神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)雙側(cè)鼻中隔黏膜下入路治療垂體腺瘤的療效分析

王宇，劉志遠，章佳躍，代科翔，魯艾林，趙鵬

垂體腺瘤是起源于垂體前葉的良性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是顱內(nèi)最常見的腫瘤之一，約占腦腫瘤的15%。隨著現(xiàn)代化醫(yī)療水平提高及普及，近些年來全球垂體腺瘤人口患病率已增至115/10萬[1]。 在這些垂體腺瘤中除了多巴胺激動劑是泌乳素型垂體瘤患者的初始治療藥物外，對于所有其他激素分泌或無功能的大腺瘤，經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)是治療的首選方法[2]。經(jīng)鼻蝶竇入路(transnasal transspenoidal approach，TSA)自20世紀初出現(xiàn)以來，已成為垂體腺瘤手術(shù)治療最經(jīng)典的手術(shù)入路。1992年Jankowski[3]首次報道了內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)鼻蝶竇切除垂體腺瘤手術(shù)，近二三十多來內(nèi)鏡技術(shù)及器械經(jīng)歷不斷完備與改進，內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路技術(shù)正逐漸代替顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路成為主流的手術(shù)方式[4]。相較于顯微鏡，神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)不僅提供了廣闊的視野，充分的照明，由于內(nèi)鏡直徑較小，還可以穿越狹小的組織間隙，具有“微侵襲”的特點，更加符合“微侵襲神經(jīng)外科”(minimally invasive neurosurgery,MINS)的概念，即利用人體組織自然間隙，實現(xiàn)最低程度的正常組織損傷，安全有效地切除病變，以及術(shù)后快速恢復(fù)，達到較高的生活質(zhì)量。本研究納入2020年8月—2021年11月期間南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的50例垂體瘤患者，旨在探討神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)雙側(cè)鼻中隔黏膜下入路在垂體腺瘤外科治療的手術(shù)療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入50例垂體瘤患者，根據(jù)手術(shù)方式分為兩組，分別為經(jīng)典入路組(24例)與黏膜入路組(26例)，均由同一手術(shù)者操作。經(jīng)典入路組中，男13例，女11例；年齡25～78歲，平均年齡(49.88±3.05)歲；腫瘤直徑范圍0.6～4 cm，平均(1.83±0.21)cm；無功能性腺瘤16例，功能性腺瘤8例，其中泌乳素腺瘤5例，生長激素腺瘤2例，促腎上腺皮質(zhì)腺瘤1例；黏膜下路組中，男14例，女12例；年齡18～69歲，平均年齡(46.85±14.06)歲；腫瘤直徑范圍為0.3～4.5 cm，平均(1.76±1.02)cm；無功能性腺瘤14例，功能性腺瘤12例，其中泌乳素腺瘤6例，生長激素腺瘤4例，促甲狀腺素腺瘤1例，促腎上腺皮質(zhì)腺瘤1例。50例垂體瘤患者中，綜合臨床表現(xiàn)為頭痛9例，垂體功能減退7例，視力視野受損15例，功能激素分泌增多16例。見表1。納入標準：(1)全程在神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)雙鼻孔鼻中隔黏膜下入路切除垂體瘤；(2)術(shù)后病理結(jié)果證實為垂體腺瘤；(3)初發(fā)垂體瘤患者；(4)年齡大于18歲；(5)長期隨訪3個月以上；(6)圍手術(shù)期進行嚴格的眼科視力視野及內(nèi)分泌水平評估。排除標準：(1)復(fù)發(fā)垂體瘤患者；(2)需擴大手術(shù)入路的垂體瘤；(3)既往鼻腔手術(shù)史。所有患者均簽署知情同意書。

