基于“厥陰欲解時”理論評價烏梅丸治療夜間哮喘的臨床療效*

史鎖芳，胡 珀，2，胡念芬

1 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2 南京中醫(yī)藥大學

夜間哮喘以夜間的咳嗽、喘息、呼吸困難且以睡前和醒來之間肺功能第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）下降≥15%為主要特征[1］，臨床致死率高、危險性大，但目前缺乏有針對性且被證明有效的治療手段。因尚未發(fā)現明確的夜間哮喘發(fā)作機制，治療仍停留在抗過敏、抗炎、舒張氣道平滑肌、抑制氣道收縮等層面。對《傷寒論》“六經欲解時”理論進行研究，發(fā)現夜間哮喘發(fā)作與“厥陰欲解時”相契合，于是臨床根據夜間哮喘的發(fā)作特點，選用厥陰病代表方烏梅丸治療夜間哮喘獲得較好的臨床療效。本研究采取前后對照開展單中心臨床研究，以觀察烏梅丸湯劑對下半夜急性發(fā)作的夜間哮喘的治療效果及對肺功能、免疫球蛋白E（immune globulin-E，IgE）等的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2017年3月至2019年12月在南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）呼吸科門診就診的夜間哮喘患者108 例。其中男49例，女59 例；年齡16～65 歲，平均年齡41 歲，中位年齡37 歲；病程最短僅1 個月，病程最長者超過20 年，平均病程6 年余，中位病程5 年；部分患者無既往支氣管哮喘病史。

1.2 納入標準納入：1）符合中西醫(yī)診斷標準[2-4］者；2）年齡16～65 歲者；3）符合知情同意原則并簽署知情同意書者；4）符合倫理審查要求（倫理審查批件號：2019NL-024-02）者。

1.3 排除標準排除：1）屬于支氣管哮喘緩解期及哮喘重度發(fā)作者；2）存在肺炎、支氣管擴張、肺間質性疾病、肺結核、肺部腫瘤或肺癌及其他肺部疾病者；3）合并其他慢性病，如原發(fā)性心腦、肝腎、血液疾病影響生存期者；4）特征人群（孕婦、哺乳期婦女及精神病、病情危篤或疾病晚期患者）。

1.4 退出、脫落或終止標準1）在規(guī)定觀察時間窗內按照治療方案治療但病情未得到控制，出現病情發(fā)展、惡化，須立即采取處理，如靜脈用藥，甚至搶救者；2）受試者出現特殊生理變化（如懷孕），或發(fā)生嚴重并發(fā)癥、合并癥等；3）出現嚴重不良反應，不宜繼續(xù)進行試驗者；4）受試者無法繼續(xù)配合完成臨床研究者。

1.5 治療方法受試者入組后需要停用本次臨床觀察治療前已使用或正在使用的西藥或中藥1周以上，改用烏梅丸湯藥治療，藥物組成：烏梅35 g，川黃連3 g，炒黃柏10 g，肉桂（后下）3 g，細辛3 g，炒當歸10 g，川椒4 g，制附子5 g，淡干姜5 g，潞黨參10 g。每日1 劑，于17～18 時及22～23時，分2次溫服。療程4周。研究過程中向受試者提供硫酸沙丁胺醇氣霧劑（商品名：萬托林，Glaxo Wellcome，國藥準字H20150673，規(guī)格：100 μg×200掀×1 瓶/盒），每次1 掀，備用，以便在夜間哮喘發(fā)作不能耐受時使用。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5］擬定臨床療效評價標準。臨床控制：用藥后癥狀及體征明顯改善，療效指數≥90%；顯效：用藥后癥狀及體征明顯改善，療效指數＜90%，≥70%；有效：用藥后癥狀及體征有改善，療效指數＜70%，≥30%；無效：用藥后癥狀及體征無改善，甚至加重，療效指數＜30%。

