靜止性促腎上腺皮質激素細胞腺瘤的診斷及研究進展

周誠斌，王寶鋒，卞留貫

垂體腺瘤(pituitary adenoma,PA)的發(fā)生率約占顱內腫瘤的15%[1]，人口調查顯示PA對健康產生的影響主要是由于垂體相關激素的超量釋放或缺乏，少部分腫瘤表現(xiàn)出占位效應，如頭痛、視野缺損等表現(xiàn)，其約占患病總數(shù)的千分之一[2-5]。PA診斷需綜合考慮患者的臨床癥狀、影像學表現(xiàn)以及外周激素水平變化等多方面因素。臨床上依據(jù)垂體相關激素在外周血水平的變化將PA分為兩類——功能性垂體腺瘤(functional pituitary adenoma,FPA)與無功能垂體腺瘤(non-functioning pituitary adenoma,NFPA)。隨著PA相關轉錄因子研究的完善，2017年WHO就PA劃分為7個功能形態(tài)分類以及3個譜系分類：泌乳素、生長激素和促甲狀腺素相關的Pit-1譜系；促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)相關的t-Pit譜系；促性腺激素相關的SF-1譜系；零細胞染色或者免疫染色陰性的PA以及多激素PA[6]。本研究擬對臨床上表現(xiàn)NFPA，同時既往研究提示具有進襲性、高復發(fā)風險的靜止性促腎上腺皮質激素細胞腺瘤(silent corticotroph adenoma,SCA)的最新診斷標準及相應研究進展進行介紹。

1 SCA的定義

SCA是NFPA中的一種特殊亞型，最早由Kovacs等[7]在1978年報道，并由Horvath等[8]于1980年加以描述與定義：臨床上無皮質醇分泌增多及庫欣綜合征相關體征表現(xiàn)，同時術后病理ACTH免疫染色陽性的NFPA。根據(jù)鏡下細胞形態(tài)可以分為致密顆粒型腺瘤(Type Ⅰ)、稀疏顆粒型腺瘤(Type Ⅱ)和Crooke細胞腺瘤。

隨著PA相關轉錄因子的發(fā)現(xiàn)，使得PA得到進一步劃分。其中垂體細胞限制因子(t-Pit)被驗證參與調節(jié)促腎上腺激素的前體黑素皮質素(proopiomelanocortin，POMC)[9]，通過對t-Pit基因的檢測，可以鑒定出稀疏或無ACTH表達的垂體促腎上腺皮質激素腺瘤[6]；2017年垂體分類系統(tǒng)重新定義為垂體病理組織切片經免疫組化染色顯示t-Pit陽性，ACTH陰/陽性的NFPA。隨著免疫組化t-Pit陽性、ACTH陰性的NFPA納入SCA的范疇，SCA在PA中的比例發(fā)生了顯著變化，大大增加了SCA所占比重，同時也有效減少了基于激素水平免疫染色全陰性而未能進一步劃分的PA的個數(shù)。

2 臨床特點

2.1 流行病學 SCA是NFPA中第二常見的靜止性PA，僅次于靜止性促性腺激素細胞腺瘤(silent gonadotropin adenoma，SGA)[10]。發(fā)病年齡上SCA與其他NFPA類似[11-12]，而在性別構成上，研究顯示SCA女性占比顯著大于其他NFPA[12-14]。發(fā)病率研究中，Saeger等[15]分析了1996年—2005年于單中心行PA切除術同時有明確病理結果的患者4 122例，數(shù)據(jù)顯示SCA約占所有入組PA患者的3%，在NFPA群體中SCA占比約5.5%。也有相關文獻指出，在所有PA中SCA約占3%～6%，同時在促腎上腺皮質激素細胞腺瘤家族中占比可達40%[16-18]。隨著t-Pit免疫組化結果的日趨穩(wěn)定[19]，新劃分標準下SCA的比重產生了相應變化，Nishioka等[20]分析了1 071例臨床診斷為PA的患者，SCA的患者在PA中的占比從4.8%提升至7.7%。同樣在另一項匯總分析中顯示，SCA的占比可達所有PA手術患者的6.8%[21]。

2.2 臨床表現(xiàn)與術前診斷 SCA常由于腫瘤的占位效應就診，如頭痛、視野缺損、垂體功能低下[21]等。研究顯示視覺障礙發(fā)生率SCA明顯高于其他NFPA[22]，SCA術前垂體功能減退發(fā)生率可達60%[23]，其中最常見為性腺功能減退[14]，同時Cho等[18]發(fā)現(xiàn)25%的SCA出現(xiàn)垂體卒中，相比之下，NFPA垂體卒中的發(fā)病率僅為8%。SCA作為促腎上腺皮質激素譜系的一員，其下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的釋放功能上，部分SCA可表現(xiàn)為完全靜止性，即無生化檢驗提示外周血激素水平升高同時無皮質醇增多癥的臨床表現(xiàn)；而另一部分SCA表現(xiàn)為臨床靜止性，即生化檢驗示外周血皮質醇或外周血ACTH輕度升高，但未出現(xiàn)庫欣綜合征的相關臨床癥狀，未達到庫欣病(Cushing disease，CD)的診斷標準[10,13,24]。Kim等[25]回顧性分析了有完善術前HPA軸相關檢測的37例SCA患者與304例NFPA患者，發(fā)現(xiàn)SCA組術前血ACTH的峰值明顯低于NFPA組(69.39±39.45比119.75±89.84 pg/mL，P=0.001)，同時SCA血ACTH的晝夜差值明顯小于NFPA組(58.58±36.51比107.66±86.05 pg/mL，P=0.001)，但血皮質醇水平、24 h尿游離皮質醇SCA與NFPA無顯著性差異，且皆處于正常范圍。

