創(chuàng)傷性顱腦損傷并發(fā)抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征與腦耗鹽綜合征的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

董文勝，施輝，王進(jìn)進(jìn)，尹鵬，周輝，樊擁軍，朱賢龍，邵世珂，張建華

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)是一種由外力引起的腦功能損傷或腦組織病理改變的常見損傷[1]。全球范圍內(nèi)，發(fā)生率約為3%，病死率為25%[2]。低鈉血癥是TBI的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，多為抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH)與腦耗鹽綜合征(cerebral salt wasting syndrome,CSWS)兩種類型[3]。這兩種類型的低鈉血癥易導(dǎo)致TBI患者神經(jīng)元細(xì)胞水中毒，加重神經(jīng)功能癥狀，使患者的致殘率和病死率升高[4]。現(xiàn)有文獻(xiàn)主要研究低鈉血癥的發(fā)生機(jī)制、診斷和治療，而對(duì)于SIADH和CSWS的高危因素及其差異性未見報(bào)道[5]。SIADH與CSWS因在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床表現(xiàn)方面有相似性，使兩者的診斷更具挑戰(zhàn)性[6]。然而，這兩種疾病的治療方案有很大的不同，不適當(dāng)?shù)闹委熆赡車?yán)重影響患者的預(yù)后，增加死亡率[7]。本研究回顧性分析了2015年1月1日—2020年1月1日連云港市第一人民醫(yī)院和連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的1 015例TBI患者的臨床資料，旨在找出引起TBI患者發(fā)生SIADH與CSWS的相關(guān)危險(xiǎn)因素，幫助早期診斷和改善創(chuàng)傷性顱腦損傷發(fā)生低鈉血癥患者的臨床癥狀，尤其可以為缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查條件而收治TBI患者的基層醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)生提供診斷和鑒別的指導(dǎo)，以期更好地改善此類患者的預(yù)后?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析了1 015例TBI患者，剔除681例不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例后，共納入334例TBI發(fā)生低鈉血癥的患者，其中男238例，女96例；年齡18～65歲，平均年齡(47.8±13.1)歲；鈉攝入不足23例，利尿劑過度使用16例，SIADH 135例，CSWS 160例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有病例都有外傷性顱腦損傷，血流動(dòng)力學(xué)狀況穩(wěn)定且24 h內(nèi)入院；(2) GCS評(píng)分≤13分；(3)年齡18～66歲(18歲以下者腦垂體功能發(fā)育尚未完善，年齡較高者腦垂體功能及腎功能狀態(tài)較差[8])；(4)入院14 d內(nèi)血鈉<135 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦；(2)排除可能影響血清電解質(zhì)的疾病(如高血壓病史、慢性腎臟疾病、心臟病史、糖尿病等其他內(nèi)分泌病史)；(3)合并其他部位的損傷(如骨折、胸部損傷、泌尿系統(tǒng)損傷、腹部臟器損傷等)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)2020-041)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 SIADH與CSWS的診斷

1.2.1 SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)[9](1)血鈉<130 mmol/L；(2)血漿滲透壓 <270 mmol/L，尿液滲透壓>血漿滲透壓，尿鈉水平>30 mmol/L，無心功能、肝功能、腎功能、腎上腺功能、甲狀腺功能異常；(3)臨床上無血壓下降、皮膚水腫或腹水、脫水等血容量減少征象。

1.2.2 CSWS診斷標(biāo)準(zhǔn)[10](1)通過補(bǔ)鈉或補(bǔ)給正常情況下出現(xiàn)血鈉<130 mmol/L；(2)低血容量<70 mL/kg體重；(3)尿量>1 800 mL/d；(4)尿鈉>80 mmol/d；(5)血漿心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)增高；(6)肝腎功能、甲狀腺和腎上腺功能正常；(7)全身脫水表現(xiàn)(血壓下降、皮膚干燥、眼窩下陷等)。

1.3 資料收集 根據(jù)CT或MRI檢查結(jié)果，確定顱腦損傷類型及部位，據(jù)格拉斯哥昏迷評(píng)分(glasgow comascale,GCS)測(cè)定顱腦損傷程度[11]，3～8分為重度TBI，9～13分為中度TBI，13～15分為輕度TBI。住院期間(入院時(shí)或入院后3～4 d)的血液電解質(zhì)、24 h尿鈉、尿量、血滲透壓、尿滲透壓和血漿ANP等。低鈉血癥分為輕度(血清鈉130～134 mmol/L)、中度(血清鈉121～129 mmol/L)、重度(血清鈉≤120 mmol/L)[12]。

1.4 觀察指標(biāo) 性別、年齡、GCS評(píng)分、手術(shù)、額部、顳部、枕部、彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury, DAI)、其他部位(小腦、頂部、多發(fā)部位)腦挫傷、急性硬膜外血腫、急性硬膜下血腫、腦內(nèi)血腫、創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)、顱底骨折等。

