WHO Ⅱ級(jí)非典型腦膜瘤的臨床特征與復(fù)發(fā)相關(guān)因素的研究進(jìn)展

麥伍蘭江·阿卜杜熱西提，帕熱哈提江·依孜木，阿布都克尤木·阿布都吉力力，楊小朋，張謙

腦膜瘤是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一，約占成人原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的30%以上，僅次于膠質(zhì)瘤，兒童和青少年中較為罕見(0.4%～4.6%)[1]。腦膜瘤起源于蛛網(wǎng)膜細(xì)胞，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，通常為生長緩慢、邊界清楚的良性病變，手術(shù)切除為目前主要的治療手段。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年第四版修訂版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)(簡稱2016新修訂版)將其分為三個(gè)級(jí)別和上皮型、 纖維型、 富于淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞型、砂粒體型、非典型性等15種組織學(xué)亞型，大約80%的腦膜瘤是WHO Ⅰ級(jí)，有17%被列為WHO Ⅱ級(jí)，大約2%對(duì)應(yīng)于WHO Ⅲ級(jí)[2]。非典型腦膜瘤(atypical meningioma，AM)是一種介于良性與惡性之間的，具有轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的侵襲性腦膜瘤類型，屬WHO Ⅱ級(jí)。這類具有潛在惡性的腦膜瘤類型最早在1938年被Cushing和Eisenhardt在他們的經(jīng)典專著里所描述，他們注意到這類變異的腦膜瘤，并預(yù)測(cè)其可能有腦浸潤，隨后進(jìn)行了初步分類[3]。WHO Ⅱ級(jí)和WHO Ⅲ級(jí)腦膜瘤均具有潛在惡性，其惡變率約為6%，遠(yuǎn)處播散率高達(dá)10%[4]，與Ⅰ級(jí)腦膜瘤相比AM局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高、預(yù)后差、總體生存率較低。一般WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤經(jīng)腦脊液轉(zhuǎn)移至脊髓或顱內(nèi)其他部位的情況較少見，相對(duì)多見于AM或惡性腦膜瘤。腦膜瘤向顱外轉(zhuǎn)移(如轉(zhuǎn)移至骨、肺、胃腸道和肝)的情況罕見，國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道也較少，但更多見于惡性腦膜瘤[5]。研究顯示AM的復(fù)發(fā)率接近25%～45%，通常在首次手術(shù)切除后2～4年復(fù)發(fā)，隨著隨訪時(shí)間延長，復(fù)發(fā)率有上升趨勢(shì)[6]。

1 AM的臨床特征

1.1 AM的分類及診斷 AM的癥狀主要與腫瘤所在部位、腫瘤大小及生長方式有關(guān)。因大部分腦膜瘤通常不是快速生長性病變，具有潛伏癥狀，故部分患者是在神經(jīng)影像學(xué)檢查中偶然被發(fā)現(xiàn)。常見的癥狀有顱內(nèi)壓升高引起的頭痛、繼發(fā)性癲癇、局灶性神經(jīng)功能缺損、頭暈等[2]。通常根據(jù)MRI等影像學(xué)檢查疑診AM，隨后的確診主要根據(jù)手術(shù)切除時(shí)獲得的標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。AM的MRI影像學(xué)特征有腫瘤的平均直徑較大，形態(tài)、邊緣多不規(guī)則，多呈分葉狀，腦膜尾征短促而不規(guī)則；腫瘤內(nèi)多見流空血管影，瘤體內(nèi)信號(hào)欠均勻，腫瘤內(nèi)可見壞死及囊變。易引起周圍硬腦膜與骨質(zhì)的改變，多呈浸潤性骨質(zhì)破壞，伴有不同程度的水腫，DWI信號(hào)以等、高信號(hào)為主，增強(qiáng)掃描多呈不均勻明顯強(qiáng)化[7]。最近部分研究指出通過腫瘤囊變、壞死等MRI特征初步預(yù)測(cè)AM術(shù)后復(fù)發(fā)。AM的診斷至少滿足以下3項(xiàng)：腫瘤自發(fā)性壞死、脫髓鞘、核仁明顯、細(xì)胞密度高、小細(xì)胞(核質(zhì)比大)。見表1。值得一提的是，以前的分類認(rèn)為腦組織侵襲是一種分期標(biāo)準(zhǔn)，而不是分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，但近期研究發(fā)現(xiàn)伴有腦組織侵襲的WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤復(fù)發(fā)率和死亡率均接近于WHO Ⅱ級(jí)。因此，新修訂版分類標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤侵襲腦組織或有絲分裂指數(shù)為4-19/10HPF也列為AM范疇[8]。

