮托拉唑鈉原料藥中均未檢出水合肼。

    關(guān)鍵詞 高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法 基因毒性雜質(zhì) 泮托拉唑鈉 水合肼 痕量檢測

    中圖分類號:R917; O657 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2022)11-0072-04

    引用本文 趙會明, 張振洋, 樊華軍. 高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測泮托拉唑鈉原料藥中的水合肼[J]. 上海醫(yī)藥, 2022, 43(11): 72-75.

    Determination of hydrazine hydrate in pantoprazole sodium by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry

    ZHAO Huiming, ZHANG Zhenyang, FAN Huajun

    [ICAS Testing Technology Service (Shanghai) CO., LTD., Shanghai 201100, China]

    ABSTRACT To establish a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MSMS) method for the determination of hydrazine hydrate in active pharmaceutical ingredient ( API) pantoprazole sodium. HPLC was carried out by reverse chromatography using water-acetonitrile containing 0.1% formic acid as flow phase and gradient elution at a flow rate of 0.5 mL/min. Mass spectrometry was performed with multi-reaction monitoring (MRM) in positive ESI mode. The detection and quantitative limits of hydrazine hydrate reached 0.23, 0.47 ng/mL and hydrazine hydrate showed good linear relationship in the range of 0.47-9.37 ng/mL (r=0.999 9). The recoveries of samples at low, medium and high-level concentrations reached 81.6% to 90.9% in the accuracy experiment. No hydrazine hydrate was detected in 3 batches of pantoprazole sodium.

    KEY WORDS HPLC-tandem mass spectrometry; genotoxic impurities; pantoprazole sodium; hydrazine hydrate; trace determination

    上消化道出血是近年的臨床疾病中常見且多發(fā)的一種疾病,其臨床表現(xiàn)為嘔血、黑便等,如得不到及時有效治療,可能引發(fā)失血性休克。泮托拉唑鈉對于十二指腸潰瘍、急性胃黏膜病變、復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化道出血的療效較好[1]。泮托拉唑鈉的合成工藝路線較長,其重要起始物料5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑的合成中使用的水合肼屬于1類基因毒性雜質(zhì)[2-5]。因?yàn)槠鋵λ幬锇踩缘耐{,近年來監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于藥物中的基因毒性雜質(zhì)的研究越來越重視。EMA(歐洲藥品管理局)、ICH(人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會)先后發(fā)布了相關(guān)的指導(dǎo)原則,推薦使用毒理學(xué)關(guān)注閾值TTC 1.5 mg/d作為基因毒性雜質(zhì)的可接受限度[6-7]。

    水合肼的還原性極強(qiáng),是藥物合成中經(jīng)常被當(dāng)作還原劑使用,是已知的致癌物。對于水合肼的檢測方法的報道,國內(nèi)外都有過相關(guān)研究,包括GC、HPLC以及離子色譜等方法[8-11],然而這些方法的靈敏度和抗干擾能力在原料藥和制劑的檢測中受到了挑戰(zhàn)。本研究報道了一個簡單的衍生化的方法,使用LC-MSMS對泮托拉唑鈉原料藥中的水合肼進(jìn)行檢測。

    1 材料和方法

    1.1 儀器

    5500三重四極桿質(zhì)譜儀和1.7 LC-MSMS軟件工作站(AB Sciex公司);Nexera UHPLC LC-30A(島津公司);SQP萬分之一分析天平(Sartorius公司);Poroshell 120 PFP液相色譜柱(3.0 mm×150 mm,2.7 mm;Agilent公司)。

    1.2 試藥

    水合肼對照品(含量97.9 %,批號SHBK4829,Sigma-Aldrich公司);苯甲醛(分析純,批號LG70U41,百靈威公司);乙腈(色譜純,批號JA104330,默克公司);甲酸(色譜純,批號C12122682,麥克林公司);苯甲酸(分析純,批號20190430,國藥化學(xué)試劑有限公司);泮托拉唑鈉原料藥供試品(市售,批號AK20-255798-1,AK20-255798-2,AK20-255798-3)。