表1 一般資料

1.2 影像學(xué)資料 所有患者均接受了術(shù)前薄層顱底CT、垂體3.0 T場強下平掃+增強序列的磁共振成像檢查，以明確腫瘤情況及與周圍解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系。術(shù)后3 d內(nèi)及3個月內(nèi)均進行MRI復(fù)查腫瘤切除范圍及復(fù)發(fā)情況。

1.3 內(nèi)分泌學(xué)檢查 術(shù)前、術(shù)后1周及1個月均進行內(nèi)分泌激素水平評估。根據(jù)2017版WHO垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類指南對垂體瘤進行分類[5]。將功能性垂體腺瘤術(shù)后1周內(nèi)，激素水平在未進行藥物干預(yù)情況下恢復(fù)到正常水平歸為生化緩解。

1.4 手術(shù)方法

1.4.1 經(jīng)典入路組 經(jīng)典入路使用神經(jīng)內(nèi)鏡下雙側(cè)經(jīng)鼻蝶竇前壁入路切除垂體瘤。麻醉成功后，患者導(dǎo)尿取仰臥位，頭高30°稍右偏，常規(guī)消毒鋪巾。在神經(jīng)內(nèi)鏡下探查鼻腔反復(fù)沖洗，以腎上腺素棉片收縮鼻黏膜至滿意后，沿中鼻甲根部內(nèi)上緣定位蝶竇開口，以單極切開雙側(cè)鼻中隔黏膜弧形切口，向上下推離黏膜，暴露鼻中隔后部及蝶竇前壁骨質(zhì)，以槍狀咬骨鉗及高速磨鉆去除蝶竇前壁及蝶竇分隔，去除蝶竇內(nèi)黏膜，識別并暴露鞍底，打開鞍底骨質(zhì)時盡可能保留骨瓣于原位，U型切開硬膜即見腫瘤。0°內(nèi)鏡下瘤體中心減瘤，為保護鞍膈過早塌陷，分別從下、左右、上方沿腫瘤包膜分離，最后30°鏡抵近瘤腔檢查是否存在腫瘤殘留、出血點及腦脊液漏，最終全切腫瘤。瘤腔予以明膠海綿壓迫止血，人工硬膜修補缺損，鞍底骨質(zhì)解剖復(fù)位，蝶竇內(nèi)填塞納吸棉支撐。右側(cè)鼻腔予膨脹海綿壓迫，手術(shù)結(jié)束。

1.4.2 黏膜入路組 黏膜入路組使用神經(jīng)內(nèi)鏡下雙側(cè)鼻中隔黏膜下改良入路切除垂體瘤。常規(guī)氣管插管麻醉，頭高30°仰臥位右偏15°～20°，面部及鼻腔碘伏消毒。鼻腔沖洗干凈后，常規(guī)鼻腔探查，觀察鼻腔是否粘連狹窄、鼻甲是否偏曲等，并用利多卡因及腎上腺素收縮鼻腔黏膜。用單極在左側(cè)中鼻甲前緣處，沿鼻中隔黏膜上開1 cm大小縱形切口，切至鼻中隔軟骨表面，左側(cè)切口主要供內(nèi)鏡器械進出。為防止鼻中隔穿孔，使用鈍圓形剝離子使黏膜及軟骨膜與鼻中隔軟骨分離，并向顳側(cè)抬高形成足夠的黏膜下空間直至后方蝶骨嵴和蝶竇口。于右側(cè)鼻中隔黏膜相同位置處，開1.5～2 cm大小切口，行黏膜下剝離至蝶骨前壁，實現(xiàn)雙人四手，三個器械操作，使用垂體磨鉆磨除部分后部鼻中隔骨和蝶竇前壁，沿蝶竇中線繼續(xù)去除蝶竇骨質(zhì)和黏膜，直至暴露鞍底。接下來和傳統(tǒng)入路相似，打開鞍底骨質(zhì)、硬膜、切除腫瘤。腫瘤切除后使用明膠海綿及硬膜修補材料、鞍底骨質(zhì)或預(yù)留的鼻中隔骨修補鞍底，生物膠固定。若術(shù)中蛛網(wǎng)膜破損較大形成腦脊液漏可直接使用右側(cè)鼻中隔帶蒂黏膜瓣行鞍底修補。最后仔細檢查術(shù)野，納吸棉填充蝶竇腔，退出黏膜下隧道將兩側(cè)鼻中隔黏膜對合，復(fù)位黏膜切口，也可使用膠水或縫線對合切口，右側(cè)鼻腔放置膨脹海綿壓迫固定。