表1 腦膜瘤的分類、診斷 [2]

1.2 AM的治療 AM的治療主要以手術(shù)切除為主，如果腫瘤位于手術(shù)可及的部位，大體全切除術(shù)(gross total resection, GTR)是其標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式；再根據(jù)腫瘤部位、患者的一般情況、手術(shù)切除程度等因素決定進(jìn)一步輔助治療方案。除了外科手術(shù)，化療、基因治療、靶向藥物、激素治療、免疫治療等仍處在研究階段，目前還缺乏療效顯著、安全、耐受性良好的藥物。根據(jù)歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)(European Association of Neuro-Oncology,EANO)2016年指南推薦(表2)，對(duì)于WHO Ⅲ級(jí)惡性腦膜瘤患者及接受不完全切除的WHO Ⅱ級(jí)腦膜瘤患者，應(yīng)將輔助放療(radiation therapy，RT)作為初始治療的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)組成部分[9]。而至于大體全切除的WHO Ⅱ級(jí)AM患者術(shù)后進(jìn)行放療的風(fēng)險(xiǎn)-效益平衡仍存在爭議，最近的一些研究指出不論手術(shù)切除的程度如何，輔助放療都能帶來顯著的療效[10]?？傮w來講，缺乏可靠公認(rèn)、高質(zhì)量的前瞻性研究證據(jù)，相關(guān)的回顧性研究結(jié)論也存在明顯差異。對(duì)于接受GTR的AM患者，權(quán)衡放療的潛在益處與副作用風(fēng)險(xiǎn)極為關(guān)鍵。與WHO Ⅰ級(jí)腦膜瘤相比AM患者的預(yù)后較差，受各種臨床及病理學(xué)變量的影響，常見的不良預(yù)后有手術(shù)并發(fā)癥(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦梗塞、神經(jīng)功能缺損、腦積水、顱內(nèi)出血)、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、癲癇發(fā)作、死亡等。另外，數(shù)項(xiàng)研究顯示，復(fù)發(fā)AM的治療失敗率較高、二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大、容易發(fā)生并發(fā)癥，生存結(jié)局與惡性腦膜瘤相似[11]。隨著時(shí)間的推移，突變的積累，復(fù)發(fā)的腫瘤表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，變得更加難治或不再適合進(jìn)一步手術(shù)切除或放療。

表2 WHO Ⅰ-Ⅲ級(jí)腦膜瘤治療推薦(歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì))

1.3 AM的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是各類惡性腫瘤治療中尚未解決的難題，很大程度上決定具體的外科治療方向。AM術(shù)后復(fù)發(fā)是外科治療后常見的不良預(yù)后，是患者術(shù)后再住院、二次手術(shù)甚至死亡的主要原因。復(fù)發(fā)影響患者療效、術(shù)后生活質(zhì)量、生存期等重要指標(biāo)，而預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)對(duì)患者術(shù)后管理、進(jìn)一步輔助治療及隨訪起指導(dǎo)作用。復(fù)發(fā)一般指通過計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像，在原手術(shù)或鄰近部位發(fā)現(xiàn)腫瘤或殘留病灶增大。AM約占所有腦膜瘤的15%～20%，其GTR術(shù)后復(fù)發(fā)率約為50%～55%[2]。EANO建議對(duì)接受GTR的WHO Ⅱ級(jí)AM患者予以隨訪或分割放療，而選擇的關(guān)鍵在于術(shù)后患者的獲益程度，故掌握復(fù)發(fā)相關(guān)因素，進(jìn)而預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，充分評(píng)估放療潛在益處和副作用是后期治療的主要依據(jù)，也是使AM術(shù)后患者獲益最大化的關(guān)鍵。

2 AM的復(fù)發(fā)相關(guān)因素

目前國內(nèi)外研究已經(jīng)顯示出以下多種臨床病理因素與AM術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，如手術(shù)切除程度、腫瘤大小(體積)、瘤周水腫、有無骨侵蝕、病理學(xué)生長方式(Sheeting等)[12]、Ki-67指數(shù)、MIB-1指數(shù)、腫瘤部位、有絲分裂指數(shù)>6/10HPF、術(shù)后放療與否、纖維蛋白原和中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(fibrinogen and neutrophil lymphocyte ratio，F(xiàn)-NLR)評(píng)分[13]、細(xì)胞遺傳學(xué)異常(cytogenetic abnormality，CAS)評(píng)分[14]、特征性MRI表現(xiàn)(囊性成分，高集群突出[7])、術(shù)后KPS評(píng)分、性激素水平、腫瘤多發(fā)、年齡與性別等。見表3。