療效指標=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%

1.6.2 證候積分 夜間證候積分主要癥狀：凌晨1～5 點發(fā)作，喉鳴有聲，胸悶、喘息。次要癥狀：1）咳嗽，咯痰，有氣上沖胸感；2）口渴，煩躁、盜汗；3）四肢冷或全身怕冷，大便偏稀。主要癥狀按輕重程度分別賦0、2、4、6 分；次要癥狀按輕重程度賦0、1、2、3分。舌象和脈象正常賦以0分、異常賦以2分。癥候積分觀察時間點為除凌晨1～5點發(fā)作外的時間點，觀察項目評價指標相同。

1.6.3 哮喘控制程度 通過測定哮喘控制測試表（asthma control test，ACT）評分評定患者哮喘控制程度，分值越高，控制效果越好。

1.6.4 肺功能 利用AS–507 肺功能檢測儀測定第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1），用力肺活量（forced vital capacity，FVC），最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）。

1.6.5 血清IgE 水平 采集患者治療前后的靜脈血5 mL，離心后得的上清保存于4℃冰箱。采用酶聯免疫吸附試驗檢測試劑盒（聯科生物），檢測患者治療前后血清IgE（immunoglobulin E，IgE）水平，所有操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.6.6 安全性指標 服藥過程中出現的不良反應；治療前后血常規(guī)、肝腎功能及心電圖變化。

1.7 統計學方法運用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據處理分析，計量資料以xˉ±s表示，采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料采用Pearsonχ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料本次研究納入的108 例符合標準的夜間哮喘患者中，包括完成臨床觀察者94 例和14 例脫落患者。脫落患者采用“末次觀測值結轉法”原則，將最后一次數據有效的療效評分作為最終評分進行數據處理，將數據合并后進行統計。根據治療過程中有無聯合使用吸入性藥物將患者分為使用西藥組（36例）和未用西藥組（72例）。

2.2 臨床療效臨床控制35例，顯效41例，有效25例，無效7例，總有效率93.51%（101/108）。

2.3 證候積分及夜間證候積分治療后證候積分與夜間證候積分均較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 108例患者不同時間點證候積分及夜間證候積分比較（xˉ±s） 分

2.4 ACT評分ACT評分治療前為（14.66±4.20）分，治療后為（21.75±3.65）分，治療前后比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 IgE 水平108 名夜間哮喘患者中，獲得其中79 名患者治療前后IgE 結果。其中治療前IgE水平正常者19名，治療后30名；治療前高于正常值高限（165.3 IU）者60 名，治療后49 名。治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 79例患者治療前后IgE水平比較

2.6 肺功能水平108 名夜間哮喘患者中，獲得35名患者治療前后肺功能水平結果，發(fā)現這35名患者治療后FEV1%、FVC、PEF 水平均較治療前明顯提升（P＜0.05）。見表3。

表3 35例患者治療前后肺功能水平變化（xˉ±s）

2.7 使用和未使用西藥患者各項觀察指標與治療前比較，治療2、4 周后兩組證候積分、夜間證候積分及ACT 評分均降低（P＜0.05），未用西藥組降低更明顯，但兩組間相同時間段比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后證候總積分、夜間證候積分及ACT評分比較（xˉ±s） 分

2.8 安全性評價納入的108例患者有3例在第7 天治療結束復診時提出首次使用烏梅丸治療期間存在腹瀉現象，其中1例在首次治療的7日內已經自行好轉，其余2例在第7～14天的觀察窗內繼續(xù)使用烏梅丸數日后腹瀉停止，未對研究造成影響。其余患者未見不良反應。全部病例未發(fā)現肝腎功能異常及心電圖改變。

3 討論

夜間哮喘是支氣管哮喘常見的重要表型，約占哮喘患者總數的2/3[6］，國際哮喘防治規(guī)范把夜間哮喘的發(fā)作頻率作為評價病情嚴重程度及指導調整用藥的重要標準。但是，夜間哮喘的發(fā)作機制目前仍不清楚，本課題組參考當前國外關于時間節(jié)律和其他疾病的類似研究，提出夜間哮喘和晝夜節(jié)律變化的氣道炎癥與時鐘基因調控內分泌等生理因素有關[7］。