2 結(jié) 果

2.1 不同原因的低鈉血癥發(fā)生率 對(duì)于TBI患者，引起低鈉血癥的主要原因多在于中重度TBI患者常有意識(shí)障礙，不能用言語表達(dá)“渴感”，進(jìn)食減少或不能進(jìn)食等導(dǎo)致鈉攝入不足，另一方面為降低顱內(nèi)壓長期使用利尿劑如乙酰唑胺、氫氯噻嗪、利尿酸鈉和呋塞米等致使鈉喪失過多而造成營養(yǎng)性低血鈉。營養(yǎng)性低鈉血癥不伴有明顯的低血漿滲透壓、尿鈉排泄減少、尿滲透壓不高等特點(diǎn)。這與CSWS和SIADH明顯不同。結(jié)果顯示，低鈉血癥334例(32.91%)，其中鈉攝入不足23例(6.89%)，利尿劑過度使用16例(4.79%)，SIADH 135例(40.42%)，CSWS 160例(47.90%)。

2.2 臨床一般情況單因素分析 兩組在年齡、性別兩方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；GCS≤8分、手術(shù)是CSWS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 SIADH與CSWS患者臨床一般情況資料比較

2.3 不同損傷部位單因素分析 額部損傷是SIADH的危險(xiǎn)因素，枕部損傷是CSWS的危險(xiǎn)因素，顳部損傷和彌漫性軸索損傷是兩者共同的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同損傷部位與SIADH與CSWS之間的關(guān)系

2.4 不同損傷類型單因素分析 腦挫傷、急性硬膜外出血是SIADH的危險(xiǎn)因素；SAH、急性硬膜下出血是CSWS的危險(xiǎn)因素；DAI、顱底骨折是兩者共同的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同損傷類型與SIADH與CSWS之間的關(guān)系

2.5 SIADH與CSWS的多因素Logistic回歸分析 腦挫傷、急性硬膜外出血是SIADH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；GCS≤8分、急性硬膜下出血、手術(shù)、SAH是CSWS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。顳部損傷、DAI、顱底骨折是兩者共同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。額部損傷、枕部損傷多因素Logistic回歸分析顯示(P>0.05)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4、表5。

表4 SIADH不同影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

表5 CSWS不同影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果表

3 討 論

SIADH及CSWS是TBI患者發(fā)生低鈉血癥的兩種常見類型，而目前關(guān)于TBI引發(fā)SIADH與CSWS的臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不明確，臨床工作中很難做到對(duì)兩者高風(fēng)險(xiǎn)患者的早期預(yù)測(cè)及預(yù)防[13]。因此，研究SIADH與CSWS的相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)TBI患者預(yù)后和治療具有較為重要的臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，1 015例TBI患者中，有334例發(fā)生低鈉血癥，總發(fā)生率為32.91%，這與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的低鈉血癥的發(fā)生率(33%)相符[14]，符合TBI患者低鈉血癥的自然發(fā)病率。TBI合并低鈉血癥患者中SIADH的發(fā)生率為40.42%，CSWS的發(fā)生率為47.90%，CSWS的發(fā)生率高于SIADH，這與Wu等[15]的研究結(jié)果相一致。

Cui等[16]在對(duì)SIADH和CSWS在不同類型神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的發(fā)病率和臨床特點(diǎn)的研究中指出腦挫傷引起SIADH的幾率高于CSWS。Hoai等[17]在一項(xiàng)腦外傷后出現(xiàn)CSWS和腦鈉肽升高的病例分析中指出，CSWS通常發(fā)生在嚴(yán)重腦損傷或手術(shù)后。Tenny等[18]研究中表示SAH是引起CSWS的主要原因之一。Panigrahi等[19]在對(duì)不同類型腦外傷后電解質(zhì)，特別是血清鈉水平的變化研究中提到，DAI、顱底骨折是創(chuàng)傷性顱腦損傷后發(fā)生低鈉血癥的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果中，腦挫傷是SIADH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；GCS≤8分、手術(shù)、SAH是發(fā)生CSWS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；DAI、顱底骨折是兩者的共同危險(xiǎn)因素。這與現(xiàn)有學(xué)者的研究相一致。另外本研究還發(fā)現(xiàn)急性硬膜外出血是SIADH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；急性硬膜下出血是發(fā)生CSWS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；顳部損傷是兩者的共同危險(xiǎn)因素，這些結(jié)果既往未有報(bào)道。