    1.3 溶液制備

    1)溶劑 乙腈-純化水(70∶30)。

    2)衍生化試劑 移取0.50 g苯甲酸和4.0 mL苯甲醛用溶劑溶解并定容至100 mL。

    3)對照品儲備溶液 精密稱量水合肼對照品到容量瓶中,用超純水稀釋到1 000 ng/mL。

    4)對照品溶液 取對照品儲備溶液適量,加入2 mL衍生化試劑,用溶劑稀釋并配置成0.23、0.47、2.34、4.69(100%限度點(diǎn))、7.03、9.37 ng/mL一系列不同濃度對照品溶液,60 ℃水浴振蕩衍生1 h,其中0.47 ng/mL作為定量限溶液(LOQ),0.23 ng/mL作為檢測限溶液(LOD)。

    5)供試品溶液 精密稱量泮托拉唑鈉供試品,加入2 mL衍生劑后用溶劑定容至0.5 mg/mL,60 ℃水浴震蕩衍生1 h。

    6)加標(biāo)樣品溶液(100%限度點(diǎn)為例) 精密稱量泮托拉唑鈉供試品適量,加入對照品溶液和2 mL衍生劑,待溶解后定容至0.5 mg/mL。

    1.4 方法

    泮托拉唑鈉制劑每日最大服藥量為160 mg,在ICH M7規(guī)定中,水合肼口服每日可接受攝入量為39 mg/d,按照最嚴(yán)格的TTC法計算水合肼在活性醫(yī)藥成分(active pharmaceutical ingredient,API)中的殘留限度不得超過9.375 mg/g。水合肼分子質(zhì)量只有32,其活性高、色譜行為不佳和可檢測性差的特點(diǎn)對于其痕量殘留的直接定量難度很大。苯甲醛在弱酸酸性加熱條件下能與水合肼發(fā)生衍生化反應(yīng),生成二芐肼(圖1),其在液質(zhì)聯(lián)用分析中的響應(yīng)很好。

    1.4.1 色譜條件

    以0.1%甲酸水溶液為流動相A,0.1%甲酸乙腈溶液為流動相B,梯度洗脫(0~5 min,50%→75% B;5~8 min,75% B;8~9 min,75%→50% B;9~10 min,50% B),流速0.3 mg/mL,柱溫40 ℃,進(jìn)樣體積2 mL,樣品盤溫度5 ℃。

    1.4.2 質(zhì)譜條件

    采用電噴霧離子源(ESI),正離子多反應(yīng)監(jiān)測模式(MRM),設(shè)定氣簾氣壓力35 psi,離子源溫度600 ℃,離子化電壓5 500 V,噴霧器壓力50 psi,輔助加熱氣壓力50 psi,水合肼的衍生化產(chǎn)物二芐肼的監(jiān)測離子對信號為209.0 m/z(母離子)→109.0 m/z(子離子),DP電壓80 V,CE電壓24 V,信號采集時間5.0~7.5 min。

    2 結(jié)果

    2.1 專屬性實(shí)驗(yàn)

    分別進(jìn)樣空白溶液,定量限溶液,對照品溶液,樣品溶液,加標(biāo)樣品溶液,并記錄色譜圖(圖2)??瞻兹芤荷V圖中,目標(biāo)峰處無干擾;對照品溶液色譜圖中,6.04 min處顯示二芐肼目標(biāo)峰;100%限度樣品加標(biāo)溶液色譜圖中,目標(biāo)峰附近沒有干擾峰。

    2.2 線性關(guān)系考察

    按照1.3中對照品溶液配置方式制成10%~200%限度溶液,相當(dāng)于供試品0.94~18.75 mg/g濃度的一系列線性對照品溶液,進(jìn)樣測定。以濃度X (ng/mL)為橫坐標(biāo),峰面積Y為縱坐標(biāo),線性回歸方程為Y=837 631X-8 865,r=0.999 9。水合肼在0.47~9.37 ng/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,Y軸截距占100%(4.69 ng/mL)響應(yīng)值的百分比為0.2%。

    2.3 定量限和檢測限實(shí)驗(yàn)