2017 年WHO分類指南制定后，基于新定義下SCA的相關臨床特征尚未得到全面深入研究。2021年Jiang等[12]對具有t-Pit免疫染色陽性且有典型病理特征、ACTH免疫染色陽性/陰性，且無庫欣綜合征的相關臨床特征和生化證據(jù)的112例SCA患者與198例SGA患者行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)SCA與SGA僅在女性患病占比上存在顯著差異(90.2%比29.8%，P<0.000 1)，其他臨床特征，如年齡構成、血皮質醇水平、血ACTH水平、術后病理Ki-67水平兩組間無顯著差異。Zhang等[26]對同一中心的105例最新定義下SCA患者的臨床資料進行回顧性分析，其中66例ACTH陰性，39例ACTH陽性。發(fā)現(xiàn)ACTH陰性SCA術前外周血ACTH水平與ACTH陽性SCA有顯著性差異，且ACTH陰性SCA術前ACTH水平較低(27.5比54.4 pg/mL，P=0.011)；同時以Ki-67<3%作為低表達劃分閾值，發(fā)現(xiàn)ACTH陰性SCA中Ki-67低表達率組顯著多于ACTH陽性SCA(90.9%比74.4%，P=0.023)，而在年齡、性別、手術史等兩組間無統(tǒng)計學差異。可以發(fā)現(xiàn)，在臨床表現(xiàn)上，SCA與其他NFPA相比無較強特異性表征。

2.3 影像學特征 SCA與NFPA的影像學特征分析中，兩者腫瘤大小無明顯差異[18,27]，但SCA患者中海綿竇侵襲更多見。Jahangiri等[28]回顧性調查了75例SCA患者，發(fā)現(xiàn)其海綿竇侵襲率為30%，而對照組NFPA患者僅為18%。同樣，Kim等[29]回顧性研究發(fā)現(xiàn)55例SCA的海綿竇侵襲率為40%，而NFPA中僅為17.6%。同時研究顯示SCA相對于其他NFPA表現(xiàn)出更多的囊性改變[18,12]。

Zhang等[26]對105例最新定義下的SCA患者術前影像學行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ACTH陰性SCA影像學檢查顯示具有更顯著的多發(fā)微囊結構(81.8%比61.5%，P=0.022)，而在鞍上擴展、海綿竇侵襲等兩組間無統(tǒng)計學差異。另一項研究中，Jiang等[12]對擴充后SCA患者的影像學表現(xiàn)與SGA進行對比，其在侵襲性(36.6%比7.6%，P<0.000 1)和囊性改變(54.5%比19.2%，P<0.000 1)與擴充前SCA相關研究結果一致，提示ACTH陰性SCA與ACTH陽性SCA間影像學表現(xiàn)有較強相似性。

3 相關基因表達

對于SCA中ACTH相關基因表達差異的研究顯示，SCA、CD與NFPA間存在顯著不同。Tateno等[30]對12例CD、8例SCA及15例NFPA的病理標本行RT-qPCR實驗，結果顯示CD和SCA的POMC、t-Pit基因mRNA水平遠高于其他NFPA，同時CD的POMC基因mRNA水平顯著高于SCA組，而CD與SCA間t-Pit基因mRNA水平無顯著差異。

對于新納入分類的免疫組化t-Pit陽性、ACTH陰性的SCA，Nishioka等[20]分析了1 071例臨床診斷為PA的患者，隨著t-Pit免疫組化的引入，對于其中ACTH陰性、t-Pit陽性的SCA，再次病理讀片發(fā)現(xiàn)所有病理標本中皆存在極少數(shù)ACTH染色陽性的細胞；但在之前的讀片中，認為其僅表現(xiàn)為未能從細胞內分泌出的正常ACTH染色顯像，而非促腎上腺皮質激素腫瘤來源的細胞。進一步對樣本中CD、ACTH陽性SCA、ACTH陰性t-Pit陽性SCA以及對照組SGA的POMC mRNA表達水平行RT-qPCR，發(fā)現(xiàn)ACTH陽性SCA與ACTH陰性、t-Pit陽性SCA組間POMC基因表達無顯著性差異，但兩者表達量皆顯著高于SGA組(P=0.000 1)、顯著低于CD組(P=0.000 7)。