1.5 觀察指標 為了了解兩種不同手術(shù)入路切除垂體瘤療效，分別觀察以下相關(guān)指標：(1)圍手術(shù)期指標包括手術(shù)時間，出血量，術(shù)中是否腦脊液漏，腫瘤全切率，術(shù)后住院時間；(2)內(nèi)分泌激素緩解情況及術(shù)后并發(fā)癥，將術(shù)后并發(fā)癥分為術(shù)后短暫性尿崩癥[6](無藥物干預(yù)下出院前尿量恢復(fù)正常)，術(shù)后垂體功能下降，顱內(nèi)感染，鼻部并發(fā)癥四類，其中鼻部并發(fā)癥主要包含為鼻出血、嗅覺障礙、鼻黏膜粘連、蝶竇炎、鼻中隔穿孔。

A：用電刀在左側(cè)鼻中隔黏膜開1 cm大小弧形切口； B將左側(cè)鼻中隔黏膜軟骨膜分離至蝶竇前壁和蝶竇口，抬高產(chǎn)生充分黏膜下空間； C：在右側(cè)中鼻甲前緣處的鼻中隔黏膜處開1.5～2 cm大小切口供內(nèi)鏡及器械進入； D：在兩側(cè)完整的鼻中隔黏膜下空間內(nèi)進入蝶竇腔，并打開鞍底骨窗； E、F：手術(shù)結(jié)束后，分別將游離的兩側(cè)鼻中隔黏膜切口對合

2 結(jié) 果

黏膜入路組與經(jīng)典入路組在手術(shù)時間/術(shù)中腦脊液漏/手術(shù)時間指標上無明顯差異，P值(0.089 7/0.385/1.000)均大于0.05，腫瘤切除效果上兩組全切率均為88%，χ2=0.110，P=0.917，無明顯性差異。黏膜入路組功能性腺瘤術(shù)后生化緩解率為83%，經(jīng)典入路組88%，兩組之間χ2=1.847，P=0.174>0.05，無統(tǒng)計學(xué)差異。

觀察兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)，黏膜入路組出現(xiàn)短暫性尿崩4例，占15%；術(shù)后垂體功能減退共5例，3例隨訪1個月后恢復(fù)，2例服用藥物維持正常水平；無顱內(nèi)感染及鼻部并發(fā)癥發(fā)生。經(jīng)典入路組術(shù)后短暫性尿崩癥4例，占17%；1例顱內(nèi)感染，占4%；6例垂體功能下降(25%)，其中4例恢復(fù)正常，2例服藥控制；出現(xiàn)5例鼻部并發(fā)癥，占21%，其中包括2例鼻出血，1例黏膜粘連，1例蝶竇炎，1例嗅覺減退。黏膜入路組的術(shù)后住院時間為(4.88±1.18)d短于經(jīng)典入路組的(6.54±0.41)d。對兩組的術(shù)后住院時間及術(shù)后并發(fā)癥進行組間比較得出，兩組在激素生化緩解率、術(shù)后短暫性尿崩、顱內(nèi)感染、垂體功能下降上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P分別為0.174/1.000/0.480/0.623均大于0.05；在術(shù)后住院時間及鼻部并發(fā)癥P分別為0.001/0.022小于0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 觀察指標