表3 AM復(fù)發(fā)相關(guān)因素

2.1 手術(shù)切除程度與腫瘤部位 多項(xiàng)研究顯示腫瘤切除程度是影響復(fù)發(fā)的最主要因素[9，12]，切除程度一般使用Simpson分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)來描述，全切指切除程度達(dá)到了Simpson Ⅰ 級(jí)和Ⅱ級(jí)，腫瘤切除達(dá)Simpson Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)則視為次全切，Simpson V指簡單減壓或活檢。一般腦膜瘤的生長部位以矢狀竇旁、凸面、鞍結(jié)節(jié)較為常見，還常見于大腦鐮旁、蝶骨嵴、嗅溝、小腦幕、側(cè)腦室內(nèi)等部位[15]。 根據(jù)腫瘤部位的不同，具體手術(shù)方案和術(shù)后管理也有差別。手術(shù)通常要求實(shí)現(xiàn)Simpson Ⅰ級(jí)切除，完全切除腫瘤、受侵犯的硬腦膜及異常骨組織[2]。但實(shí)際操作中部分腫瘤組織入侵面大、徹底清除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，還有部分腫瘤位于蝶骨嵴、矢狀竇旁、顱眶溝通、鞍結(jié)節(jié)等較特殊解剖位置，或毗鄰重要功能區(qū)，難以全切，術(shù)后容易復(fù)發(fā)。相反，有文獻(xiàn)報(bào)道位于凸面的腦膜瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率比較低，因?yàn)樵摬课恢車馄式Y(jié)構(gòu)相對(duì)不復(fù)雜，外科操作比較方便，切除效果理想；提示手術(shù)切除程度對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)有著重要的影響。Bir等[16]對(duì)81例患者進(jìn)行的研究證實(shí)部分切除AM的復(fù)發(fā)率明顯高于腫瘤全切的患者，其無病生存期(disease-free survival，DFS)也明顯縮短。另外，F(xiàn)ioravanzo等[12]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，Simpson Ⅲ級(jí)是AM復(fù)發(fā)的重要獨(dú)立變量(Simpson Ⅳ級(jí)未被納入該研究中)，可作為復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因子。綜上所述，手術(shù)切除程度是影響AM復(fù)發(fā)的最主要因素。大部分研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的位置可能影響患者的預(yù)后，然而根本的機(jī)制還沒有完全明確。一般認(rèn)為是腫瘤部位的不同影響術(shù)中分離與切除程度，進(jìn)而影響預(yù)后，尚沒有文獻(xiàn)證實(shí)腫瘤所在部位的局部組織差異導(dǎo)致各部位腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率的不同，其機(jī)制待進(jìn)一步研究。

2.2 腫瘤大小與瘤周水腫程度 腫瘤大小是影響外科操作的關(guān)鍵指標(biāo)，是各類顱內(nèi)腫瘤治療及預(yù)后的重要因素。目前相關(guān)研究表明，AM體積、最大直徑與復(fù)發(fā)有著密切的相關(guān)性。一項(xiàng)研究收集接受手術(shù)治療的263例AM患者的數(shù)據(jù)，進(jìn)行單因素和多因素分析并評(píng)估復(fù)發(fā)相關(guān)的預(yù)后因素，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小≥41.5 mm與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及較短的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)有關(guān)[17]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，存在腦侵襲和(或)骨侵襲的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率高于無腦侵襲和(或)骨侵襲的患者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦侵襲更多發(fā)生于腫瘤直徑較大和腫瘤呈侵襲性生長的患者；可見腫瘤大小可直接和間接的影響手術(shù)后的復(fù)發(fā)。顱內(nèi)腫瘤都可引起腦組織的局部損害，影響腦組織血液循環(huán)，阻塞腦脊液循環(huán)通路，最終造成顱內(nèi)積水或腦水腫。腦膜瘤瘤周水腫是腦膜瘤較為常見的一種繼發(fā)性病理改變，在臨床上大部分腦膜瘤患者會(huì)產(chǎn)生瘤周水腫的現(xiàn)象，而且與瘤體發(fā)生的部位、腫瘤體積有一定的關(guān)系。水腫會(huì)進(jìn)一步增加瘤體的占位效應(yīng)，加重顱高壓引起的癥狀，將直接影響患者的病程進(jìn)展、治療方案的選擇以及預(yù)后評(píng)估。此外，腦膜瘤周圍水腫越嚴(yán)重，術(shù)中的分離難度越大，同時(shí)復(fù)發(fā)率也較高；說明腦膜瘤瘤周水腫的發(fā)生及嚴(yán)重程度也可在一定程度上反映腫瘤的惡性程度和Ki-67的表達(dá)情況，其可用于初步預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)。嚴(yán)峻等[18]認(rèn)為水腫是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞通過分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成，增加了腫瘤的血供，造成腦膜瘤周圍的正常腦組織水腫，這也可能與腫瘤的復(fù)發(fā)密切相關(guān)；可見瘤周水腫的發(fā)生及嚴(yán)重程度有一定的預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)能力，為臨床手術(shù)方案、圍手術(shù)期治療及術(shù)后輔助治療等提供重要參考。