    取10%限度濃度為定量限濃度點(diǎn)(0.47 ng/mL)樣品進(jìn)樣分析6次,其信噪比(S/N)分別為30,32,33,30,36,46,均大于10;6次定量限溶液峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD為0.6%;定量限點(diǎn)的加標(biāo)樣品溶液回收率為86.5%。

    取5%限度濃度為檢測限濃度點(diǎn)(0.23 ng/mL)樣品進(jìn)樣分析3次,其信噪比(S/N)分別為15,18,15,均大于3,表明靈敏度良好。

    2.4 準(zhǔn)確度和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)

    配制50%、100%和150%三個限度水平的樣品加標(biāo)溶液各三份,作為準(zhǔn)確度測試溶液,每份溶液進(jìn)樣分析一次,每個濃度水平的加標(biāo)回收率和9份回收率的RSD結(jié)果見表1。配制6份100%限度水平的加標(biāo)樣品溶液作為重復(fù)性溶液,每份溶液進(jìn)樣分析一次,6份回收率的RSD結(jié)果見表1。這些結(jié)果符合中國藥典9101分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則中的相關(guān)要求,表明該方法可靠。

    2.5 溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

    分別配制100%限度水平的對照品溶液和加標(biāo)樣品溶液各一份,在0~24 h進(jìn)樣分析。各時間點(diǎn)峰面積與0 h的比值均在88%~96%之間,表明對照品溶液和加標(biāo)樣品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.6 耐用性實(shí)驗(yàn)

    取100%限度的加標(biāo)樣品溶液,分別改變柱溫(±2℃),起始有機(jī)相比例(±2%)和流速(±0.02 mg/mL),每改變一個條件測定2次。耐用性條件下加標(biāo)樣品溶液回收率在81.5%~ 94.5%之間,色譜條件的小幅度變化不影響水合肼的定量檢測,表明該方法耐用性良好。

    2.7 供試品測定

    按“1.3”配制3批次供試品溶液,每個批次配樣兩份進(jìn)行測定,3批次泮托拉唑鈉供試品中在檢出限(0.94 mg/g)水平均未檢出水合肼(圖2 E)。

    3 討論

    3.1 基質(zhì)干擾的排除

    由于泮托拉唑鈉的樣品峰和二芐肼的目標(biāo)峰保留時間相近,為了避免痕量檢測中的基質(zhì)效應(yīng)對于方法回收率的影響,分別試用了Waters ACQUITY UPLC HSS T3色譜柱(3 mm×100 mm,1.8 mm)、Agilent Poroshell 120 EC-C18色譜柱(4.6 mm×150 mm,2.7 mm)、Agilent Poroshell 120 PFP色譜柱(3.0 mm×150 mm,2.7 mm),前兩款色譜柱目標(biāo)峰與樣品峰不能很好分離,與原料藥共流出使回收率偏低,更換Agilent Poroshell 120 PFP 色譜柱后能將目標(biāo)峰和API主峰實(shí)現(xiàn)很好的分離,且只將5.0~8.0 min時間段接質(zhì)譜檢測器,其他時間段均切進(jìn)廢液,極大地降低了基質(zhì)干擾。

    3.2 衍生化條件的優(yōu)化

    分別考察了于室溫和40、60、80 ℃溫度條件下、10 min、30 min、1 h、2 h進(jìn)行水合肼衍生化反應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn),較高溫度下反應(yīng)速率較快。綜合評估后將最佳反應(yīng)溫度和時間定為60 ℃、1 h,此條件下衍生化產(chǎn)物二芐肼能穩(wěn)定存在。

    本實(shí)驗(yàn)建立了一個肼衍生化—LC-MSMS方法,用于測定泮托拉唑鈉中的基因毒性雜質(zhì)水合肼,其與已報道的分光光度法和氣相色譜法相比[12-14],靈敏度更高,專屬性更強(qiáng),但是LC-MSMS的儀器設(shè)備較為昂貴,不利于普遍使用。該衍生化方法簡單,易于操作,且靈敏度高(檢測限可達(dá)0.23 ng/mL),適用于藥物中水合肼的檢測。

    參考文獻(xiàn)

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