分子機制研究中，Kovacs等[7]在1978年首次發(fā)現(xiàn)此類PA同時其在電鏡下發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)SCA細胞表現(xiàn)出多種異質溶酶體，提出了ACTH釋放前在細胞內被破壞降解的假說。而在ACTH合成障礙假說中，近年對于HPA軸的研究中顯示POMC活化為ACTH需要依賴激素原轉化酶1/3(PC1/3)的參與，同時亦有研究發(fā)現(xiàn)SCA相較于CD患者PC1/3基因存在顯著下調[30-31]，進一步的研究仍待探索。

4 復發(fā)分析

盡管SCA與NFPA在臨床表現(xiàn)上有一定的相似性，但較多文獻指出SCA術后有著更高的復發(fā)風險[14,21,29]，且SCA患者復發(fā)時間顯著早于其他NFPA患者[14,18]，同時再次手術率也較其他NFPA更高。同時也有文獻發(fā)現(xiàn)SCA與NFPA的復發(fā)率無顯著性差異[11,18,29,32]，其中Kim等[29]發(fā)現(xiàn)腫瘤完全切除的SCA與激素染色陰性垂體腺瘤(hormone-negative adenoma，HNA)之間復發(fā)率無顯著差異，然而在不完全切除的SCA與HNA之間，SCA腫瘤再次生長率顯著高于HNA組，提示術中完全切除對于防止SCA復發(fā)的重要性。Jiang等[12]在隨訪期限內(分別為14.1個月和13.5個月)發(fā)現(xiàn)新標準下SCA與SGA患者總體復發(fā)進展率無顯著性差異，綜合比較既往研究，考慮隨訪時間相對較短，需進一步延長隨訪時間探索兩者在復發(fā)概率上的差異。相關研究匯總見表1。

表1 SCA術后復發(fā)率的相關研究

在腫瘤的激素相關分泌功能上，有文獻發(fā)現(xiàn)SCA向CD分化，即從無功能向有功能PA分化的報道[33-34]。Righi等[34]對176例ACTH染色陽性患者(其中CD132例，SCA44例)進行了維持15年的隨訪，其中3例SCA患者出現(xiàn)復發(fā)并通過激素水平檢驗診斷為CD并行再次手術治療。比較發(fā)現(xiàn)復發(fā)后病理標本中PC1/3蛋白與mRNA水平高于初次手術，進一步支持PC1/3與ACTH分泌之間存在一定關聯(lián)。

5 術后及復發(fā)治療

對于復發(fā)的PA，再次手術、常規(guī)放療、立體定向放射外科治療(stereotactic radiosurgery，SRS)是常規(guī)手段[28,36]。與NFPA相比，SCA的高復發(fā)率以及進襲性生長表現(xiàn)使得其術后治療更具挑戰(zhàn)，目前研究建議術后病理明確的SCA患者術后應盡早進行干預治療預防復發(fā)。Kim等[29]發(fā)現(xiàn)腫瘤完全切除的SCA與HNA之間復發(fā)率無顯著差異而未能完全切除的PA患者中，SCA殘瘤復發(fā)率顯著高于HNA，提示初次手術中完全切除腫瘤對于防止SCA復發(fā)起到重要作用。常規(guī)放療由于治療過程中無法對垂體周圍組織起到有效保護，尤其是對視神經的破壞，同時在治療效果上差異性較大[18,21]，目前越來越少采用。對于手術無法全部切除、存在術后殘留、侵襲海綿竇或累及鞍上的垂體瘤患者，SRS提供了很好的解決方案，同時SRS治療通常被認為是安全有效的[37]。Xu等[38]分析術后接受伽瑪?shù)吨委煹?4例SCA患者與70例NFPA患者，在隨訪時間內SCA與NFPA的復發(fā)率分別為38%和7%，同時指出當照射劑量大于17 Gy可有效延長SCA患者的無進展生存期。

6 總 結

基于SCA進襲性生長、高復發(fā)風險、具有向FPA分化潛能等特征，2017年世界衛(wèi)生組織PA分類中將SCA劃分為高風險腺瘤[6]，同時隨著t-Pit免疫染色的加入， SCA的定義擴展為臨床診斷為NFPA同時術后病理提示t-Pit免疫染色陽性、ACTH免疫染色陽性/陰性的PA。在新劃分標準下，隨著免疫組化t-Pit陽性、ACTH陰性的NFPA納入SCA的范疇，SCA在PA中的比例發(fā)生了顯著變化，大大增加了SCA所占比重的同時，也有效地減少了激素水平免疫染色全陰性未能進一步劃分的PA的個數(shù)。雖然基于新劃分標準下的SCA相關臨床研究顯示出一定特異性，但更進一步的臨床隨訪結果仍待完善。同樣對SCA的腫瘤發(fā)生、分子機制和發(fā)病機理的進一步研究，將在能更好地描述SCA特點的同時，協(xié)助醫(yī)生制定系統(tǒng)的、更有效的SCA多模態(tài)治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。