2.3 年齡與性別 隨著年齡的增大，體內(nèi)各個(gè)系統(tǒng)發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性也越大，部分學(xué)者指出腫瘤也是一種老年病，其原因有體內(nèi)致癌基因與抑癌基因水平的變化，基因調(diào)控失衡，致癌因素暴露時(shí)間的累計(jì)，體內(nèi)免疫與各臟器功能的衰退等。腦膜瘤也不例外，流行病學(xué)數(shù)據(jù)指出腦膜瘤多發(fā)生于中老年，兒童和青少年中較為罕見[1]。腦膜瘤具有女性發(fā)病率高的流行病學(xué)特征，男女性別比為1∶2。相關(guān)研究提示腦膜瘤增值與性激素受體的表達(dá)有著密切的聯(lián)系。此外腦膜瘤與乳腺癌也有一定的聯(lián)系，一般認(rèn)為是性激素依賴性腫瘤。孕激素受體(progesterone receptor，PR)、雄激素受體(androgen receptor，AR)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)不僅影響腦膜瘤的發(fā)病與發(fā)展，近幾年的研究表明還與預(yù)后、復(fù)發(fā)有著一定的聯(lián)系[19]。Mukhopadhyay等[20]研究認(rèn)為良性腦膜瘤的PR陽性率明顯高于惡性腦膜瘤，此外PR高陽性率與較好的預(yù)后相關(guān)。其機(jī)制尚未完全明確，可能與PR對(duì)腫瘤細(xì)胞有絲分裂發(fā)生率的影響有關(guān)。國外一項(xiàng)多中心前瞻性研究[12]認(rèn)為男性是AM復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，可作為術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子。目前研究證實(shí)ER與AR在腦膜瘤表達(dá)的臨床意義沒有PR高，但隨著輔助免疫技術(shù)的發(fā)展，腦膜瘤與性激素相關(guān)性研究的方向逐漸傾向于ER與AR的表達(dá)。性激素如何影響腦膜瘤的基因表達(dá)、蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞生長、生化，其中的具體機(jī)制等需進(jìn)行大量研究來明確與證實(shí)。