3 討 論

神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路外科治療的安全性及有效性已不容置疑，神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路技術(shù)較于顯微鏡具有視野廣，照明強，可利用人體自然腔隙抵近病變處觀察，無需置入硬質(zhì)器械，操作自由度高的優(yōu)點，而顯微鏡經(jīng)鼻中隔入路則是通過擴張器的黏膜下通路，操作自由度低，兩者的手術(shù)療效目前尚存在爭議。黃拔奇等[7]認為神經(jīng)內(nèi)鏡與顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路治療鞍區(qū)腫瘤效果相當(dāng)，但神經(jīng)內(nèi)鏡創(chuàng)傷小，并發(fā)癥更少，對改善患者預(yù)后有積極作用。Chen等[8]的薈萃分析認為，內(nèi)鏡下經(jīng)蝶入路垂體腺瘤手術(shù)療效上較顯微鏡不能顯著改善全切率或高分泌功能性垂體腺瘤的激素緩解率，但可以降低尿崩癥的發(fā)生率。國內(nèi)外也逐漸將研究重點轉(zhuǎn)移至術(shù)后鼻部并發(fā)癥及生活質(zhì)量恢復(fù)上，盡管神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)避免了大型硬質(zhì)通道置入，相較于顯微鏡對鼻腔的損傷較小，但有報道稱內(nèi)鏡經(jīng)鼻垂體瘤切除術(shù)后發(fā)生鼻部并發(fā)癥發(fā)生率可達20%以上[9]，比如鼻塞、鼻出血、黏膜粘連結(jié)痂等，在一定程度上影響了患者術(shù)后鼻竇相關(guān)的生活質(zhì)量恢復(fù)。近些年神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路也在手術(shù)入路進行改良，Hong等[10]將Stammd教授2008年報道的一種新型雙鼻孔神經(jīng)內(nèi)鏡下“一側(cè)黏膜下，一側(cè)經(jīng)鼻”入路的手術(shù)技術(shù)進行改進，利用內(nèi)鏡下經(jīng)鼻中隔黏膜下入路技術(shù)在保留了完整的鼻黏膜下切除垂體腫瘤，并將其與經(jīng)典的內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶竇前壁入路相比較得出結(jié)論，改良手術(shù)入路在保護術(shù)后鼻竇相關(guān)生活質(zhì)量及嗅覺影響上具有明顯的優(yōu)勢。國內(nèi)亦有許多學(xué)者改進不同內(nèi)鏡下手術(shù)入路，例如“單側(cè)”和“一側(cè)半”經(jīng)鼻蝶入路[11]，以及本研究介紹的鼻中隔黏膜下入路，都旨在減少鼻腔損傷。