目前的研究發(fā)現，夜間哮喘急性發(fā)作時，患者在夜間清醒時和睡眠時的下氣道阻力均會增加，且夜間睡眠時下氣道阻力增加更明顯。人體睡眠階段的多種因素均可引起夜間肺呼氣流速下降、下氣道阻力增加，從而導致哮喘發(fā)作[8］?，F代醫(yī)學對其發(fā)病機制的認識主要有夜間氣道副交感神經活性的改變、氣道反應性的增加及氣道平滑肌的收縮、睡眠相關的外源性因素影響、晝夜節(jié)律的變化及生物鐘基因的影響[9］，但基于這一研究結果的治療方法尚未出現，故仍缺乏明確有效的治療手段。

學習中醫(yī)經典理論，尤其是對五運六氣理論進行探索[10］，發(fā)掘出張仲景《傷寒論》中提出的“厥陰病欲解時，從丑至卯上”，與哮喘多在下半夜及凌晨發(fā)作的特征相吻合，因此，我們認為夜間哮喘應該屬于仲景六經病中的“厥陰病”范疇，當夜間哮喘急性發(fā)作時，應當順勢而為采用“梳理厥陰、調燮陰陽”方法治療。

本研究采用前后對照的方法，探討烏梅丸湯劑治療夜間哮喘的療效，結果顯示，單用烏梅丸治療，70%的患者能夠在4周的療程中獲得明顯的療效，總有效率達93.5%，且使用烏梅丸湯劑在臨床控制癥狀方面優(yōu)勢明顯。從每個觀察時間窗收集的數據來看，大量患者在第1周和前2周的治療中即可明顯控制夜間哮喘癥狀，尤其是咳嗽、胸悶憋氣、哮鳴音等主要觀察指標。另外，厥陰病相關特征如潮熱盜汗、煩躁肢冷等表現，也明顯減輕。在4 周的治療觀察窗里，ACT 評分結果表明，單用烏梅丸即可有效控制夜間哮喘。

經4周治療后，只有少部分原來IgE水平高于正常水平不多的患者的IgE 水平回落，而大部分高IgE水平的患者均未見IgE水平下降，部分患者甚至在治療后IgE 水平略有升高。該現象有兩種解釋。一是有文獻提示[11-12］，不同亞型的支氣管哮喘亞型（如夜間哮喘）并不是完全只因為IgE 水平的提升而導致的，即介導產生炎性介質的并非都是IgE，IgE 介導的和非IgE 介導的哮喘都可能產生夜間哮喘的癥狀。由此可進行推測，引起夜間哮喘的關鍵不在于下游是何種炎癥因子觸發(fā)，而在于通路上游因何種因素導致，故IgE 并不能說明哮喘控制的水平。二是觀察時間窗不夠長或入組病例數量不夠多。支氣管哮喘患者長期處于過敏應激狀態(tài)，如果治療時間不夠，在有限的時間窗內可能無法觀察到IgE 水平的回落。有研究資料顯示，對支氣管哮喘發(fā)作期和緩解期患者作配對比較，發(fā)現哮喘患者平均在癥狀緩解5 個月內IgE 水平維持不變[13］。從中醫(yī)角度來說，臨床癥狀得到控制后的短期內，患者體質并未得到扭轉，而IgE 水平的居高不下恰恰說明體質仍未見改變，需要進一步扶正固本、補益肺腎才能有效改善支氣管哮喘患者的體質。

綜上所述，本研究基于“厥陰欲解時”理論觀察烏梅丸治療夜間哮喘的臨床療效，通過觀察臨床癥狀及肺功能等評價指標的變化情況，揭示烏梅丸治療夜間哮喘的療效是確鑿的，這為進一步優(yōu)化夜間哮喘的治療方案提供了臨床證據。本次臨床觀察僅采用前后對照比較，未設計對照組，今后我們將按照RCT 設計方案進一步擴大病例數，進行多中心臨床試驗。