2.4 術(shù)后放射治療 隨著立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)的發(fā)展，放療逐漸成為神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤主要的輔助治療手段。目前對(duì)于惡性腦膜瘤患者及接受次全切除的AM患者，輔助放療作為綜合治理的一個(gè)組成部分[9]，而至于GTR的WHO Ⅱ級(jí)AM患者輔助放療的有效性與安全性存在爭議。雖然有多項(xiàng)研究報(bào)道肯定術(shù)后放療的療效，但目前沒有隨機(jī)研究數(shù)據(jù)可用于指導(dǎo)治療決策。輔助放療在阻止或延緩腫瘤復(fù)發(fā)方面有潛在益處，但也有風(fēng)險(xiǎn)和副作用。不同研究應(yīng)用的研究方法、隨訪時(shí)間、統(tǒng)計(jì)分析不相同，存在局限性。美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)的研究[21]納入了52例手術(shù)完全切除的AM患者，所有患者均接受放療(劑量54 Gy，分割為30次)。隨訪3年無進(jìn)展生存率為94%，無嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件發(fā)生，目前行進(jìn)一步隨訪。哈佛大學(xué)開展的一項(xiàng)放射腫瘤學(xué)回顧性研究[22]納入了1997年—2011年期間的91例AM患者，其中74例接受了全切，17例接受了次全切除。除1例外，所有患者術(shù)后都接受了分割放療(中位劑量位60.0 Gy)。所有患者均接受MRI或CT隨訪，平均4.9年，結(jié)果顯示輔助放療顯著降低了局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.25, 95% CI 0.07～0.96)，但總生存率無差異。Hardesty等[23]對(duì)228例AM患者進(jìn)行了回顧性研究，其中71例(31%)患者術(shù)后接受輔助放療，32例(14%)接受SRS治療,39例(17%)接受輔助調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)。平均隨訪52個(gè)月，接受SRS的患者復(fù)發(fā)率為25%(8/32)，接受IMRT患者復(fù)發(fā)率為18%(7/39)。分析表明輔助SRS與總生存期或無進(jìn)展生存期的改善無關(guān)，對(duì)其并沒有顯著的影響。術(shù)后輔助放療是一種很有價(jià)值的治療手段，而至于接受GTR的AM患者輔助放療的療效不是很明確，需進(jìn)一步研究證實(shí)。更大的研究隊(duì)列和更長的隨訪便可揭示SRS的遠(yuǎn)期治療益處。未來，隨著基因、分子研究的進(jìn)一步完善，可更好地預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)傾向及放射敏感的AM亞群，而這類特定亞群從輔助放射治療中能更好的獲益。

2.5 增殖指數(shù)(Ki-67/MIB-1) Ki-67是一種表達(dá)于除G0期外所有細(xì)胞周期的非組蛋白性抗原，通常存在于細(xì)胞核中，與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。Ki-67免疫組化陽性代表包括G1、S、G2和M各期的細(xì)胞，隨著細(xì)胞周期的變化其表達(dá)也發(fā)生變化，能很好地反映腫瘤的惡性程度，被認(rèn)為是可靠的反映細(xì)胞增殖活性的客觀指標(biāo)。如果處于增殖期的細(xì)胞越多，組織分化越差，Ki-67表達(dá)就越高，目前Ki-67在臨床上可用于判斷腫瘤良惡性、預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)等。目前Ki-67指數(shù)已應(yīng)用于預(yù)測(cè)AM患者全切除后的復(fù)發(fā)[12]，但也有部分研究發(fā)現(xiàn)Ki-67指數(shù)與AM患者3年P(guān)FS之間沒有相關(guān)性[13]。值得一提的是，Ki-67指數(shù)高的腫瘤，往往生長速度更快，可在短時(shí)間內(nèi)壓迫周圍腦組織，加快水腫，更容易引起顱內(nèi)高壓，導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)，病程可短于Ki-67指數(shù)低者。Ki-67還可以直接或間接影響上述所討論的腫瘤大小、水腫程度，NLR等，進(jìn)而影響腫瘤的增值與復(fù)發(fā)[24]。單克隆MIB-1預(yù)測(cè)AM復(fù)發(fā)的依據(jù)與Ki-67相同。MIB-1是Ki-67的一種優(yōu)良克隆，可以識(shí)別處在細(xì)胞增殖周期G1、S、G2和M期的細(xì)胞，與細(xì)胞核上的抗原特異性結(jié)合，使細(xì)胞核著色，可以用來判斷細(xì)胞的增殖活性，從而間接預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。目前由于樣本量、試劑、染色方法等的不同，所設(shè)定的分界值也難以統(tǒng)一，故不同研究所獲得的數(shù)據(jù)無直接可比性，需要樣本量大且研究設(shè)計(jì)統(tǒng)一的研究來進(jìn)一步分析。