目前最常使用的內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路是通過鼻腔自然腔隙到達蝶竇前壁，打開蝶竇前壁前，蝶竇口的定位尤為重要。而蝶竇口位于蝶篩隱窩內(nèi)，有時會因為鼻中隔偏曲、鼻甲肥厚、鼻竇炎等病理變化，導(dǎo)致蝶篩隱窩難以發(fā)現(xiàn)。內(nèi)鏡下操作時需始終保持中線感，若偏離中線可能會增加鞍旁中線處頸內(nèi)動脈、視神經(jīng)、海綿竇損傷可能。大量解剖實驗證實，蝶骨嵴及后鼻中隔骨是定位蝶骨中線的可靠標志[12]。而鼻中隔黏膜下入路通過鼻中隔與軟骨膜下隧道到達蝶骨嵴鼻中隔相連部，嚴格按中線行進，進入蝶竇內(nèi)時也能辨別中線位置從而確保手術(shù)在安全范圍內(nèi)充分暴露鞍底。另外傳統(tǒng)內(nèi)鏡入路需要切開蝶竇前壁和鼻中隔后部的黏膜，這一舉動容易損傷蝶腭動脈及其鼻中隔后支分支造成術(shù)中出血而延長手術(shù)時間。相比而言，改良黏膜下入路將切口選擇在鼻中隔黏膜前部，僅分布較小的黏膜毛細血管，避免了動脈主干的損傷；而且可在腫瘤切除后將保留下來的完整的帶血管蒂鼻中隔黏膜用來進行鞍底重建[13]?？紤]到有報道使用帶蒂黏膜瓣鞍底重建會造成嚴重的嗅覺障礙[14]，在兩組術(shù)中蛛網(wǎng)膜及鞍膈缺損病例里本研究并未使用帶血管蒂的鼻中隔黏膜瓣，僅采用游離黏膜瓣或自身脂肪、肌肉等進行填補。Nie等[15]的報道總結(jié)到單鼻孔的鼻中隔黏膜下入路會面對黏膜下空間狹窄導(dǎo)致器械進出不便的情況，這樣無疑會增加黏膜損傷的幾率。所以本研究常規(guī)使用雙鼻孔入路，不僅可以允許雙人四手、三個器械同時進行，也能使鼻腔內(nèi)操作更加靈活，手術(shù)范圍更大。為了獲得足夠黏膜下空間，可將切口處黏膜懸吊于兩側(cè)鼻翼上或采取Al-Baldawi等[16]的方式，即將雙側(cè)鼻中隔擴張器及硅膠片放置于兩側(cè)鼻中隔皮瓣內(nèi)，使器械更順利地進入通道內(nèi)及減少器械間的干擾；或者借鑒Favier等[17]在進入黏膜下前，常規(guī)將兩側(cè)中鼻甲人工側(cè)化來確保足夠的黏膜下空間。綜上所述，這種手術(shù)方式可以簡化從鼻到打開鞍底操作，易辨識中線，是一種安全的手術(shù)方式。兩個組的手術(shù)時間、手術(shù)出血量、術(shù)中腦脊液漏、腫瘤全切率和激素生化緩解率無明顯差距，因此這種改良鼻中隔黏膜下手術(shù)入路可達到經(jīng)典入路同樣的手術(shù)療效。值得一提的是，這種改良鼻中隔黏膜下手術(shù)入路并不適合在二次手術(shù)的垂體瘤患者上進行，一是因為鼻腔及蝶竇術(shù)后解剖改變增加了識別重要解剖標志的難度，二是瘢痕粘連嚴重難以分離，給手術(shù)帶來更大的困難，極大地延長了復(fù)發(fā)患者的手術(shù)時間。

經(jīng)典入路組因為鼻腔通道的狹窄或鼻中隔偏曲等解剖變異原因，往往會犧牲掉鼻甲及較大部分鼻中隔骨及黏膜等結(jié)構(gòu)以保證蝶竇充分暴露，但后來亦證實這樣做會引起鼻腔通氣、嗅覺、感覺、免疫、加溫加濕等生理功能的異常，影響患者預(yù)后恢復(fù)及鼻竇相關(guān)生活質(zhì)量[9,18]。而鼻中隔黏膜下入路主要在軟骨與骨黏膜下空間進行，并沒有接觸到嗅區(qū)、蝶腭動脈等重要的鼻腔結(jié)構(gòu)，保留了完整的鼻黏膜，所以對于鼻腔功能的影響較小。黏膜入路組26例患者術(shù)后鼻腔不適感較輕，而黏膜入路在鼻部并發(fā)癥發(fā)生率也顯著少于經(jīng)典入路組，經(jīng)典入路組中有2例因鼻出血及黏膜粘連需臨床治療。若出現(xiàn)鼻中隔偏曲，鼻中隔黏膜下入路可術(shù)中直接進行鼻中隔矯正。此外也由于軟骨膜的穩(wěn)定性，術(shù)后鼻中隔營養(yǎng)不良相關(guān)的并發(fā)癥，如中隔膿腫形成、血腫和穿孔也極少出現(xiàn)。鼻腔的生理功能對于患者術(shù)后生活質(zhì)量影響尤為重要，因此更多的神經(jīng)外科學(xué)者將研究重點轉(zhuǎn)移到了不同垂體瘤術(shù)式對于鼻腔功能的影響，Kawabata等[19]發(fā)現(xiàn)鼻中隔黏膜下入路治療鞍區(qū)病變的術(shù)后嗅覺功能障礙患病率僅為3.2%，低于傳統(tǒng)入路造成的嗅覺障礙發(fā)生率，Yazici等[18]同樣對內(nèi)鏡鼻中隔黏膜入路及內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇入路兩者對于鼻腔功能的影響進行研究，結(jié)果顯示接受經(jīng)鼻中隔黏膜下入路垂體腺瘤患者術(shù)后有更好的22項鼻竇結(jié)果測試評分，代表術(shù)后鼻竇相關(guān)生活質(zhì)量恢復(fù)更快，而且保留了完整的嗅覺功能及更好的術(shù)后鼻內(nèi)鏡檢查結(jié)果。但是本研究病例數(shù)有限，隨訪時間較短，對于鼻腔生理功能的影響上，尚依賴更久的時間去驗證。