目前關(guān)于TBI患者發(fā)生SIADH與CSWS的可能機(jī)制為，腦挫傷后局部腦組織血流障礙、缺血缺氧和細(xì)胞代謝異常，干擾下丘腦和垂體系統(tǒng)的正常神經(jīng)內(nèi)分泌功能，ADH分泌增加，腎小管重吸收增加，發(fā)生SIADH[16]。SAH時(shí)可導(dǎo)致腦血管痙攣，甚至發(fā)生遲發(fā)性腦缺血，致腦脊液循環(huán)受阻，腦組織腫脹，從而影響下丘腦和垂體血供，使垂體-腎上腺軸紊亂，CSWS隨之產(chǎn)生[20]。DAI是由與高能量頭部創(chuàng)傷相關(guān)的加速-減速力造成的，從而產(chǎn)生了剪切力，作用于不同密度和順應(yīng)性的大腦區(qū)域，這種彌散性的損傷會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)紊亂，引起下丘腦及垂體的直接受損，進(jìn)而引起垂體-腎上腺軸明顯紊亂，異常釋放ADH、ANP、腦利鈉肽等引起腎調(diào)節(jié)功能障礙，引起腎小管重吸收鈉從而導(dǎo)致SIADH和CSWS[21]。顱底骨折可導(dǎo)致垂體柄損傷，反饋性刺激下丘腦，也可因腦脊液漏引起腦脊液減少或顱內(nèi)感染，破壞神經(jīng)元的內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致下丘腦功能障礙，從而引起SIADH和CSWS[22]。既往研究結(jié)果也驗(yàn)證了這些觀點(diǎn)。

有研究指出CSWS通常發(fā)生在嚴(yán)重腦損傷或手術(shù)后[17]，但具體機(jī)制無明確指出。本研究推測(cè)其機(jī)制可能為，TBI患者手術(shù)后引起CSWS可能是由于該類患者多為重型(GCS≤8分)，常伴有不同程度腦水腫或顱內(nèi)壓增高，臨床多應(yīng)用高滲性脫水劑，導(dǎo)致血容量減少；另一方面，術(shù)中麻醉藥物的使用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用以及術(shù)中出現(xiàn)一過性的低血壓可能會(huì)導(dǎo)致下丘腦和垂體短暫性的缺血，引起垂體-腎上腺軸紊亂，導(dǎo)致CSWS。以往研究表明[23]，急性硬膜外出血、急性硬膜下出血與低鈉血癥的發(fā)生無相關(guān)性。而本研究發(fā)現(xiàn)急性硬膜外出血是SIADH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；急性硬膜下出血是CSWS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究認(rèn)為，急性硬膜外出血的患者發(fā)生SIADH，可能由于納入顱腦損傷的患者為中重度顱腦損傷，其出血原因多為腦膜中動(dòng)脈損傷所致，出血較兇猛，血腫迅速增大，早期即出現(xiàn)腦壓迫癥狀，中線結(jié)構(gòu)移位，直接或間接地引起下丘腦和垂體功能受損，使ADH異常釋放，引起SIADH；急性硬膜下出血患者多因腦挫裂傷、腦皮質(zhì)動(dòng)靜脈出血，血液聚集在硬腦膜與腦皮質(zhì)之間，病情發(fā)展較快，有時(shí)硬膜下血腫與腦內(nèi)血腫相融合，顱內(nèi)壓急劇增高，數(shù)小時(shí)內(nèi)形成腦疝，影響下丘腦和垂體，引起垂體-腎上腺軸明顯紊亂，從而導(dǎo)致CSWS的發(fā)生。

本研究中顳部損傷是引起SIADH和CSWS的共同獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而胡嵐等[24]研究中表示顳部損傷與低鈉血癥無相關(guān)性，可能是由于本研究中納入標(biāo)準(zhǔn)為中重度顱腦損傷的患者，而該研究中還包含了較多的輕型患者。其可能機(jī)制為，顳部損傷由于對(duì)沖性腦損傷的緣故較多地出現(xiàn)雙側(cè)顳部腦挫傷和(或)出血，早期出現(xiàn)腦壓迫癥狀、造成下丘腦部位受壓，機(jī)械性刺激下丘腦滲透壓受體，引起SIADH和CSWS。此外，額部損傷和枕部損傷在本研究單因素分析中與低鈉血癥的發(fā)生有相關(guān)性，但多因素Logistic回歸分析顯示兩者和SIADH與CSWS的發(fā)生無明顯相關(guān)性，但該研究中指出額部損傷易引起低鈉血癥，是因?yàn)閷?duì)沖傷的緣故影響下丘腦功能，從而導(dǎo)致低鈉血癥。因此，臨床上應(yīng)對(duì)額部損傷的患者引起重視，具體機(jī)制需要多中心及擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，TBI患者不同損傷部位，可引起不同類型的低鈉血癥。額部損傷多引起SIADH，枕部損傷多引起CSWS。腦挫傷、急性硬膜外出血是SIADH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；GCS≤8分、手術(shù)、SAH是CSWS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。顳部損傷、DAI、顱底骨折是兩者共同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)產(chǎn)生SIADH和CSWS差異性危險(xiǎn)因素的分析、判斷有易于提高對(duì)低鈉血癥類型的預(yù)判而予以提前干預(yù)和正確的治療，改善患者的預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。