2.6 炎癥 近年來，全身性炎癥在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用引起了人們的重視。癌癥和炎癥之間的聯(lián)系最早是在19世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)的，其依據(jù)是有學(xué)者觀察到腫瘤往往出現(xiàn)在慢性炎癥的部位，而炎癥細(xì)胞也較多地存在于腫瘤的活組織檢查樣本中，故相關(guān)流行病學(xué)研究推測(cè)，慢性炎癥使人容易患各種癌癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球15%～20%的癌癥死亡與潛在感染和炎癥反應(yīng)有關(guān)。有許多慢性炎癥會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)(如幽門螺桿菌感染與胃癌、炎癥性腸病與結(jié)腸癌、前列腺炎與前列腺癌等)，因此，非甾體類抗炎藥物已開始使用于個(gè)別腫瘤的治療及預(yù)防中，其可以降低發(fā)病率和死亡率[25]。NLR作為腫瘤相關(guān)炎癥的代表性指標(biāo)，可以反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的狀態(tài)，并已被證實(shí)與許多惡性腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)[26-27]，其對(duì)顱內(nèi)腫瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值已得到了證實(shí)[28-29]。中性粒細(xì)胞在腫瘤生長和血管生成中起著積極的作用，相反，淋巴細(xì)胞在抑制腫瘤增殖方面起著重要作用；因此，中性淋巴細(xì)胞比率提高可預(yù)測(cè)惡性腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。另外，最近有研究強(qiáng)調(diào)高纖維蛋白原血癥與各類腫瘤的惡性行為和不良預(yù)后有關(guān)[28]。Chen等[13]把上述兩個(gè)參數(shù)結(jié)合起來構(gòu)建了一個(gè)新的F-NLR評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)268例術(shù)后AM患者術(shù)前7 d內(nèi)進(jìn)行的外周血檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并研究證實(shí)了術(shù)前F-NLR評(píng)分與AM患者3年P(guān)FS有相關(guān)性。隨著F-NLR評(píng)分的增加，3年P(guān)FS降低，因此，F(xiàn)-NLR評(píng)分可作為評(píng)估AM復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。雖其相關(guān)機(jī)制尚不清楚，但是可能機(jī)制有纖維蛋白原在細(xì)胞外基質(zhì)中形成的“網(wǎng)”可以促進(jìn)細(xì)胞生長，腫瘤的粘連、遷移和侵襲。其次，血小板-纖維蛋白沉積在腫瘤細(xì)胞周圍形成的物理屏障可以阻止腫瘤細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞的殺傷接觸?；诨蚪M測(cè)序的個(gè)性化醫(yī)療可能會(huì)改變醫(yī)療服務(wù)的未來，相比之下，術(shù)前非侵入性血漿生物標(biāo)志物在腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層方面具有巨大潛力，此外，這些生物標(biāo)志物也可以通過常規(guī)設(shè)備進(jìn)行分析，具有實(shí)用性和廉價(jià)性。

2.7 其他 除了上述主要影響因素以外，部分研究顯示AM的復(fù)發(fā)還與以下幾種因素有關(guān)。Fioravanzo等[12]的前瞻性研究提示有絲分裂指數(shù)(有絲分裂指數(shù)>6/10HPF)、特定的病理學(xué)生長方式(Sheeting等)也是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因子。Aizer等[14]對(duì)32例接受完全切除且僅接受手術(shù)治療的AM患者的遺傳學(xué)資料進(jìn)行了分析，首先確定所有級(jí)別腦膜瘤的試驗(yàn)隊(duì)列中11種常見的拷貝數(shù)畸變，并總結(jié)了這些異常來設(shè)計(jì)細(xì)胞遺傳學(xué)異常評(píng)分(cytogenetic abnormality score，CAS)系統(tǒng)，結(jié)果顯示拷貝數(shù)畸變的數(shù)量與AM患者在全切除后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有著密切相關(guān)，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外有報(bào)道指出囊性成分，高集群突出等特征性MRI表現(xiàn)也與AM全切術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，可在無創(chuàng)的影像學(xué)檢查中診斷AM及初步預(yù)測(cè)其復(fù)發(fā)[7]。

3 結(jié) 論

AM是最常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一，從1938年首次被描述到至今，其診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案在不斷地完善，其中預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)是AM相關(guān)研究中的一個(gè)熱門方向。隨著相關(guān)指南的逐步完善與診斷水平的不斷提高，其臨床及科研關(guān)注度也逐漸上升。但與其他神經(jīng)腫瘤相比，為AM的診斷和治療提供建議的證據(jù)水平較低。雖有國內(nèi)外研究指出與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的多種危險(xiǎn)因素，尚缺乏可靠公認(rèn)、高質(zhì)量的前瞻性研究證據(jù)，針對(duì)AM復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究仍處于進(jìn)行時(shí)。通過今后基因、分子水平的研究能更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，為未來個(gè)體化、多模態(tài)治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。希望通過后期的大量研究能建立一種包含上述各類危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)AM復(fù)發(fā)評(píng)分系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)能準(zhǔn)確、早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，并及時(shí)對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者采取最合理的術(shù)后輔助治療，給患者帶來更好的療效及預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。