神經(jīng)內(nèi)鏡下改良鼻中隔黏膜下入路與經(jīng)典經(jīng)鼻蝶竇前壁入路之間最根本的區(qū)別在于，經(jīng)典入路利用的是鼻腔自然通路，而鼻中隔黏膜下入路則是在黏膜下空間下進行，這點與顯微鏡下經(jīng)鼻蝶入路相似；不同的是鼻中隔黏膜下入路避免了硬質(zhì)通道使用對鼻腔結(jié)構(gòu)造成的損害，又同時最大程度發(fā)揮內(nèi)鏡“微侵襲”的特點?？偨Y(jié)以往的手術(shù)經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，改良的雙側(cè)鼻中隔黏膜下入路具有以下優(yōu)勢：(1)不需要面對較復(fù)雜的鼻腔結(jié)構(gòu)，且更容易辨別中線方向；(2)對鼻腔黏膜及鼻中隔、中鼻甲等重要鼻腔結(jié)構(gòu)保護較好，從而降低了鼻部并發(fā)癥的發(fā)生率；(3)較好保護蝶腭動脈及鼻中隔后支分支，減少術(shù)中出血，也方便術(shù)中鼻中隔黏膜瓣的制??；(4)切口小愈合快，可早期拔除鼻腔填充海綿，實現(xiàn)早期出院。當(dāng)然新的手術(shù)入路并不是完美的，同樣其操作方式伴隨潛在的風(fēng)險。比如在黏膜下空間較小時，器械不斷地往返可能會增加黏膜和鼻中隔損傷風(fēng)險，甚至造成黏膜出血、撕裂及鼻中隔穿孔情況。也有可能因為手術(shù)時間長，黏膜過度擴張出現(xiàn)術(shù)后黏膜剝離、卷曲等情況。但這些問題通過手術(shù)策略的完善和手術(shù)細節(jié)的改進可以盡量避免。本研究納入的兩組腫瘤平均直徑均小于2 cm，而巨腺瘤及明顯鞍外侵犯的垂體瘤極少，內(nèi)鏡下黏膜下入路的適用范圍亦有待研究。但是當(dāng)需要擴大入路來切除對鞍外擴張的較大垂體瘤時，由于鼻中隔黏膜下入路并不能夠增加額外的空間，它似乎在未向鞍旁擴張且位于顱底中線的非巨腺瘤的切除上更具有優(yōu)勢。對于初發(fā)的沒有明顯向鞍外橫向延伸的垂體瘤切除，神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)雙側(cè)鼻中隔黏膜下入路是一種可以有效保護鼻腔解剖結(jié)構(gòu)及生理功能，安全有效切除腫瘤，切口小，節(jié)省住院時間的手術(shù)方式，在此類垂體瘤中它可能是一種較好的手術(shù)入路選擇，也更加符合微侵襲神經(jīng)外科的理念。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。